“Perang melawan epidemi” adalah pertempuran antara manusia dan virus, serta perlombaan antara penelitian ilmiah dan waktu. Sejak merebaknya pneumonia virus corona baru (COVID-19), sebagian besar peneliti ilmiah telah berusaha keras untuk mengatasi masalah ini, dan sebagian besar pekerja medis telah menggunakan pengobatan secara ilmiah untuk menyelamatkan lebih banyak nyawa. Hingga 4 Maret, lebih dari 49.000 orang telah disembuhkan di Tiongkok. Pada saat yang sama, masyarakat sangat menantikan pengenalan awal obat-obatan yang efektif. Dalam edisi kali ini, kami mengundang Ding Sheng, Direktur Penemuan dan Pengembangan Obat Kesehatan Global (GHDDI) dan Dekan Fakultas Farmasi di Universitas Tsinghua, untuk menjelaskan konsep, metode, dan aturan penemuan dan pengembangan obat baru. Ada serangkaian logika yang ketat dan mekanisme ilmiah di balik pengembangan obat baru. Global Health Drug Discovery Institute (GHDDI), yang didirikan di Beijing pada tahun 2016, adalah organisasi penemuan dan pengembangan obat baru nirlaba yang dioperasikan secara independen dan disponsori bersama oleh Bill & Melinda Gates Foundation, Universitas Tsinghua, dan Pemerintah Kota Beijing. Dengan menyatukan sumber daya terbaik di dunia dan memanfaatkan kekuatan unik Tiongkok untuk membangun platform inovasi terkemuka di dunia untuk penelitian, pengembangan, dan penerjemahan obat baru, organisasi ini berkomitmen untuk memecahkan tantangan penyakit utama yang dihadapi oleh negara-negara berkembang, termasuk Tiongkok, dan tahun ini juga telah memberikan kontribusi penting bagi penelitian dan pengembangan obat antivirus di Tiongkok. Saat ini, masyarakat sangat menantikan peluncuran awal obat-obatan yang efektif. Jadi, bagaimana cara mengembangkan obat antivirus baru secara ilmiah? Strategi Litbang Obat untuk Virus Corona Baru Tidak ada jalan pintas dalam litbang obat baru. Biasanya diperlukan setidaknya 10 tahun siklus litbang dan investasi US$1 miliar untuk mengembangkan obat baru hingga mendapat persetujuan akhir untuk dipasarkan. Pada saat yang sama, penemuan obat baru merupakan jalan yang panjang dan berduri dengan risiko tinggi dan tingkat kegagalan yang tinggi. Penemuan dan pengembangan obat (termasuk uji klinis) untuk virus corona baru juga merupakan sistem penelitian ilmiah yang lengkap dan ketat, yang didukung oleh hukum ilmiah khusus dan logika yang ketat. Wabah pneumonia virus corona baru sangat agresif sehingga membutuhkan respons klinis yang cepat dan solusi terapeutik yang efektif. Pada saat yang sama, perang melawan virus ini merupakan perang jangka panjang, dan para peneliti perlu mempertimbangkan pendekatan jangka pendek dan jangka menengah hingga jangka panjang dalam pengembangan obat untuk melawan virus corona. Fokus penelitian jangka pendek: Dalam menghadapi wabah, waktu adalah hal yang paling penting. Mengadopsi strategi penelitian dan pengembangan “penggunaan baru obat lama”, yaitu memvalidasi lebih lanjut obat dengan jaminan keamanan tertentu yang telah menyelesaikan setidaknya fase I klinik, dapat menghemat waktu praklinis dan bagian dari penelitian klinis, sangat mempersingkat waktu biaya penelitian dan pengembangan obat, dan ini adalah cara penelitian dan pengembangan obat yang paling efektif untuk penyakit yang timbul secara tiba-tiba dan pengentasan wabah yang cepat saat ini. Prioritas penelitian jangka menengah dan jangka panjang: Pengembangan terapi inovatif yang menargetkan populasi yang berbeda dan memiliki aktivitas dan selektivitas yang baik terhadap virus, serta langkah-langkah pengobatan