Penggunaan obat untuk perdarahan gastrointestinal bagian atas pada hipertensi portal

  Pengobatan farmakologis perdarahan saluran cerna bagian atas pada hipertensi portal dimulai pada tahun 1980 dengan penggunaan Prenalol. Selama 20 tahun terakhir, ribuan kasus telah dipelajari sehubungan dengan berbagai metode dan obat untuk pencegahan dan pengobatan perdarahan saluran cerna bagian atas pada hipertensi portal, dengan hasil yang luar biasa yang menetapkan tempat obat dalam pencegahan dan pengobatan perdarahan saluran cerna bagian atas pada hipertensi portal. Artikel ini membahas pengobatan farmakologis perdarahan varises esofagus yang pecah pada hipertensi portal.  Pengobatan farmakologis perdarahan saluran cerna bagian atas pada hipertensi portal terdiri dari tiga komponen utama: pencegahan perdarahan awal, pengobatan perdarahan akut dan pencegahan perdarahan ulang.  I. Pencegahan perdarahan pertama Menurut statistik, insiden tahunan varises esofagus baru pada sirosis adalah sekitar 8%, dan perdarahan vena esofagus yang pecah terjadi pada sekitar 1/3 pasien sirosis, dan perdarahan ulang dapat terjadi pada 70% pasien. Faktor risiko yang terkait dengan perdarahan varises termasuk tingkat gangguan fungsi hati, ukuran varises dan temuan endoskopi yang khas seperti tanda merah. Angka kematian untuk perdarahan varises pada sirosis bisa mencapai 50% satu bulan setelah perdarahan, meskipun dengan perkembangan teknik endoskopi dan pengobatan farmakologis dan kondisi perawatan intensif yang lebih baik, angka kematian saat ini masih 20%.  Profilaksis meliputi pengobatan bedah, farmakologis dan endoskopi, di mana pencegahan perdarahan secara bedah jarang digunakan lagi. Beta-blocker non-selektif adalah yang paling banyak digunakan dalam profilaksis farmakologis. Beta-blocker non-selektif (propranolol, nadolol) adalah pilihan pertama terapi obat profilaksis, yang bekerja dengan memblokir reseptor beta. Nadolol memiliki waktu paruh yang lebih lama daripada propranolol, lebih mudah digunakan dan memiliki keuntungan tambahan karena tidak melewati sawar darah-otak.  Peran penyekat beta non-selektif dalam pencegahan perdarahan varises telah dibandingkan setidaknya dalam 9 uji coba terkontrol secara acak hingga saat ini. Dari jumlah tersebut, satu studi tindak lanjut 2 tahun menunjukkan penurunan 45% dalam risiko relatif perdarahan dan penurunan 20% dalam morbiditas dan mortalitas pada kelompok beta-blocker non-selektif dibandingkan dengan kelompok plasebo.  Dosis obat harus ditentukan oleh perubahan tekanan darah dan detak jantung pasien setelah minum obat. Sangat ideal untuk mempertahankan denyut jantung tidak kurang dari 55 denyut per menit dan tekanan arteri tidak kurang dari 90 mmHg untuk mengurangi denyut jantung pasien sebesar 25%. Namun, telah disarankan bahwa perubahan denyut jantung bukanlah kriteria untuk efektivitas obat, karena setidaknya 30% pasien yang mencapai pengurangan denyut jantung setelah minum obat tidak memiliki pengurangan tekanan portal yang cukup untuk mencegah perdarahan vena. Meningkatkan dosis ke dosis maksimum yang dapat ditoleransi pada kelompok pasien ini akan meningkatkan efektivitas pengobatan.  Pada sekitar 30% pasien, tekanan baji vena hati (HVPG) tidak menurun secara signifikan dengan penggunaan probenesid. Karena denyut jantung tidak secara akurat mencerminkan perubahan HVPG, telah disarankan bahwa perubahan HVPG harus dipantau selama profilaksis perdarahan awal dengan obat untuk melihat apakah pengobatan efektif.  Kontraindikasi penggunaan beta-blocker non-selektif termasuk gagal jantung kongestif sedang hingga berat, penyakit paru obstruktif kronik yang parah, dan penyakit pembuluh darah perifer, dengan kontraindikasi relatif untuk diabetes mellitus yang bergantung pada insulin. Insiden reaksi yang merugikan berkisar antara 3% hingga 27%, dengan sekitar separuh pasien yang memerlukan penghentian obat. Reaksi merugikan yang umum termasuk malaise, sesak napas (biasanya terkait dengan detak jantung yang lambat), gangguan tidur, dll. Reaksi ini biasanya ringan dan membaik dengan penghentian obat. Efek protektif dari beta-blocker non-selektif menghilang pada penghentian dan risiko perdarahan vena meningkat, sehingga membutuhkan pemberian seumur hidup.  