Kunci untuk mencegah virus cacar monyet adalah dengan mengendalikan sumber penularan, memutus jalur penularan, dan melindungi orang-orang yang rentan.
Menurut hasil investigasi epidemiologi, sumber utama cacar monyet adalah hewan pengerat yang terinfeksi virus cacar monyet, dan primata seperti monyet, simpanse, dan manusia juga dapat menjadi sumber penularan setelah terinfeksi. Oleh karena itu, di daerah yang terinfeksi, kita perlu menghindari kontak dengan agen penularan sebisa mungkin.
Dari perspektif pemutusan jalur penularan, virus cacar monyet dapat menyerang tubuh manusia melalui selaput lendir dan kulit yang rusak, jadi kita perlu menjauhi hewan yang terinfeksi sejauh mungkin agar tidak digigit atau dicakar oleh mereka dan terinfeksi.
Untuk pasien, infeksi terutama menyebar dari orang ke orang melalui kontak dekat dan transmisi tetesan. Oleh karena itu, kita perlu melakukan pekerjaan perlindungan pribadi yang baik dalam kehidupan sehari-hari dan memperhatikan pekerjaan desinfeksi harian untuk menghindari kontak dengan benda-benda yang terkontaminasi oleh virus dan terinfeksi.
Karena virus cacar monyet umumnya rentan terhadap populasi, meskipun tidak ada persiapan vaksin khusus untuk pencegahan cacar monyet, ada tingkat perlindungan silang terhadap virus cacar monyet pada mereka yang pernah menerima vaksin cacar di masa lalu, sehingga vaksinasi cacar dapat digunakan untuk mencapai efek pencegahan.