Penyebab pastinya masih sulit ditentukan, tetapi dari penyelidikan epidemiologi, studi tumor eksperimental dan pengamatan klinis, terjadinya kanker tiroid mungkin terkait dengan faktor-faktor berikut ini 1. Kerusakan radioaktif: penyinaran kelenjar tiroid tikus percobaan dengan sinar-X dapat memicu perkembangan kanker tiroid pada hewan. Bukti eksperimental menunjukkan bahwa 131Ⅰ dapat menyebabkan perubahan metabolisme sel tiroid, nukleus berubah bentuk dan sintesis tiroksin sangat berkurang. Di satu sisi, radiasi menyebabkan pembelahan sel tiroid yang tidak normal, yang menyebabkan kanker; di sisi lain, radiasi menghancurkan kelenjar tiroid dan mencegahnya memproduksi hormon endokrin, dan sekresi besar hormon perangsang tiroid (TSH) yang dihasilkan juga dapat meningkatkan karsinogenesis sel tiroid. 2. Yodium dan TSH: Asupan yodium yang berlebihan atau kekurangan yodium dapat menyebabkan perubahan struktural dan fungsional pada kelenjar tiroid. Misalnya, kejadian kanker tiroid di daerah endemik Swiss 20 kali lebih tinggi, yaitu 2 per 1.000 orang, daripada di daerah non-endemik seperti Berlin. Hal ini mungkin terkait dengan faktor TSH yang merangsang hiperplasia tiroid. Telah ditunjukkan bahwa stimulasi TSH jangka panjang dapat berkontribusi pada hiperplasia tiroid, pembentukan nodul dan perubahan kanker. 3. Lesi tiroid lainnya: Ada laporan klinis tentang adenokarsinoma tiroid, tiroiditis kronis, gondok nodular, atau gondok toksik tertentu yang menjadi kanker, tetapi hubungan antara lesi tiroid ini dan kanker tiroid belum pasti. Mayoritas adenoma tiroid adalah tipe folikel dan hanya 2-5% yang papiler; jika kanker tiroid ditransformasikan dari adenoma, mayoritas harus dari tipe folikel, tetapi pada kenyataannya lebih dari setengah kanker tiroid adalah sefalika, sehingga diasumsikan bahwa insiden karsinoma adenoma tiroid kecil. Faktor genetik: Sekitar 5-10% karsinoma tiroid meduler memiliki riwayat keluarga yang jelas dan sering dikombinasikan dengan pheochromocytoma, sehingga diduga bahwa terjadinya karsinoma tersebut mungkin terkait dengan faktor genetik kromosom.