protektif yang sesuai, adalah kunci untuk pencegahan dan pengobatan di masa depan. Pada saat yang sama, ada kebutuhan untuk meminimalkan kemunculan dan dampak resistensi obat untuk mempertahankan kemanjuran obat-obat ini. Apa saja terapi potensial terhadap virus corona baru Terapi antikorona potensial dapat dibagi menjadi dua kategori: terapi yang secara langsung menargetkan virus corona baru dan terapi yang berorientasi pada manusia. Karena virus harus memasuki sel inang dan bereplikasi agar dapat berfungsi, obat antivirus dapat dirancang untuk menangani berbagai target selama interaksi reseptor virus-sel, replikasi gen, transkripsi, dan translasi saat virus menyerang sel inang dan menyelesaikan siklus hidupnya. Selain penemuan obat untuk virus di atas, obat terapeutik juga dapat dikembangkan untuk tubuh manusia, dengan menargetkan respons imun yang disebabkan oleh virus. Pada tahap awal infeksi virus, kekebalan tubuh sendiri dapat ditingkatkan/diaktifkan secara tepat melalui aktivasi interferon atau reseptor kekebalan bawaan untuk melawan virus. Untuk pasien dengan penyakit imun yang sudah lanjut/over-imun, obat atau mekanisme imunosupresif dapat dipertimbangkan untuk mengatur sistem autoimun pasien yang terlalu banyak terpapar serangan. Selain itu, terapi dapat diarahkan pada mekanisme/target di mana inang dan patogen saling eksklusif. Saat ini, modalitas terapi utama untuk penyakit ini meliputi obat yang ditargetkan pada molekul kecil, obat biomolekul, terapi gen, terapi seluler, terapi herbal, dan peralatan medis, yang masing-masing memiliki aplikasi potensial berikut dalam pengobatan neokoronariasis. Obat-obatan kimia dengan target molekul kecil: obat dengan target molekul kecil merupakan salah satu jenis obat yang saat ini diharapkan dapat digunakan dalam pengobatan neokoronavirus. Beberapa obat dengan target molekul kecil telah memasuki tahap uji klinis, dan efektivitas serta keamanannya terhadap neokoronavirus perlu diverifikasi lebih lanjut. Kelas I: Penghambat Protease Tablet lopinavir/ritonavir (nama dagang: Claritin), obat antivirus yang dikembangkan untuk melawan HIV, secara efektif dapat menghambat peran penting protease dalam proses replikasi virus dan fungsi virus, sehingga mengganggu proses perakitan virus agar tidak menular dan pada akhirnya mencegah virus terinfeksi. Ritonavir dosis rendah menghambat katabolisme hati lopinavir, yang meningkatkan ketersediaan hayati lopinavir. Oleh karena itu, kombinasi dua protease inhibitor dapat efektif dalam meningkatkan efektivitas terapi antivirus. Ada kemiripan antara aktivitas protease HIV dan neocoronavirus, tetapi ada perbedaan dalam struktur target. Oleh karena itu, apakah obat ini benar-benar efektif melawan neocoronavirus perlu diverifikasi dengan uji klinis yang ketat dan harus digunakan dengan hati-hati. Kategori 2: Penghambat RNA polimerase yang bergantung pada RNA (RdRP) Remdesivir (GS-5734) adalah analog nukleosida yang dikembangkan oleh Gilead sebagai obat antivirus berspektrum luas. Obat ini digunakan dalam uji klinis terhadap infeksi virus Ebola, tetapi hasilnya tidak memuaskan. Ridecivir bekerja pada RdRP dan mencapai efek antivirusnya dengan menghambat replikasi RNA virus. