Secara obyektif, para klinisi masih mengetahui sangat sedikit tentang penyakit paru fibrotik: penyebab dan patogenesisnya tidak jelas; masih banyak kebingungan tentang diagnosis dan penilaian penyakit serta prognosisnya; dan, yang terpenting, masih belum ada pengobatan yang pasti dan efektif dengan efek samping yang minimal. Namun demikian, hal ini tidak berarti bahwa kerja klinis dan ilmiah tidak produktif. Faktanya, dalam hampir 80 tahun sejak laporan pertama penyakit paru-paru interstitial, banyak pekerjaan yang melelahkan dan teliti telah dilakukan untuk memahami penyakit-penyakit ini, dan bukti medis berbasis bukti yang berharga telah terkumpul. Wang Haifeng, Departemen Penyakit Paru, Rumah Sakit Afiliasi Pertama Sekolah Tinggi Pengobatan Tradisional Tiongkok Henan [Klasifikasi] Dari kriteria patologis tunggal hingga kombinasi fitur klinis dan patologis Pada tahun 1935, Hamman dan Rich pertama kali melaporkan kasus dengan eksaserbasi progresif dyspnoea, yang telah dianggap sebagai laporan pertama dari jenis umum pneumonia interstitial/idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Sebaliknya, diagnosis pneumonia interstitial akut sekarang tampaknya lebih masuk akal karena perubahan patologisnya, yang terutama merupakan kerusakan alveolar yang menyebar. Penyakit paru-paru interstitial mencakup setidaknya 200 penyakit yang melibatkan paru-paru interstitial, dan seiring dengan meningkatnya pemahaman tentang penyakit ini, spesies baru sedang diidentifikasi dan didefinisikan, dan nomenklatur dan klasifikasi penyakit terus disesuaikan. Pada tahun 1969, Liebow dkk. mengklasifikasikan IIP sebagai pneumonia interstitial umum, pneumonia interstitial deskuamatif, pneumonia interstitial limfositik, pneumonia interstitial sel raksasa dan pneumonia interstitial oklusif. Pada tahun 1998, Katzenstein dan Myers merevisi klasifikasi menjadi pneumonia interstitial umum, pneumonia interstitial deskuamatif, pneumonia interstitial bronkiektatik oklusif, pneumonia interstitial akut dan pneumonia interstitial non-spesifik. Perlu dicatat bahwa kedua klasifikasi ini merupakan diagnosis patologis, bukan klinis. Pada tahun 2002, American Thoracic Society dan European Respiratory Society menerbitkan “Konsensus Ahli” pertama, yang menyesuaikan klasifikasi IIP untuk memasukkan fibrosis paru idiopatik (perubahan patologis pneumonia interstitial umum), pneumonia interstitial deskuamatif, pneumonia interstitial bronkiektasis oklusif, pneumonia interstitial limfositik, pneumonia mekanik kriptogenik, dan pneumonia interstitial akut. pneumonia interstitial akut (perubahan patologis kerusakan alveolar difus) dan pneumonia interstitial non-spesifik, membedakan untuk pertama kalinya antara diagnosis klinis dan patologis. Pada bulan September 2013, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine menerbitkan klasifikasi terbaru dari IIP: pneumonia interstitial idiopatik mayor, pneumonia interstitial idiopatik langka, dan pneumonia interstitial idiopatik yang tidak terklasifikasi. Pneumonia interstitial idiopatik mayor dibagi lagi ke dalam tiga kategori: (1) pneumonia interstitial fibrotik kronis, termasuk IPF dan pneumonia interstitial non-spesifik idiopatik; (2) pneumonia interstitial terkait merokok, termasuk bronkiektasis oklusif dengan pneumonia interstitial dan pneumonia interstitial deskuamatif; dan (3) pneumonia interstitial akut atau subakut, termasuk pneumonia mekanik kriptogenik