Pada tahun 1963, Dr Blumberg mengidentifikasi antigen baru, yang dinamai antigen Australia (AuAg), dalam sampel darah dari Australia dengan elektroforesis protein, yang kemudian terbukti terkait dengan hepatitis B (HB) dan sebenarnya merupakan antigen permukaan virus hepatitis B (HBV). Hal ini menyebabkan era baru dalam penelitian hepatitis B, dengan penemuan bahwa AuAg ini terkait dengan hepatitis B (HB) dan sebenarnya merupakan antigen permukaan virus hepatitis B (HBV). Atas penemuan penting inilah, Dr Blumberg dianugerahi Hadiah Nobel dalam Kedokteran dan Fisiologi pada tahun 1976. Selama 50 tahun ke depan, banyak penemuan dan kemajuan penting yang dibuat di bidang penelitian hepatitis B, termasuk penerapan berbagai teknik diagnostik, munculnya teknologi hibridoma, dan kloning molekuler pada tahun 1980-an, yang berkontribusi pada kemajuan patogenesis hepatitis B yang berkelanjutan. Vaksin hepatitis B rekombinan yang diekspresikan dalam sel ragi telah memainkan peran penting dalam pengendalian profilaksis infeksi HBV di daerah-daerah yang sangat endemik. Pada saat yang sama, studi tentang sejarah alami pasien hepatitis B oleh dokter telah menjadi model untuk penelitian penyakit klinis dalam komunitas medis. Berkenaan dengan penelitian tentang manajemen klinis hepatitis B, obat herbal Cina memainkan peran historis yang sangat penting sebelum pengobatan antivirus klinis pada abad ke-20. Pengobatan leluhur memiliki sejarah panjang dalam memahami penyakit hati, telah mengumpulkan banyak pengalaman dan memiliki tempat penting dalam manajemen klinis penyakit hati. Pengembangan berbagai obat pelindung hati, penurun enzim, anti-inflamasi, anti-fibrotik dan bahkan anti-virus dan anti-tumor yang dikembangkan dari pengobatan Tiongkok memainkan fungsi yang sangat penting pada tahap tertentu dalam sejarah, dan beberapa perawatan dan obat terapeutik terus memainkan peran penting dalam pengobatan klinis penyakit hati hingga hari ini. Baru pada pertengahan 1980-an, interferon alfa (IFN-α) manusia rekombinan memainkan peran bersejarah sebagai agen imunomodulator dan antivirus yang diperkenalkan ke dalam pengobatan hepatitis B kronis (CHB). Selanjutnya, untuk meningkatkan biologi IFN-α, yang memiliki waktu paruh yang terlalu pendek dalam darah, pegylated interferon (Peg-IFN) dimodifikasi secara kimiawi menggunakan polietilen glikol in vitro untuk mencapai kemanjuran yang lebih baik. Kelas interferon memiliki mekanisme yang kompleks untuk pengobatan CHB, dengan mekanisme antivirus dan imunomodulator langsung untuk CHB, yang ditandai dengan konversi serologis HBeAg pada sekitar 30% pasien HBeAg-positif setelah satu tahun pengobatan dan enam bulan penghentian. 1989 melihat pengenalan lamivudine (LAM), pengobatan antivirus oral yang menargetkan analog nukleosida HBV polimerase / reverse transcriptase. Pengenalan lamivudine (LAM), pengobatan antivirus oral untuk HBV polymerase/reverse transcriptase, pada tahun 1989 membuka babak baru dalam studi terapi antivirus untuk CHB. Sejak itu, adefovir (ADV), telbivudine (LdT), entecavir (ETV), dan tenofovir (TDF) telah muncul untuk situs terapi HBV polimerase, dan beberapa negara dan wilayah telah menyetujui nukleos(t)ideanalog oral [nucleos(t)ideanalogues] seperti clivudine (CLV) dan emtricitabine (ETC). NUCs] agen terapi antivirus, sehingga memulai era baru terapi antivirus oral dalam pengaturan klinis. NUC untuk CHB ditandai dengan kemudahan pemberian oral, efek yang cepat dan jelas dalam menghambat replikasi HBVDNA, memperlambat perkembangan