Nekrosis iskemik kepala femoralis adalah masalah yang mendesak dalam dunia kedokteran dan dikenal sebagai “penyakit jantung koroner pada sendi panggul”. Perjalanan alami nekrosis iskemik kepala femoralis mencakup dua aspek, yaitu keruntuhan progresif kepala femoralis dan osteoartritis sekunder sendi panggul. Menurut etiologi nekrosis iskemik kepala femoralis, dapat dibagi menjadi traumatis dan non-traumatis; karena penyalahgunaan kortikosteroid yang umum di Cina, kejadian Nekrosis Avaskular yang diinduksi steroid pada Kepala Femoralis (SANFH) telah menempati urutan pertama dalam nekrosis iskemik non-traumatis kepala femoralis secara klinis. Faktor penyebab yang paling banyak dipelajari adalah penggunaan glukokortikoid jangka panjang dan konsumsi alkohol, diikuti oleh berbagai penyebab hiperkoagulasi, hipofibrinolisis, hiperlipidemia, kelainan sel darah merah, penyakit dekompresi, infeksi human immunodeficiency virus, merokok dan faktor genetik. Ada beberapa teori patogenesis, termasuk emboli mikrosirkulasi dan hipertrofi sel sumsum tulang yang disebabkan oleh trombus, lemak, sel darah merah yang abnormal, nitrogen, dll.; proses nekrosis kepala femoralis yang disebabkan oleh masing-masing teori serupa, bermanifestasi sebagai nekrosis sel tulang dan sel sumsum tulang setelah iskemia. Patogenesis nekrosis kepala femoralis adalah kompleks dan tidak dapat dijelaskan oleh satu doktrin tunggal, tetapi harus dianggap sebagai manifestasi akhir yang sama dari berbagai penyakit dengan patogenesis multifaktorial dan multi-tahap. Saat ini, di antara sekian banyak teori osteonekrosis hormonal, teori gangguan metabolisme lemak lebih diterima secara umum. Jaringan adiposa tidak hanya terdiri dari adiposit, tetapi juga termasuk sel-sel penting dari sistem kekebalan tubuh, seperti makrofag; Proliferasi jaringan adiposa dan infiltrasi makrofag di sumsum tulang kepala femoralis dengan lipodistrofi, dan interaksi antara makrofag dan jaringan adiposa menyebabkan gangguan mikrosirkulasi di kepala femoralis, iskemia jaringan, hipoksia, dan pembengkakan air, yang memperburuk hipertensi intramedulla dan membentuk lingkaran setan, akhirnya mengarah ke iskemia dan nekrosis kepala femoralis. Makrofag jaringan adiposa (ATM) diaktifkan secara lokal sebagai respons terhadap berbagai rangsangan inflamasi dan kekebalan; mereka secara luas diklasifikasikan ke dalam dua kategori sesuai dengan fungsinya setelah aktivasi: makrofag teraktivasi klasik (tipe M1) dan makrofag teraktivasi alternatif (tipe M2). makrofag (tipe M1) dan makrofag teraktivasi alternatif (tipe M2). Kedua jenis sel ini memiliki perbedaan yang signifikan dalam ekspresi reseptor permukaan sel, sitokin dan pelepasan faktor kemotaktik, fungsi efektor dan transduksi sinyal intraseluler, dll. Mereka terlibat dalam berbagai tahap perkembangan nekrosis kepala femoralis dan perbaikan kerusakan, dan dengan demikian memainkan peran yang berbeda. I. Gangguan metabolisme lipid dan osteonekrosis hormonal Nekrosis iskemik hormonal kepala femoralis pada pasien dengan diferensiasi lemak sel progenitor sumsum tulang proksimal, proliferasi adiposit, hipertrofi, peningkatan tekanan intramedulla, kompresi struktur mikrovaskuler tulang, sehingga terjadi gangguan sirkulasi dan berkurangnya aliran darah; karena tulang adalah ruang tertutup, edema jaringan untuk lebih meningkatkan tekanan di sumsum tulang, membentuk lingkaran