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan efektivitas raltegravir terhadap SARS dan MERS. Berdasarkan kemiripan antara struktur situs katalitik Neocoronavirus dan SARS dan MERS, dapat dihipotesiskan bahwa obat ini mungkin juga efektif terhadap target Neocoronavirus. Uji klinis fase III untuk raltegravir telah dimulai dan diharapkan selesai pada akhir April tahun ini. Penghambat RdRP lainnya, Favipiravir (sebelumnya dikenal sebagai Favipiravir), adalah kelas obat antivirus spektrum luas yang dipasarkan dengan efek terapeutik yang baik pada pasien dengan influenza berat dan resistensi obat, yang juga dapat secara efektif mencegah replikasi virus dalam sel inang, dan saat ini sedang dalam studi klinis melawan virus corona baru. Studi klinis saat ini sedang berlangsung untuk virus corona baru. Selain dua jenis obat di atas, ada juga kelas obat molekul kecil yang dapat mengatur interaksi antara virus corona baru dan inang dengan menargetkan inang dan secara efektif menghambat virus menyerang sel manusia, yang mungkin juga memiliki potensi terapeutik tertentu. Ini termasuk obat antimalaria klorokuin, yang telah digunakan secara klinis selama lebih dari 70 tahun, hidroksiklorokuin, yang digunakan dalam pengobatan penyakit autoimun, dan abidol, yang dikembangkan untuk virus influenza. Obat-obatan ini menargetkan invasi virus ke dalam sel manusia, fusi sel antara aksi target, dan tingkat keamanan tertentu juga dijamin. Obat-obatan ini telah dimasukkan ke dalam edisi keenam program diagnostik dan terapeutik berdasarkan kebutuhan mendesak untuk pengobatan klinis saat ini. Obat biomakromolekul: obat ini lebih spesifik, obat dalam tubuh kontinuitas, kepatuhan, tetapi biaya produksinya tinggi, dan karena perannya hanya di membran sel dan di luar membran, tidak dapat masuk ke dalam sel, sehingga ada keterbatasan dalam titik target. Tidak ada antibodi spesifik yang relevan yang telah ditemukan dan diuji secara klinis dalam studi virus corona baru. Sementara itu, dengan mengekstraksi antibodi penetral dari plasma beberapa orang yang telah pulih dari pneumonia neokoronavirus dengan konsentrasi antibodi efektif yang cukup, komponen yang berpotensi berbahaya dapat dihilangkan dan digunakan untuk mengobati pasien yang sakit kritis, tetapi penyebaran skala besar tidak mungkin dilakukan. Terapi gen, pengobatan untuk penyakit yang dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir, biasanya melibatkan transgenesis gen untuk mengimbangi fungsi yang hilang atau untuk meningkatkan fungsi gen, dan berbagai modalitas, seperti pengeditan gen presisi, telah dikembangkan. Namun, saat ini belum ada terapi gen untuk virus corona baru. Pendekatan ini umumnya untuk infeksi virus kronis jangka panjang, seperti pengeditan gen sel manusia sehingga patogen kehilangan kemampuannya untuk menginfeksi sel, atau menghambat ekspresi gen virus melalui gangguan RNA. Terapi sel juga merupakan sarana pengobatan penyakit yang dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir, salah satunya adalah untuk menambah dan mengganti sel yang hilang, seperti penggunaan sel punca; yang lain adalah untuk mengatur sistem kekebalan tubuh melalui sitokin yang dikeluarkan oleh sel yang ditransplantasikan, yang tidak ditambah atau diganti oleh sel, dan kemudian sel yang ditransplantasikan tersebut menghilang; dan ada juga sel yang ditransplantasikan yang dapat ditargetkan untuk menyerang sel berbahaya tertentu; dan ada juga sel yang ditransplantasikan yang dapat ditargetkan untuk menyerang sel berbahaya tertentu. berbahaya tertentu, seperti pengenalan dan pengangkatan sel kanker secara spesifik oleh sel CAR-T. Terapi sel diselidiki dalam pengobatan neokoronitis, misalnya, imunomodulasi dengan sel punca mesenkim. Perbaikan dan regenerasi jaringan dengan sel punca spesifik dapat dipertimbangkan di masa depan; organoid yang berasal dari sel punca dapat digunakan untuk