Studi pada model hewan hipertensi portal telah menunjukkan bahwa penggunaan probenesid secara dini meningkatkan pembentukan sirkulasi kolateral, menunjukkan bahwa penggunaan beta-blocker non-selektif dapat membantu mencegah perkembangan varises esofagus. Sampai saat ini tidak ada bukti bahwa obat dapat mencegah perkembangan dan perkembangan varises esofagus.  Selain beta-blocker non-selektif, berbagai vasodilator telah digunakan dalam penelitian untuk mencegah perdarahan pertama. Nitrat mengurangi tekanan vena portal melalui venodilatasi yang dimediasi oksida nitrat dan penurunan resistensi sinusoidal hati. Salah satu yang paling banyak dipelajari adalah isosorbid 5-mononitrat, vasodilator kerja panjang, yang mampu mengurangi HVPG dan tekanan varises esofagus secara sementara. Namun, beberapa penelitian telah mengkonfirmasi bahwa beta-blocker non-selektif lebih efektif daripada isosorbid 5-mononitrat dalam mencegah perdarahan varises esofagus. Oleh karena itu, nitrat saja sebagian besar tidak direkomendasikan untuk pencegahan perdarahan varises pertama dan penggunaannya sering dikombinasikan dengan beta-blocker non-selektif.  Prazosin adalah penghambat reseptor α1-adrenergik yang secara signifikan mengurangi resistensi pembuluh darah hati dan dengan demikian HVPG pada pasien dengan sirosis. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa ketika digunakan dalam kombinasi dengan β-blocker non-selektif, efeknya pada pengurangan tekanan portal lebih jelas daripada ketika nitrat digunakan dalam kombinasi dengan β-blocker non-selektif, tetapi efek sampingnya yang signifikan seperti berkurangnya tekanan arteri, retensi cairan dan peningkatan tekanan atrium kanan. Sekali lagi, penggunaannya terbatas. Colistin adalah agonis alfa2-adrenergik sentral yang menurunkan tekanan vena portal dengan mengurangi aliran darah portal dan menurunkan resistensi portal. Ini memiliki efek yang sedikit lebih kuat pada HVPG daripada pranolol, dan sedikit informasi yang telah dilaporkan tentang perannya dalam mencegah perdarahan varises.  Kombinasi obat yang secara efektif menurunkan tekanan vena portal dan mengurangi terjadinya perdarahan varises esofagus yang pecah dapat mencapai hasil yang lebih baik. Kombinasi yang paling umum digunakan adalah beta-blocker non-selektif ditambah nitrat, yang mungkin merupakan salah satu metode yang paling efektif yang tersedia untuk mencegah perdarahan varises esofagus. Kombinasi ini menawarkan keuntungan dalam mempertahankan perfusi hati dan melindungi fungsi hati tanpa mengurangi aliran darah di vena ganjil. Sebuah studi yang membandingkan nadolol dan nadolol plus isosorbid 5-mononitrat menunjukkan penurunan risiko perdarahan pada kelompok kombinasi tanpa perbedaan dalam kelangsungan hidup. Penelitian lain yang membandingkan ponerolol dan ponerolol plus isosorbid 5-mononitrat tidak menunjukkan perbedaan tingkat perdarahan antara kedua kelompok pada 2 tahun masa tindak lanjut. Namun, semua studi ini menegaskan keamanan kombinasi, dan pengobatan tidak menyebabkan dekompensasi ginjal atau retensi air dan natrium yang signifikan setelah penggunaan jangka panjang.  Studi yang membandingkan efektivitas beta-blocker non-selektif, isosorbid 5-mononitrat dan ligasi endoskopik telah menunjukkan bahwa beta-blocker non-selektif dan ligasi endoskopik sama efektifnya dalam mencegah perdarahan vena pertama, sementara isosorbid 5-mononitrat sedikit kurang efektif.  Singkatnya, pengobatan untuk mencegah perdarahan harus dipertimbangkan pada pasien dengan varises esofagus sirosis yang berisiko tinggi mengalami perdarahan. Pengobatan pilihan adalah penggunaan beta-blocker non-selektif, yang harus diberikan dalam jangka panjang pada pasien tanpa kontraindikasi. Bagi mereka yang memiliki kontraindikasi, yang tidak dapat mentoleransi beta-blocker non-selektif atau yang gagal merespons pengobatan farmakologis, pengobatan endoskopi dapat dipertimbangkan.  