penyakit pada pasien CHB pada tahap yang berbeda melalui terapi antivirus, pengurangan terjadinya sirosis hati (LC) dan karsinoma hepatoseluler (HCC), pengurangan komplikasi pada pasien dengan penyakit hati stadium akhir, perpanjangan kelangsungan hidup dan peningkatan kualitas hidup. Oleh karena itu, saat ini tetap menjadi pengobatan utama bagi pasien CHB. Namun, mekanisme kerja dan karakteristik aksi NUCs menentukan keterbatasan aplikasinya dalam pengobatan antivirus CHB. NUCs terutama menghambat hubungan transkripsi terbalik dari HBV RNA ke HBV DNA, sementara tidak ada penghambatan langsung dan pembersihan apa yang disebut HBV cccDNA dalam nukleus hepatosit; oleh karena itu, efek pengobatan ini memiliki keterbatasan yang jelas, membutuhkan pengobatan jangka panjang, penghentian obat setelah kambuh, perkembangan resistensi terhadap beberapa obat setelah penggunaan jangka panjang, ketidakmampuan terapi obat untuk sepenuhnya menghentikan perkembangan penyakit, ketidakmampuan untuk menghilangkan terjadinya HCC, dan beban keuangan yang sangat besar dari pengobatan jangka panjang. Oleh karena itu, mengenai pengobatan antivirus CHB, juga harus dirancang dari strategi yang sama sekali baru, dan strategi terapeutik dan obat terapeutik yang bertujuan untuk membersihkan virus dari tubuh akan menjadi arah pengembangan utama penelitian pengobatan CHB. Dari biologi molekuler siklus hidup HBV dan proses pengembangan terapi antivirus, ada prospek pengembangan dari beberapa sudut masuk untuk memberantas infeksi HBV. Melalui upaya selama beberapa dekade, kemajuan yang signifikan telah dicapai dalam pengembangan terapi anti-human immunodeficiency virus (HIV). Dalam beberapa tahun terakhir ini, kemajuan yang cukup besar juga telah dicapai dalam pengembangan obat melawan virus hepatitis C (HCV), memungkinkan penggunaan obat all-oral yang dapat menyembuhkan lebih dari 95% pasien dengan hepatitis C kronis (CHC) dalam waktu sesingkat delapan minggu. Oleh karena itu, perusahaan pengembangan obat antivirus internasional utama telah mencurahkan upaya R&D utama mereka untuk pengembangan obat anti-HBV baru. Dapat diharapkan bahwa dalam 3-5 tahun, sejumlah besar obat anti-HBV dengan mekanisme dan target tindakan yang berbeda akan muncul, dan dapat diprediksi bahwa pengobatan antivirus CHB juga akan mengantarkan pada strategi pengobatan baru dan obat terapeutik untuk pembersihan semua-oral HBV dari hati. Dari hasil studi siklus hidup HBV, HBV cccDNA dalam inti hepatosit tidak diragukan lagi merupakan target terapi yang penting. Telah diproyeksikan bahwa HBV cccDNA dalam inti hepatosit memiliki waktu paruh yang panjang hingga 14,3 tahun tanpa adanya intervensi eksternal. Hasil ini sebenarnya adalah model matematika yang diekstrapolasi dari kondisi di mana DNA ccc HBV terus-menerus habis dan diisi ulang tanpa intervensi. Faktanya, jika sumber pengisian HBV ccc DNA di hati diblokir dan degradasi HBV ccc DNA dipercepat, sangat mungkin HBV cccDNA dapat dikendalikan dalam jangka pendek. HBV ccc DNA adalah kombinasi HBcAg, HBVRNA, HBV DNAP, dan histone dari sel inang, yang terjalin untuk membentuk minichromosome, di mana N-terminus protein HBcAg memediasi homodimerisasi dan multimerisasi. Pengikatan, pembungkus, dan transkripsi balik HBV RNA, serta modifikasi selanjutnya dari metilasi HBVDNA, asetilasi histone dan pengikatan molekul protein chaperone, semuanya terlibat dalam pembentukan dan aktivitas transkripsi HBV ccc DNA. pembentukan dan aktivitas transkripsi. Mengenai pengembangan obat terapeutik yang