pemodelan penyakit dan skrining obat. Pendekatan “terapi” protektif: Dalam jangka panjang, para peneliti tidak hanya perlu memikirkan tentang bagaimana menyembuhkan pasien dengan obat setelah infeksi, tetapi juga tentang bagaimana mencegah orang terinfeksi oleh virus. Terapi protektif adalah intervensi obat untuk orang sehat, tetapi membutuhkan tingkat keamanan yang tinggi. Vaksin, misalnya, adalah jenis terapi protektif yang umum. Perlindungan obat antivirus dan perlindungan imunomodulator juga termasuk di dalamnya. Seiring dengan kemajuan teknologi, vaksin dikembangkan dengan lebih cepat, tetapi risiko penelitian tetap tinggi. Bahkan setelah percobaan pada hewan selesai, ada beberapa kasus di mana, alih-alih melindungi populasi, infeksi justru semakin parah. Oleh karena itu, evaluasi keamanan dan kemanjuran klinis yang ketat masih diperlukan. Setelah keamanan dan kemanjuran obat antivirus ditetapkan, masuk akal untuk secara selektif melakukan uji klinis protektif terhadap obat ini. Selain itu, ada juga kemungkinan menghadapi masalah seperti pendanaan yang tidak mencukupi setelah epidemi berakhir dan biaya teknik produksi skala besar, dan menunggu berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun sebelum benar-benar dapat dipasarkan. Terapi alat kesehatan: Selain terapi obat, terapi penunjang pernapasan yang mengandalkan alat kesehatan, seperti terapi oksigen, ventilasi mekanis invasif, oksigenasi paru membran ekstrakorporeal (ECMO), penunjang peredaran darah, dan modalitas terapeutik lainnya, juga berperan penting dalam pengobatan pasien yang sakit parah dan kritis dengan pneumonia virus corona baru ini. Pengobatan Pengobatan Tradisional Cina (TCM): Pneumonia virus corona baru termasuk dalam kategori penyakit “epidemi” dalam TCM, dan ide penelitiannya berbeda dengan pengobatan Barat, yang tidak ditujukan untuk target yang pasti, tetapi untuk menyembuhkan penyakit melalui pendekatan sistematis. Melalui pengamatan dan perawatan pasien yang mendalam, atas dasar meringkas dan menganalisis diagnosis pengobatan Tiongkok dan protokol pengobatan dari seluruh negeri, memilah dan menyaring pengalaman pengobatan dan resep yang efektif dari seluruh negeri, kita perlu menilai keefektifan dan keamanan obat-obatan ini melalui uji klinis yang ketat. Bagaimana memandu penggunaan obat secara klinis untuk menyelamatkan nyawa Saat ini, belum ada obat yang secara resmi diakui efektif untuk melawan virus corona, dan sebagian besar pilihan pengobatan potensial masih dalam tahap uji klinis, dengan efek yang akan diamati dan diverifikasi lebih lanjut. Jadi, apa lagi yang bisa dilakukan orang dalam hal penggunaan obat secara klinis sebelum obat tertentu muncul? Untuk pengembangan obat, uji klinis adalah proses yang diperlukan. Tanpa verifikasi yang memadai atas indikasi, keamanan, dan kemanjuran obat, risiko penggunaan dalam skala besar akan tinggi. Namun, uji klinis juga menghadapi banyak tantangan. Uji coba terkontrol secara acak (RCT), yang dicirikan oleh “pengacakan, kontrol, dan double-blindness”, merupakan “standar emas” dalam pengobatan modern untuk memverifikasi kemanjuran obat. Namun, RCT juga menghadapi banyak tantangan, seperti waktu, ketelitian desain klinis, pemilihan kontrol dan kelompok acak yang tidak rasional, ukuran sampel yang tidak mencukupi, kontrol variabel yang tidak memadai, ketidakpastian indikator hasil klinis, dan masalah etika, yang merusak kualitas bukti penelitian klinis, membuang-buang sumber daya kasus, dan bahkan memengaruhi pengobatan pasien. Dalam hal ini, penggunaan