Penanganan perdarahan akut Dalam penanganan perdarahan varises yang pecah, prioritas pertama adalah resusitasi dan segala upaya untuk mempertahankan stabilitas hemodinamik. Manajemen spesifik tidak dijelaskan di sini. Pada saat yang sama dengan resusitasi, terapi farmakologis yang ditargetkan harus dimulai. Tujuan pengobatan farmakologis adalah untuk mengurangi tekanan vena portal dan/atau menginduksi vasokonstriksi untuk mengurangi perdarahan varises. Obat-obatan yang biasa digunakan untuk mengobati perdarahan akut akibat varises, termasuk vasopresin dan penghambat pertumbuhan.  Vasopresin mengurangi aliran darah vena porta dan menurunkan tekanan vena porta dengan menyempitkan pembuluh darah viseral. Terapi ini mengendalikan sekitar 60% perdarahan, tetapi tidak membantu mencegah terjadinya perdarahan ulang atau meningkatkan kelangsungan hidup. Efek samping vasopresin termasuk hipertensi, bradikardia, vasokonstriksi koroner dan penurunan curah jantung [16]. Dalam hal ini, pemberian bersama nitrogliserin menangkal efek vasokonstriksi vasopresin pada sirkulasi tubuh dan juga mengurangi tekanan vena portal. Pressor trigliserida lisin (terlipresin) memiliki durasi kerja yang lebih lama daripada vasopresin dan insiden efek samping yang lebih rendah. Beberapa penelitian telah mengkonfirmasi efek hemostatik yang signifikan dari terlipressin pada perdarahan vena, yang sama dengan efek kompresi balon. Beberapa data mengkonfirmasi bahwa penggunaan terlipressin mengurangi angka kematian pada pasien dengan perdarahan ruptur varises akut, dengan perbedaan yang signifikan secara statistik dibandingkan dengan penggunaan vasopressin. Selain itu, terlipresin memiliki efek protektif pada fungsi ginjal dan diindikasikan pada pasien dengan varises esofagus pada sindrom hepatorenal.  Mekanisme kerja penghambat pertumbuhan dan analognya octreotide belum sepenuhnya dijelaskan dan mungkin ditujukan untuk mengurangi aliran darah portal dengan menghalangi efek vasodilatori glukagon. Faktor-faktor lain yang mungkin termasuk mengurangi volume darah yang bersirkulasi, mencegah kongesti vaskular viseral postprandial dan meningkatkan tonus vaskular viseral. Penelitian telah menunjukkan bahwa penghambat pertumbuhan lebih efektif daripada vasopresin dalam mengendalikan perdarahan, dan sama efektifnya dengan terapi kompresi balon, skleroterapi endoskopik, dan terlipresin dalam mengendalikan perdarahan vena akut, dengan insiden efek samping yang jauh lebih rendah daripada yang terakhir. Kombinasi penghambat pertumbuhan dan skleroterapi endoskopik telah terbukti lebih efektif daripada obat-obatan, suntikan skleroterapi atau pengikat endoskopik saja. Secara keseluruhan, penghambat pertumbuhan memiliki keuntungan karena lebih aman digunakan karena memiliki sedikit kontraindikasi dan efek samping.  Infeksi bakteri mungkin merupakan faktor predisposisi penting untuk perdarahan vena akut. Pada pasien dengan varises yang parah dan tonus vaskular yang tinggi, pelepasan endotoksin selama infeksi dapat menyebabkan perdarahan dengan menginduksi pelepasan peptida vasokonstriktor endotel dan siklooksigenase yang menyebabkan peningkatan lebih lanjut pada tekanan portal dan menghambat agregasi trombosit. Adanya infeksi sebelum perdarahan telah dilaporkan pada 20% pasien sirosis yang mengalami perdarahan saluran cerna bagian atas dan infeksi sekunder setelah perdarahan pada sekitar 50% kasus. Sebuah meta-analisis dari sejumlah besar kasus menunjukkan bahwa penggunaan antibiotik profilaksis menghasilkan penurunan angka kematian akibat perdarahan. Oleh karena itu, telah direkomendasikan bahwa semua pasien dengan varises esofagus yang berdarah harus diberikan antibiotik profilaksis.  