dan pneumonia interstitial akut. Jarang, pneumonia interstitial idiopatik mengandung pneumonia interstitial limfositik idiopatik, elastosis parenkim pleuropulmoner idiopatik, dan sejumlah perubahan patologis yang gagal disebutkan secara klinis. Mekanisme】 Kerusakan epitel alveolar dan perbaikan abnormal adalah aspek kunci Etiologi dan patogenesis pasti IPF masih belum jelas. Karena model inflamasi kronis dapat menyebabkan fibrosis, inflamasi sebelumnya dianggap sebagai patogenesis utama penyakit ini, tetapi terapi antiinflamasi belum memiliki efek yang diinginkan. Sekarang diyakini bahwa kerusakan sel epitel alveolar dan perbaikan abnormal adalah mekanisme utama yang menyebabkan fibrosis paru. Setelah cedera terjadi, proses perbaikan gagal menyelesaikan proses re-epitelisasi normal, yang pada gilirannya menyebabkan kerusakan alveolar-kapiler. Proses ini menginduksi produksi sitokin, dan fibroblas mengekspresikan reseptor sitokin pada permukaannya, yang sebagai respons terhadap sitokin terakumulasi di lokasi cedera dan berproliferasi. Myofibroblast adalah sekelompok sel yang menggabungkan karakteristik fibroblast dan sel otot polos, yang asal-usulnya masih belum jelas, dan mungkin merupakan agregat fibroblast dan/atau sel epitel alveolar yang bersirkulasi. Sel-sel ini menghasilkan matriks ekstraseluler seperti kolagen dalam jumlah yang berlebihan dan memainkan peran penting dalam proses fibrosis paru. Penyebab cedera paru-paru tidak diketahui, tetapi virus, autoantibodi, inhalasi bahan kimia, obat-obatan, dan GERD asam/non-asam kemungkinan menjadi penyebab utama, dan peran ketidakseimbangan oksidatif-antioksidatif dalam perkembangan cedera paru-paru telah didokumentasikan dengan baik. IPF Familial menyumbang sekitar 5% pasien dengan IPF dan penelitian menunjukkan bahwa ini adalah kelainan dominan autosomal, menunjukkan bahwa penyakit ini terkait dengan mutasi genetik. Namun, penelitian saat ini terhadap sebagian besar pasien dengan IPF belum mengidentifikasi kelainan genetik mana yang terkait dengan perkembangan IPF. Diagnosis penyakit paru-paru interstitial memerlukan upaya bersama oleh klinis, pencitraan dan ahli patologi, dan indikasi untuk biopsi paru-paru harus diketahui. Penyakit interstitial yang berbeda dapat mengakibatkan patologi yang serupa, dan lobus paru yang berbeda mungkin memiliki patologi yang berbeda pada satu pasien. Misalnya, ketika seorang pasien datang secara patologis dengan pneumonia interstitial non-spesifik atau pneumonia mekanis, dokter harus mencari penyebab yang mendasari, termasuk pneumonia alergi, penyakit vaskular kolagen atau adanya faktor paparan obat, untuk lebih memperjelas diagnosis. Pedoman untuk diagnosis dan manajemen IPF yang diterbitkan pada tahun 2011 dengan jelas menyatakan bahwa kasus dengan diagnosis pencitraan yang dikonfirmasi dapat didiagnosis tanpa perlu biopsi paru-paru. Namun demikian, diagnosis IIP juga memerlukan pengecualian faktor penyebab yang diketahui, seperti faktor pekerjaan, faktor inhalasi, penyakit pembuluh darah kolagen dan obat-obatan. Signifikansi diagnostik biomarker untuk IIP belum diketahui dengan baik, tetapi beberapa penelitian menunjukkan bahwa biomarker tertentu mungkin bernilai dalam membedakan IPF dari non-IPF. Ohnishi dan Casoni dkk. menemukan bahwa kadar serum protein terkait surfaktan paru A, protein terkait surfaktan paru D, dan DNA lebih tinggi pada pasien dengan IPF daripada mereka