bukti dunia nyata, melalui studi kohort retrospektif dan studi kasus-kontrol, untuk mengamati lebih banyak kinerja pasien, penilaian awal, integrasi data, dapat dilengkapi dengan RCT, penilaian awal apakah obat tertentu mungkin efektif, dan untuk membantu para pengembang uji klinis untuk meningkatkan dan mengoptimalkan desain uji coba, untuk meningkatkan uji klinis. Hasil uji klinis dapat diekstrapolasi ke dunia nyata. Pada saat yang sama, uji klinis harus secara ketat mengikuti strategi penelitian yang telah ditetapkan dan dilakukan dengan cara yang terstandardisasi, ilmiah, dan teratur. Namun, dalam kasus epidemi yang mendesak, di mana tidak ada obat yang terbukti efektif melalui uji klinis, solusi seperti “penggunaan tanpa label” dan “penggunaan dengan belas kasihan” dapat digunakan, yang mengacu pada penggunaan obat yang tidak terdaftar untuk berbagai tujuan terapeutik dalam keadaan khusus. (artinya obat yang tidak terdaftar yang digunakan untuk pengobatan dalam berbagai keadaan tertentu dalam keadaan khusus)” dan solusi lainnya, yang diberikan dalam skala kecil untuk pengobatan, dan kemudian aplikasi yang diperluas akan dibahas setelah lebih banyak bukti klinis tersedia mengenai kemanjuran dan keamanan kelas obat tertentu untuk pengobatan neocoronavirus. Penemuan dan pengembangan obat adalah sistem penelitian ilmiah yang lengkap dan ketat, didukung oleh hukum ilmiah yang spesifik dan logika yang ketat. Dalam jangka pendek, pengembangan obat untuk virus corona baru dapat berfokus pada strategi “penggunaan baru obat lama”, bersama dengan uji klinis yang sangat efisien, rasional, dan dirancang secara optimal, dilengkapi dengan pertimbangan yang ketat terhadap obat lain, untuk mempercepat pengobatan pasien. Selain itu, biaya yang harus dikeluarkan oleh perekonomian nasional akibat wabah baru jauh lebih besar daripada biaya pengembangan banyak obat. Oleh karena itu, penelitian dan pengembangan persiapan awal untuk kesehatan masyarakat dan penyakit menular utama sangat penting dan bergantung pada tata letak strategis jangka menengah dan jangka panjang, perencanaan terpadu, alokasi sumber daya yang rasional, serta investasi penelitian yang berkelanjutan di tingkat nasional. Dalam menghadapi epidemi neocoronavirus yang sedang berkecamuk, GHDDI dan Sekolah Ilmu Farmasi Universitas Tsinghua (SOPH) bergandengan tangan untuk secara resmi membuka platform teknologi yang relevan, sumber daya penemuan dan pengembangan obat serta kemampuan penemuan dan pengembangan obat baru lainnya untuk lembaga penelitian dan peneliti di seluruh komunitas, yang bertujuan untuk mempercepat penemuan obat dan pengembangan virus corona baru dengan bekerja sama dengan semua sektor masyarakat. pada akhir Januari, “Menargetkan 2019 – nCoV”, sebuah platform satu atap untuk berbagi data dan informasi untuk virus corona baru, telah diluncurkan. “Targeting 2019-nCoV” telah resmi diluncurkan, yang mencakup pelacakan waktu nyata dari kemajuan penelitian global virus corona baru, analisis target virus corona baru, data pemodelan 3D, serta pengunduhan data historis penemuan obat dan tinjauan strategi penemuan obat untuk virus corona, dan lain-lain, sehingga peneliti penemuan dan pengembangan obat, dokter, dan anggota masyarakat dapat melacak dan meninjau virus corona baru secara real time. Selain itu, masyarakat juga dapat melacak dan meminta informasi yang relevan secara real time. Diharapkan dengan upaya ini, kita dapat menemukan obat terapi yang efektif sesegera mungkin dan mengatasi kesulitan bersama. Sumber: Guangming Daily