Dalam kasus di mana varises esofagus berisiko mengalami perdarahan, obat vasoaktif harus dimulai sedini mungkin sebelum pengobatan endoskopi. Terapi obat harus dilakukan bahkan jika endoskopi tidak menunjukkan perdarahan aktif. Karena penggunaan penghambat pertumbuhan sama efektifnya dengan skleroterapi dan memiliki insiden efek samping yang lebih rendah, pengobatan endoskopi dapat digunakan hanya dalam kasus di mana terapi obat telah gagal dan, jika perlu, kompresi balon dapat digunakan sementara untuk menghentikan perdarahan, setelah itu pengobatan endoskopi atau TIPS dapat dipertimbangkan. Pengobatan pasien dengan perdarahan akut dari varises esofagus yang pecah telah membuat kemajuan besar dalam beberapa tahun terakhir karena perkembangan teknik pengobatan obat dan endoskopi. Perawatan mereka dimulai dengan terapi resusitasi yang memadai dan koreksi disfungsi koagulasi, dan hemostasis dengan vasopresin yang dikombinasikan dengan nitrogliserin atau dengan obat-obatan seperti penghambat pertumbuhan. Pengikatan endoskopik dan suntikan skleroterapi sebagian besar digunakan sebagai pengobatan lanjutan. Antibiotik profilaksis direkomendasikan untuk pasien dengan perdarahan varises esofagus.  III. Pencegahan perdarahan ulang Pasien dengan varises esofagogastrik hipertensi portal memiliki kemungkinan hingga 70% untuk mengalami perdarahan ulang setelah perdarahan pertama. Lebih dari 50% dari perdarahan ulang ini terjadi dalam waktu 10 hari dari perdarahan pertama, terutama dalam 72 jam pertama. Risiko perdarahan ulang secara bertahap menurun ke tingkat awal setelah 6 minggu. Faktor risiko tinggi untuk perdarahan ulang termasuk varises tingkat tinggi, volume perdarahan pertama yang tinggi dan usia >60 tahun. Tingkat kematian satu tahun setelah perdarahan pertama bisa mencapai 70% dan penyebab utama kematian termasuk perdarahan berulang, gagal hati dan infeksi sekunder. Oleh karena itu, tujuan jangka panjang pengobatan adalah untuk mencegah pendarahan ulang dan melindungi fungsi hati.  Beta-blocker non-selektif tidak hanya efektif dalam mencegah perdarahan pertama pada pasien dengan varises, tetapi juga memiliki peran penting dalam mencegah perdarahan ulang pada pasien. Beta-blocker non-selektif secara signifikan mengurangi risiko perdarahan ulang dini dan harus dimulai sedini mungkin setelah perdarahan. Hasil meta-analisis menunjukkan bahwa beta-blocker non-selektif secara signifikan mengurangi risiko perdarahan ulang dan meningkatkan kelangsungan hidup. Studi tindak lanjut selama dua tahun menunjukkan bahwa risiko perdarahan ulang berkurang 40% dengan beta-blocker non-selektif dibandingkan dengan plasebo, masing-masing berkisar antara 21% hingga 72% dan 50% hingga 80%, sementara tingkat kelangsungan hidup selama dua tahun meningkat sebesar 20%, masing-masing berkisar antara 64% hingga 96% dan 44% hingga 95%. Selain itu, beta-blocker non-selektif bisa sama efektifnya dalam mencegah perdarahan ulang pada perdarahan akibat gastropati hipertensi portal.  Menurut data saat ini, belum tentu kombinasi obat dan pengobatan endoskopi akan lebih efektif, dan juga biaya pengobatan endoskopi karena kekambuhan merupakan masalah yang harus dipertimbangkan. 459 kasus meta-analisis menunjukkan bahwa pengobatan dengan beta-blocker non-selektif ditambah skleroterapi tampaknya lebih efektif daripada beta-blocker non-selektif saja, tetapi perbedaannya tidak mencapai signifikansi statistik, dan tidak ada perbedaan dalam kematian. Sebuah uji coba terkontrol acak prospektif menunjukkan bahwa kombinasi ligatur endoskopi dengan beta-blocker non-selektif dan aluminium thioglycollate lebih efektif dalam mengurangi tingkat perdarahan ulang daripada ligatur endoskopi.  Kesimpulannya, penggunaan beta-blocker non-selektif untuk mencegah perdarahan ulang varises secara signifikan mengurangi risiko perdarahan ulang sekaligus meningkatkan kelangsungan hidup, dan harus dilakukan dalam jangka panjang jika pasien tidak memiliki kontraindikasi. Telah disarankan bahwa beta-blocker non-selektif saja sudah cukup pada awal pengobatan. Sebagai tindakan pencegahan terhadap perdarahan ulang, pengobatan endoskopi yang dikombinasikan dengan beta-blocker non-selektif mungkin lebih efektif.

English Deutsch Français Español Português 日本語 Bahasa Indonesia Русский