Pedoman NCCN untuk Kanker Usus Besar (2015.2 versi terbaru) 2015-03-23 Teratai di Bawah Bulan NCCN memperbarui pedoman untuk kanker usus besar pada bulan Maret 2015, pandangan pertama ~ I. Pembaruan penting: 1. Pengujian status gen RAS, termasuk KRAS ekson 2 dan non-ekson 2 serta NRAS, dan juga pengujian status gen BRAF, dengan atau tanpa mutasi RAS. 2. FOLFOX+Cetuximab sebagai pilihan pengobatan dengan peringatan berikut ini: data mengenai pengobatan penyakit metastasis hati yang berpotensi dapat direseksi masih kontroversial. 3. Untuk penyakit metastasis yang dapat direseksi, total durasi pengobatan perioperatif tidak boleh melebihi 6 bulan. II. Gambaran Umum Amerika Serikat menempati urutan keempat dalam diagnosis kanker kolorektal dan urutan kedua dalam kematian akibat kanker, dengan data yang menunjukkan tren penurunan insidensi dan mortalitas. Perbaikan morbiditas dan mortalitas ditentukan oleh pencegahan kanker, diagnosis dini, dan pengobatan yang lebih baik. Para dokter harus memperjelas hal-hal berikut ini ketika menggunakan pedoman: 1. Penentuan stadium dalam pedoman ini berdasarkan stadium TNM; 2. Semua nilai yang direkomendasikan adalah 2A kecuali dinyatakan lain. iii. Penilaian risiko Sekitar 20% kanker usus besar adalah kanker yang diturunkan secara familial, dan kerabat tingkat pertama dari pasien dengan adenokarsinoma atau adenoma kolorektal yang baru didiagnosis berisiko tinggi terkena kanker kolorektal. Kerentanan genetik terhadap kanker kolorektal mencakup sindrom genetik yang terdefinisi dengan baik seperti sindrom Lynch dan pertumbuhan polip adenomatosa keluarga. Riwayat keluarga dan penilaian risiko direkomendasikan untuk semua pasien kanker usus besar. Sindrom Lynch adalah sindrom kerentanan kanker usus besar turunan yang paling umum, mencakup 2-4% dari semua kanker kolorektal. Sindrom ini disebabkan oleh mutasi pada gen perbaikan ketidakcocokan DNA (DNA mismatch repair genes atau MMR), termasuk MLH1, MSH2, MSH6, dan PMS2. Metode saat ini untuk mendeteksi sindrom Lynch meliputi analisis imunohistokimia ekspresi protein MMR dan analisis ketidakstabilan mikrosatelit (microsatellite instability atau MSI). Jika protein MLH1 tidak ada dengan imunohistokimia, mutasi BRAF, yang dapat menyebabkan metilasi promotor MLH1 dan memengaruhi ekspresi protein, juga terdeteksi. NCCN mendukung pengujian untuk MMR pada semua pasien yang berusia di bawah 70 tahun atau pada pasien yang berusia di atas 70 tahun yang memenuhi pedoman Bethesda. Pengujian tambahan juga harus dilakukan pada pasien stadium II. Faktor risiko lain untuk kanker kolorektal Pasien dengan penyakit radang usus berisiko tinggi terkena kanker kolorektal. faktor risiko lain yang mungkin termasuk merokok, konsumsi daging merah dan daging olahan, konsumsi alkohol, diabetes, aktivitas fisik yang rendah, sindrom metabolik, obesitas, atau BMI tinggi. merokok, sindrom metabolik, obesitas, atau konsumsi daging merah dan daging olahan dapat dikaitkan dengan prognosis yang buruk, dan riwayat keluarga kanker kolorektal dikaitkan dengan prognosis yang relatif baik. data masih Data masih kontroversial. IV. Penentuan stadium Edisi ketujuh dari panduan penatalaksanaan AJCC telah membuat beberapa penyesuaian pada penatalaksanaan kanker usus besar. penyakit stadium II dibagi menjadi IIA dan IIB, dan IIC berdasarkan apakah penyakitnya T3 atau T4, dan tingkat invasi T4. n1 dan n2 juga dibagi lebih lanjut untuk merefleksikan dampak prognosis dari jumlah kelenjar getah bening yang terlibat. Endapan tumor pada lapisan subplasma, mesenterium, jaringan peri-kolon atau peri-rektal non-peritoneal didefinisikan sebagai N1c. M1a dan M1b