yang tidak memiliki IPF. Studi sampel kecil telah menunjukkan bahwa peningkatan kadar protein terkait surfaktan paru A, protein terkait surfaktan paru D, KL-6, kemokin yang diaktifkan paru-paru, dan matriks metaloproteinase 7 berkorelasi dengan penurunan fungsi paru-paru, yang menunjukkan prognosis yang buruk bagi pasien. Namun demikian, masih diperlukan sejumlah besar penelitian untuk menemukan indikator yang lebih berharga dan spesifik, serta untuk mengonfirmasi kegunaannya untuk penerapan biomarker yang sesungguhnya dalam praktik klinis. Pedoman untuk pengelolaan IPF yang diterbitkan pada tahun 2011 menyatakan bahwa tidak ada pengobatan definitif untuk IPF dan bahwa pengobatan simtomatik, oksigenasi, latihan rehabilitasi dan pencegahan komplikasi adalah strategi yang tersedia. Meta-analisis baru tentang pengobatan IPF yang diterbitkan dalam 2 tahun terakhir telah berfokus pada kemanjuran pirfenidone. Ini adalah salah satu obat yang paling menjanjikan secara klinis untuk pengobatan IPF, karena memperlambat penurunan fungsi paru-paru, meningkatkan kelangsungan hidup dan dapat ditoleransi dengan baik. Untuk penyakit paru-paru interstitial non-IPF, hormon dan obat imunosupresif tetap menjadi andalan pengobatan, dan pemantauan serta pencegahan reaksi obat yang merugikan perlu dilakukan selama proses tindak lanjut. Sebaliknya, penyakit paru-paru fibrotik sekunder memerlukan fokus yang lebih besar pada pengobatan etiologi. Sebagai bentuk pneumonia interstitial kronis, IPF memiliki onset yang berbahaya dengan eksaserbasi bertahap dan juga dapat muncul sebagai eksaserbasi akut. Insiden eksaserbasi akut pada pasien dengan IPF telah terbukti 14,2% dan 20,7% pada 1 dan 3 tahun, dengan pria berusia 65-70 tahun lebih mungkin mengalami eksaserbasi akut. Hampir semua pasien dengan eksaserbasi akut IPF memiliki pemeriksaan cairan lavage alveolar yang didominasi oleh peningkatan neutrofil. Diagnosis didasarkan pada eksaserbasi IPF yang tidak dapat dijelaskan dalam waktu 30 hari, dikombinasikan dengan pencitraan dan tidak termasuk infeksi paru, insufisiensi jantung, emboli paru, atau cedera paru akut akibat obat. Patologi eksaserbasi akut IPF ditandai dengan cedera alveolar difus di atas pneumonia interstitial umum, dengan beberapa pasien juga muncul dengan pneumonia mekanis, yang memiliki kemiripan dengan sindrom distres pernapasan akut dan pneumonia interstitial akut dan memerlukan diferensiasi yang cermat. Sebagai contoh, jumlah fibroblast yang beredar secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan eksaserbasi akut IPF, sedangkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara sindrom gangguan pernapasan akut dan kontrol yang sehat atau pasien dengan IPF stabil. Sejumlah biomarker yang terkait dengan kerusakan dan/atau proliferasi sel epitel alveolar tipe II, kerusakan sel endotel vaskular, dan deposisi kolagen meningkat secara signifikan pada pasien dengan eksaserbasi akut IPF, yang menunjukkan adanya hubungan dengan kerusakan epitel alveolar dan perbaikan abnormal. Eksaserbasi akut juga dapat terjadi pada pasien dengan penyakit paru interstitial non-IPF, seperti pneumonia interstitial non-spesifik dan penyakit vaskular kolagen yang dikombinasikan dengan fibrosis interstitial, dengan manifestasi klinis, pencitraan dan patologis yang mirip dengan eksaserbasi akut IPF dan prognosis yang buruk. Ventilasi mekanis adalah kepentingan umum dalam pengelolaan