menargetkan HBV ccc DNA sebagai fokus, Cai et al. melaporkan bahwa CCC-0975 dan CCC-0346 dapat mengurangi sintesis HBV ccc DNA. pengikatan HBcAg dan anak HBVDNA menjadi partikel nuklir dengan bagian terminal sitoplasma dari protein besar HBsAg tanpa modifikasi glikosilasi merupakan penghubung penting dalam pembentukan partikel virus, setelah itu Modifikasi glikosilasi HBsAg terkait dengan perakitan partikel virus, oleh karena itu, penghambat glikosidase (glukosidase) untuk modifikasi glikosilasi HBsAg juga memiliki prospek yang baik untuk pengembangan. Selain itu, menargetkan mekanisme infeksi HBV pada hepatosit, NTCP dan Myrcludex-B menunjukkan hubungan untuk memblokir infeksi HBV pada hepatosit. pengikatan dan pembungkus protein HBcAg ke RNA HBV pregenomik merupakan penghubung penting dalam pembentukan partikel nuklir. Penelitian telah menunjukkan bahwa Heteroaryldihydropyrimidines dapat memblokir pengikatan dan enkapsulasi HBcAg dengan RNA HBV pregenomik. Obat representatifnya adalah Bay41-4109, yang dapat memblokir pembentukan nukleokapsid virus dan telah menjadi hot spot lain dalam pengembangan obat terapeutik. Mengenai sekresi HBsAg, serangkaian inhibitor triazolopyrimidine baru, yang secara efektif dapat menghambat sekresi HBsAg, mampu menghambat pelepasan partikel HBV. Polimer asam nukleat yang saat ini sedang dikembangkan, amphipathicoligonucleoside, Rep 9AC’ dapat memblokir proses sekresi HBsAg. Virus adalah organisme sederhana dan untuk menyelesaikan siklus hidupnya, mereka harus memanfaatkan beberapa komponen sel inang. Oleh karena itu, terobosan juga dapat dilakukan dalam pengembangan obat anti-HBV baru dengan menargetkan komponen sel inang yang penting untuk replikasi HBV. Sebagai contoh, TLR7 dan TLR9 memiliki peran yang sangat penting dalam aktivasi pDC secara in vivo, dan oleh karena itu pengembangan agonis (agonist) yang menargetkan TLR7 mengalami kemajuan pesat. Misalnya, GS-9620 sudah dalam studi klinis fase I [18]. Molekul PD-1/PDL-1 penting dalam respon imun terhadap infeksi HBV, dan oleh karena itu penting untuk mengeksplorasi peran terapeutik penghambat PD-1/PDL-1 dalam terapi anti-HBV. Penelitian tentang protein terapeutik dan vaksin asam nukleat terhadap Treg juga telah berkembang. Ada juga beberapa kemajuan penelitian yang menggembirakan dalam pengembangan bioteknologi seperti teknologi RNAi untuk HBV [20], teknologi pengeditan RNA untuk APOBEC3G, dan CRISPR/Cas9 untuk HBV. Meskipun masih sulit untuk memprediksi dengan sangat jelas apa sebenarnya strategi masa depan dan obat untuk pengobatan anti-HBV berdasarkan kemajuan terbaru dalam pengembangan obat baru melawan virus dan inang, satu hal yang sangat jelas: dalam waktu dekat, pengembangan obat klinis untuk pengobatan anti-HBV akan segera memasuki era baru terapi pembersihan virus yang diberikan secara all-orally. Strategi saat ini adalah terus menggunakan vaksin hepatitis B untuk melindungi populasi yang rentan dan menggunakan obat anti-HBV yang dapat diakses untuk memaksimalkan penghambatan replikasi HBV dan mengurangi perkembangan penyakit; pada saat yang sama, kita perlu memperkuat penelitian dasar tentang biologi molekuler siklus hidup HBV untuk menemukan target baru dan obat terapeutik baru, sehingga dapat memberikan kontribusi yang sepatutnya kita berikan untuk penyembuhan akhir CHB. HIV dan HCV Masa keemasan pengembangan obat baru telah berlalu, dan waktunya tepat untuk pengembangan obat baru untuk HBV. Kami sangat yakin bahwa era baru terapi antivirus untuk pasien CHB akan datang!