setan yang mengarah ke iskemia dan nekrosis sel tulang. Perubahan patologis awal osteonekrosis adalah konsolidasi nuklir sel-sel tulang, peningkatan soket tulang kosong, dan sejumlah besar adiposit kecil di rongga sumsum tulang; pada tahap akhir, sejumlah besar jaringan adiposa dapat dilihat mengisi sumsum tulang nekrotik dan sel-sel tulang, dan adiposit bersifat hipertrofik dan hiperplastik. Oleh karena itu, hormon dapat menyebabkan hipertrofi dan akumulasi adiposit sumsum tulang di daerah nekrotik dan merangsang serangkaian respons patofisiologis; jenis dan distribusi adiposit, proliferasi dan apoptosis, penyimpanan dan pengangkutan dapat disertai dengan ketidakseimbangan homeostasis adiposa, yang menyebabkan nekrosis iskemik jaringan tulang. Tingkat deposisi ekstravaskuler jaringan adiposa tergantung pada kejadian diferensiasi jaringan adiposa lokal dan transportasi lipid, dan kelainan pada salah satu dari keduanya dapat menyebabkan kejadian yang tidak terduga. Adiposit dan osteoblas berasal dari sel stroma sumsum tulang, dan mereka secara genetik homolog dan dapat saling berdiferensiasi satu sama lain dalam kondisi tertentu; hormon menurunkan regulasi ekspresi gen faktor diferensiasi transkripsional osteoblas sambil menurunkan regulasi ekspresi gen faktor diferensiasi transkripsional adiposit, yang mengakibatkan peningkatan diferensiasi lipogenik sel mesenkimal sumsum tulang, sementara diferensiasi osteogenik terhambat, dan tulang nekrotik tidak dapat diperbaiki secara efektif. Zhang et al. menunjukkan bahwa hormon menurunkan ekspresi gen dan protein osteogenik melalui gen yang berhubungan dengan pensinyalan Wnt dan meningkatkan ekspresi gen dan protein adipogenik. ekspresi gen dan protein yang berhubungan dengan adipogenesis. Peroxisome proliferator- activated receptors (PPARs) adalah keluarga molekul transkripsional yang mengatur metabolisme lipid dalam nukleus, dengan PPAR-γ memainkan peran regulasi penting dalam diferensiasi adiposit. Pada tahap awal nekrosis iskemik hormonal kepala femoralis, tingkat ekspresi gen PPAR-γ meningkat secara signifikan dan sangat berkorelasi dengan proliferasi klon adipositif adiposit. Peningkatan regulasi ekspresi PPAR-γ di kepala femoralis nekrotik disertai dengan penghambatan ekspresi BMP2; diferensiasi yang ditingkatkan dari arah garis keturunan lipid menyebabkan sejumlah besar generasi adiposit di sumsum tulang dan akumulasi dan hipertrofi adiposit; pada saat yang sama, produksi sel garis keturunan tulang berkurang, dan kecepatan serta kuantitas tulang baru tidak dapat mengimbangi fungsi normal area tulang nekrotik; semakin memperburuk osteonekrosis dan membentuk lingkaran setan. Selain itu, penelitian juga telah mengkonfirmasi bahwa osteonekrosis hormonal disertai dengan gangguan metabolisme lipid dan gangguan transportasi, dan penggunaan pemulung lipid dapat mencegah terjadinya osteonekrosis hormonal. Oleh karena itu, selama patogenesis osteonekrosis hormonal, terjadi peningkatan diferensiasi lipid, transportasi lipid berkurang, dan adiposit menumpuk secara abnormal, merangsang serangkaian reaksi patofisiologis yang menyebabkan nekrosis iskemik jaringan tulang. Kedua, ATM dan respon inflamasi Makrofag dapat hadir di jaringan manapun di dalam tubuh dan merupakan subpopulasi leukosit utama dalam jaringan adiposa. Dengan deposisi adiposit yang terus menerus dan peningkatan ukuran sel