pasien-pasien ini, dan beberapa peneliti menyarankan bahwa ventilasi mekanis invasif tidak dianjurkan kecuali transplantasi paru-paru diusulkan dalam jangka pendek. Tidak ada pilihan farmakologis definitif untuk pengobatan eksaserbasi akut penyakit paru interstitial, dan hormon dan agen imunosupresif memiliki khasiat yang terbatas. Dalam praktik klinis, sebagian kecil pasien dengan eksaserbasi akut fibrosis paru interstitial mencapai beberapa tingkat remisi klinis ketika diberikan terapi kejut hormonal dalam jumlah besar, tetapi sering tidak diketahui pasien mana yang mungkin efektif pada awal pengobatan, dan mereka yang tidak harus dikurangi hormonnya atau dihentikan sesegera mungkin untuk menghindari reaksi obat merugikan yang tidak perlu. Untuk saat ini, transplantasi paru-paru tetap merupakan satu-satunya pengobatan definitif, tetapi sulit untuk diterapkan secara klinis. Sejak tahun 1979, beberapa penelitian telah menemukan bahwa pasien dengan IPF memiliki insiden refluks gastro-esofagus yang lebih tinggi daripada normal dan bahkan lebih tinggi daripada penderita asma. Insiden GERD juga secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan penyakit vaskular kolagen yang dikombinasikan dengan fibrosis paru interstitial. Mayoritas pasien dengan IPF yang dikombinasikan dengan refluks asam tidak menunjukkan gejala khas seperti mulas, dan tidak ada perbedaan signifikan dalam parameter fungsi paru yang diamati. Dalam sebuah studi prospektif terhadap 40 pasien dengan sklerosis sistemik, kejadian refluks asam atau non-asam secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan gabungan patologi paru, dan tingkat refluks berkorelasi dengan tingkat jaringan parut fibrosa, terutama fibrosis lobular sentral, seperti yang terlihat pada CT paru-paru resolusi tinggi. Hubungan sebab akibat antara refluks gastro-esofagus dan fibrosis paru sulit untuk ditetapkan karena kejadian refluks gastro-esofagus pada populasi normal adalah antara 10% dan 20%, dengan tingkat normal tidak lebih dari 50 kejadian refluks pada 24 jam. Penyakit paru-paru fibrotik mengurangi kepatuhan paru-paru dan meningkatkan tekanan rongga pleura negatif, berpotensi memicu dan memperburuk refluks isi lambung. Diagnosis GERD sering diabaikan secara klinis karena gejala atipikal. Bila batuk kronis adalah manifestasi utama dari penyakit paru-paru interstitial, hal ini mungkin terkait dengan GERD dan pengobatan harus dipertimbangkan. Prevalensi apnea tidur obstruktif pada pasien IPF dan korelasi positif antara indeks hipoventilasi apnea dan indeks massa tubuh serta korelasi negatif antara indeks hipoventilasi apnea dan indikator fungsi paru menunjukkan bahwa pengobatan dini apnea tidur obstruktif akan meningkatkan kualitas hidup dan prognosis pasien. Patogenesis hipertensi pulmonal terkait IPF adalah kompleks dan tidak sepenuhnya dipahami. Pada pasien dengan hipertensi pulmonal sekunder, hipertensi pulmonal dianggap disebabkan oleh kerusakan tempat tidur vaskular yang berkurang dan vasokonstriksi hipoksia kronis; pada pasien dengan hipertensi pulmonal yang tidak proporsional, tingkat keparahan hipertensi pulmonal tidak sepadan dengan tingkat fibrosis paru, dan ketidakseimbangan mediator molekul seluler, mediator pro-angiogenik-angiogenik, dan hipoksiaemia intermiten mungkin memainkan peran penting. Pasien dengan IPF yang dikombinasikan dengan hipertensi arteri memiliki tingkat kematian yang jauh lebih tinggi.