secara bertahap, adiposit mengalami malfungsi dan melepaskan beberapa faktor inflamasi, seperti faktor nekrosis tumor a (TNF-a). TNF-a berikatan dengan reseptor permukaan adiposit hipertrofik dan mengatur respons inflamasi melalui jalur pensinyalan NF-κB yang bergantung dan jalur pensinyalan MAPK. Di satu sisi, faktor inflamasi menarik makrofag untuk terus menerus menumpuk dan menyusup ke dalam jaringan adiposa; di sisi lain, Adipose Tissue Macrophages (ATMs) sendiri melepaskan lebih banyak faktor inflamasi, seperti TNF-a, IL-6 dan IL-12, yang mempromosikan monosit dan sel-sel inflamasi untuk menyusup ke jaringan adiposa. Adiposit dan makrofag membentuk lingkaran parakrin melalui sekresi asam lemak jenuh dan TNF-a, membentuk lingkaran setan yang meningkatkan ekspresi faktor adipositik pro-inflamasi MCP-1 dan TNF-a dan menurunkan ekspresi faktor anti-inflamasi adiponektin; secara bertahap memperburuk respons inflamasi jaringan adiposa. Aktivitas ATM mempengaruhi seluruh proses perkembangan jaringan adiposa, seperti diferensiasi adiposit, metabolisme lipid, angiogenesis dan reaktivitas hipoksia, dan memainkan peran penting dalam patologi osteonekrosis hormonal. Mereka memainkan peran penting dalam patogenesis osteonekrosis hormonal. Makrofag jaringan adiposa (ATM) adalah sel plastik yang menerima rangsangan berbeda dan dapat berdiferensiasi menjadi berbagai jenis makrofag. Berdasarkan karakteristik fungsional makrofag teraktivasi, ATM dapat dibagi menjadi dua kategori: makrofag teraktivasi klasik (tipe M1) dan makrofag teraktivasi alternatif (tipe M2). F4/80 adalah penanda spesifik pada permukaan makrofag murine, CD11c dan CD206 adalah penanda spesifik untuk ATM M1 dan M2, masing-masing, dan ATM M1 / M2 dapat dibedakan berdasarkan molekul spesifik permukaannya, yaitu F4 / 80 + / CD11c + / CD206- sel adalah ATM M1, F4 / 80 + / CD11c – / CD206 + sel adalah ATM M1, dan F4 / 80 + / CD11c – / CD206 + sel adalah M2 ATM. -/Makrofag tipe M1 mengekspresikan IL-12 dan IL-23 yang tinggi dan IL-10 yang rendah, mengeluarkan sitokin inflamasi seperti TNF-α, IL-1β dan IL-6, dan berpartisipasi dalam presentasi antigen; mereka mengekspresikan iNOS dan ROS, mempromosikan sintesis spesies oksigen reaktif seperti NO, dan berpartisipasi dalam respon inflamasi dan pembersihan patogen; Makrofag tipe M2 memiliki ekspresi IL-12 dan IL-23 yang rendah, tetapi ekspresi tinggi faktor penghambat inflamasi IL-10, reseptor penetral IL-1 (reseptor umpan), TGF-β, reseptor pemulung, reseptor manosa, reseptor galaktosa, dan arginase (Arginase Ⅰ, Arg1), yang menghambat respons inflamasi dan meningkatkan perbaikan kerusakan jaringan. Sel tipe M1 dan tipe M1 dan tipe M2 berbeda secara signifikan dalam ekspresi reseptor permukaan sel, sitokin dan pelepasan faktor kemotaktik, fungsi efektor, dan transduksi sinyal intraseluler, dll. Makrofag tipe M1 mempromosikan respons inflamasi dan memfasilitasi pembersihan mikroorganisme patogen; Makrofag tipe M2 memiliki efek sebaliknya, menghambat respons inflamasi dan mempromosikan perbaikan kerusakan. Oleh karena itu, perubahan polaritas ATM secara langsung mempengaruhi reaktivitas inflamasi jaringan lokal dan berpartisipasi dalam berbagai proses patofisiologis, sehingga merangsang serangkaian respons patofisiologis dan memainkan peran penting dalam perkembangan penyakit. Ketiga, lesi inflamasi dan osteonekrosis Proses osteonekrosis, yang merupakan proses reaktivitas inflamasi. Respon inflamasi awal ringan, dan perubahan khasnya adalah fibrosis sumsum tulang dan infiltrasi sel inflamasi sedang;
Respon inflamasi akhir parah, dimanifestasikan oleh infiltrasi sel inflamasi masif, apoptosis osteosit dan kekosongan sel perangkap tulang, dan lesi memburuk dengan meningkatnya peradangan [16]. Edema sumsum tulang adalah salah satu manifestasi awal nekrosis kepala femoral dan dapat terjadi setelah iskemia, dan edema sumsum tulang juga dapat menekan pembuluh darah yang menyebabkan iskemia. Jone et al [17] mengemukakan bahwa edema sumsum tulang adalah respons sekunder terhadap iskemia jaringan, dan reperfusi sekunder terhadap iskemia kepala femoralis menyebabkan kongesti jaringan reaktif, dan iskemia akut menyebabkan eksudasi karena respons inflamasi yang cepat dan peningkatan produksi sitokin (terutama IL-1) juga memperburuk edema. Studi klinis lainnya juga telah mengkonfirmasi hal ini, dengan Iida [18] dan Koo et al [19] menunjukkan bahwa penampilan dan peningkatan luasnya edema sumsum tulang menunjukkan perkembangan lebih lanjut dari osteonekrosis dan peningkatan reaktivitas inflamasi lokal. Statin memiliki efek antiinflamasi unik yang melaluinya proses nekrosis kepala femoralis dapat ditingkatkan secara signifikan. Statin dapat secara signifikan mengurangi berbagai pemancar inflamasi pada pasien, menghambat ekspresi sitokin inflamasi, kemokin dan molekul adhesi, memperbaiki dislipidemia sistemik pada osteonekrosis hormonal dan mengurangi kerusakan pada endotel vaskular dan osteosit yang disebabkan oleh respons inflamasi pada kepala femoral. Efek anti-inflamasi statin mengurangi kerusakan jaringan dengan mengurangi adhesi antara monosit dan sel endotel, dan dengan mengurangi protein kemotaktik monosit intravaskular dan faktor nekrosis tumor yang secara efektif mengurangi infiltrasi leukosit (terutama neutrofil) ke dalam area yang meradang. Studi-studi ini menunjukkan bahwa mengendalikan respons inflamasi lokal dapat mengurangi perkembangan osteonekrosis. Protein C-reaktif (CRP) adalah penanda penting dari respons inflamasi, dan perubahan konsentrasi plasma CRP terkait erat dengan proses peradangan dan nekrosis jaringan, yang merupakan protein fase akut yang ideal; semakin banyak penelitian telah mengkonfirmasi bahwa CRP menginduksi disfungsi sel endotel, merusak dinding pembuluh darah, dan meningkatkan respons inflamasi, dan ini terkait erat dengan terjadinya, perkembangan, dan prognosis cedera iskemik. Hal ini terkait erat dengan terjadinya, perkembangan, dan prognosis cedera iskemik. Li Guibo dkk. menyelidiki patogenesis osteonekrosis hormonal dengan membuat model hewan osteonekrosis hormonal dan memastikan bahwa kelompok model hormonal memiliki kadar HDL yang lebih rendah dan kadar CRP yang lebih tinggi daripada kelompok kontrol normal. TNF-α, yang diproduksi oleh makrofag dan monosit yang teraktivasi, adalah golongan sitokin pro-inflamasi yang merupakan inisiator dari kaskade sitokin pro-inflamasi lainnya dan dapat berkontribusi pada produksi sitokin pro-inflamasi lainnya seperti IL-1, IL-6 dan IL-8. Eksperimen klinis dan hewan telah mengkonfirmasi bahwa selama perkembangan nekrosis kepala femoralis hormonal, konsentrasi TNF-α serum meningkat dan ekspresi TNF-α dalam jaringan sumsum tulang kepala femoralis meningkat secara signifikan; ini menunjukkan bahwa peradangan lokal dan respons imun memainkan peran yang sangat penting dalam nekrosis iskemik kepala femoralis. IV. Regulasi ATM dan osteonekrosis Seiring perjalanan osteonekrosis berlangsung, adiposit terus menumpuk, respons inflamasi diperkuat, dan infiltrasi ATM di area lesi meningkat; perubahan polaritas ATM mempengaruhi perkembangan lesi, dan jika makrofag tipe M1 mendominasi (aktivasi klasik), respons inflamasi semakin diperkuat, mendorong perkembangan osteonekrosis; jika makrofag tipe M2 mendominasi (aktivasi alternatif), respons inflamasi di area osteonekrotik dapat ditekan dan perbaikan regeneratif jaringan area nekrotik dapat dipromosikan. Selain itu, makrofag jaringan adiposa (ATM) dapat menghambat diferensiasi lipogenik sel stroma dan dengan demikian dapat berperan dalam membatasi ekspansi jaringan adiposa. Oleh karena itu, makrofag jaringan adiposa (ATMs) terkait erat dengan patogenesis kepala femoralis hormonal; Aktivasi alternatif ATMs memainkan peran penting dalam menghambat osteonekrosis dan mempromosikan perbaikan jaringan yang rusak; Aktivasi dan regulasi alternatif ATMs dapat menjadi target regulasi baru untuk pengobatan osteonekrosis. Pertumbuhan dan aktivasi ATMs tergantung pada keterlibatan sitokin dan respon interstisial organ hematopoietik. Jalur aktivasi karena induksi interferon-γ (IFN-γ) dan lipopolisakarida (LPS) menjadi aktivasi klasik, yaitu aktivasi sel tipe M1; IL-4 dan IL-13 adalah pemicu khas untuk aktivasi alternatif makrofag, dan makrofag teraktivasi alternatif dapat secara khusus mengekspresikan beberapa faktor imunosupresif, seperti Arginase1, IL-10, IL-1RA, dll. IL-4 dan IL-13 adalah pemicu khas untuk aktivasi alternatif makrofag. -IL-4 diproduksi oleh sel T CD4+ teraktivasi, granulosit, dan sel mast, dengan subpopulasi sel Th2 menjadi sumber utama IL-4. IL-4 berikatan dengan reseptor permukaan sel IL-4Rα dan mempromosikan dimerisasi menjadi reseptor tipe I atau tipe II, memicu kaskade pensinyalan hilir, yang mencakup jalur pensinyalan berikut: Jalur pensinyalan keluarga Janus kinase STAT6 (JAK-STAT6), jalur pensinyalan keluarga reseptor insulin-fosfatidilinositol 3-kinase (IRS2-PI3K), dan pada akhirnya dengan menghambat sekresi sitokin pro-inflamasi dan meningkatkan regulasi ekspresi sitokin imunosupresif. Pentingnya aktivasi makrofag alternatif untuk resistensi inang telah ditunjukkan dalam model hewan knockout spesifik sel myeloid. Interleukin-4 (IL-4) menginduksi aktivasi alternatif makrofag dan meningkatkan fagositosis dan tingkat ekspresi molekul histokompatibilitas kompleks kelas II, yang menyediakan alat yang sangat baik untuk mempelajari aktivasi alternatif ATM dan peran mereka dalam penyakit. Oleh karena itu, korelasi antara distribusi infiltrasi dan polarisasi ATM M1 / M2 di daerah osteonekrosis dan terjadinya osteonekrosis; peran penting aktivasi alternatif ATM dalam menghambat osteonekrosis dan mempromosikan perbaikan jaringan yang rusak; studi mendalam tentang aktivasi alternatif dan regulasi fungsional ATM dapat menyelidiki lebih lanjut patogenesis nekrosis kepala femoralis hormonal, dan menyediakan platform baru untuk perawatan klinis, pengembangan dan penyaringan obat terkait. Studi tentang aktivasi alternatif dan kontrol fungsional ATM dapat menyelidiki lebih lanjut patogenesis osteonekrosis hormonal dan membuka jalan baru untuk perawatan klinis, pengembangan obat dan platform skrining.