dibagi lagi berdasarkan apakah metastasis jauh terbatas pada satu atau beberapa jaringan atau organ. v. Patologi Laporan patologi harus mencakup hal-hal berikut: tingkat kanker, kedalaman penetrasi, perluasan ke organ yang berdekatan, jumlah kelenjar getah bening regional, jumlah kelenjar getah bening positif, keberadaan metastasis jauh, batas distal dan proksimal serta batas keliling, keberadaan invasi limfovaskular, invasi perineum, deposit tumor nodal ekstra. p Skor “p” dan “yp” yang digunakan dalam penatalaksanaan TNM mengacu pada penatalaksanaan patologis, pengobatan neoadjuvant dan penatalaksanaan patologis pasca operasi. 1. Margin Margin kulit melingkar (CRM) pada kanker rektum adalah infiltrasi tumor terdalam dan jaringan lunak epitel yang terdekat dengan tumor, yang dihasilkan dari pemisahan tumpul atau tajam pada permukaan peritoneum posterior. Kolon transversal adalah kolon yang seluruhnya dikelilingi oleh peritoneum dan batas reseksi mesenterika adalah CRM. AJCC edisi ke-7 merekomendasikan agar dokter bedah menilai kelengkapan reseksi, dengan R0 adalah reseksi tumor yang lengkap dengan batas negatif, R1 adalah reseksi tumor yang tidak lengkap dengan batas mikroskopis positif, dan R2 adalah reseksi yang tidak lengkap dengan batas sarkoid positif. 2. Kelenjar getah bening Komite NCCN merekomendasikan agar minimal 12 kelenjar getah bening dites, dan untuk kerusakan T4, akan lebih masuk akal untuk menguji lebih banyak kelenjar getah bening. Diagnosis N0 dengan kurang dari 12 kelenjar getah bening dianggap sebagai faktor risiko tinggi. Deposit tumor ekstraseluler, juga dikenal sebagai deposit peri-tumor atau kelenjar getah bening satelit, adalah deposit tumor yang tersebar di jaringan adiposa yang mengelilingi kolorektum tumor dan tidak termasuk dalam jumlah total kelenjar getah bening yang terlibat, dan lokasi deposit tersebut harus berada di dalam area drainase limfatik tumor primer. Sebagian besar deposit diperkirakan berasal dari invasi limfovaskular atau invasi perineural. Jumlah deposit nodal ekstra harus dimasukkan ke dalam laporan patologi dan berdampak pada DFS dan OS. Invasi perineural Invasi perineural dikaitkan dengan prognosis yang buruk dan merupakan faktor risiko tinggi untuk kekambuhan sistemik. VI. Peran vitamin D pada kanker kolorektal Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kekurangan vitamin D dapat meningkatkan insiden kanker kolorektal dan bahwa suplementasi vitamin D mengurangi risiko kanker kolorektal. Tidak ada penelitian yang menguji apakah suplementasi vitamin D meningkatkan hasil pengobatan pasien. Karena kurangnya bukti tingkat tinggi, Komite tidak merekomendasikan pengujian rutin kadar vitamin D, dan juga tidak merekomendasikan suplementasi vitamin D untuk pasien dengan kanker kolorektal. vii. Adenokarsinoma usus halus dan usus buntu Karena adenokarsinoma usus halus dan usus buntu sangat jarang terjadi, maka tidak ada pedoman NCCN yang spesifik. Adenokarsinoma usus halus yang terlokalisasi dapat diatasi dengan reseksi bedah, tetapi pengobatan perioperatif yang umum dan tepat untuk kekambuhan lokal dan jauh masih belum jelas. Terdapat data yang terbatas mengenai adenokarsinoma usus halus yang progresif, dan pengobatan dengan CapeOX dan FOLFOX dapat dicoba. Data mengenai adenokarsinoma usus buntu juga langka, dengan sebagian besar pasien menerima operasi pengangkatan yang dikombinasikan dengan terapi sistemik dan intraperitoneal. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan penyakit progresif memiliki tingkat respons terhadap kemoterapi kombinasi yang serupa dengan pasien dengan kanker kolorektal progresif, dengan rejimen yang mengandung fluorourasil yang paling sering digunakan. Komite merekomendasikan agar kemoterapi sistemik untuk adenokarsinoma usus halus dan usus buntu diberikan dengan mengacu pada rejimen kanker usus besar. VIII. Presentasi klinis dan pengobatan penyakit non-metastasis 1. Penatalaksanaan polip ganas Polip ganas didefinisikan sebagai kanker yang menyerang submukosa; polip yang tidak menyerang submukosa tidak akan muncul dengan metastasis kelenjar getah bening regional jika merupakan karsinoma in situ. Kebutuhan untuk eksisi bedah lebih lanjut setelah pengangkatan polip adenomatosa atau adenoma secara endoskopi memerlukan penilaian patologi dan konsultasi dengan pasien. Apakah karsinoma invasif ditemukan di dalam polip berujung atau tidak berujung (adenoma), jika reseksi telah selesai dan gambaran histologisnya baik, tidak diperlukan pembedahan lebih lanjut. Gambaran histologis yang baik meliputi tingkat 1 atau 2, tidak ada invasi limfatik vaskular dan margin potongan negatif. Reseksi kolon juga dapat dilakukan untuk polip tunggal bebas gumpalan yang telah diangkat seluruhnya dengan ciri-ciri histologis yang baik dan margin potongan yang negatif, karena polip bebas gumpalan memiliki insiden hasil negatif yang jauh lebih tinggi, termasuk kekambuhan, mortalitas, dan metastasis hematogen. Jika spesimen terfragmentasi, margin tidak dapat dinilai, atau jika spesimen memiliki gambaran histologis yang buruk, kolektomi, pembedahan kelenjar getah bening secara keseluruhan, atau reseksi laparoskopi juga dapat menjadi pilihan. Gambaran histologis yang buruk meliputi grade 3 atau 4, invasi limfatik vaskular, dan margin positif. Margin positif dapat didefinisikan sebagai adanya tumor dalam jarak 1-2 mm dari batas transversal atau adanya sel tumor dalam penampang ablasi termal. Semua pasien dengan polip yang telah dipotong harus menjalani kolonoskopi lengkap untuk menyingkirkan polip lain dan tindak lanjut endoskopi. kemoterapi tidak direkomendasikan untuk pasien stadium I. PET/CT bukanlah pemeriksaan awal yang rutin, tetapi dapat dipertimbangkan jika CT atau MRI menunjukkan kelainan yang mencurigakan yang tidak dapat ditentukan. Pertimbangkanlah, terutama jika temuan tersebut dapat mengubah strategi pengobatan. PET/CT tidak direkomendasikan untuk lesi yang lebih kecil dari 1 cm. Pada kasus kanker usus besar yang dapat direseksi dengan obstruksi usus total, reseksi usus besar dan pengangkatan kelenjar getah bening regional secara menyeluruh harus dilakukan, diikuti dengan reseksi usus besar setelah pengalihan atau pemasangan stent jika diperlukan. Stenting biasanya digunakan untuk kerusakan distal, dan stenting dapat menghilangkan tekanan usus besar proksimal untuk memfasilitasi anastomosis untuk kolektomi elektif. Jika kanker usus besar secara lokal tidak dapat dioperasi atau pasien tidak dapat mentoleransi pembedahan, maka kemoterapi direkomendasikan untuk mencoba mengubahnya menjadi keadaan yang dapat dioperasi. (1) Perawatan bedah Untuk kanker usus besar non-metastasis yang dapat direseksi, perawatan bedah yang lebih disukai adalah kolektomi dan pengangkatan kelenjar getah bening regional secara menyeluruh. Prosedur reseksi usus besar tergantung pada lokasi tumor, reseksi usus dan kelenjar getah bening regional yang terdapat di dalam lengkung arteri. Kelenjar getah bening lain seperti yang memberi makan tumor pada asal pembuluh darah dan kelenjar getah bening yang mencurigakan di luar area reseksi juga harus diangkat dan dibiopsi jika memungkinkan. Operasi harus dilakukan untuk tujuan kuratif sejauh mungkin, dengan reseksi R2 untuk kelenjar getah bening positif yang tidak direseksi. (2) Kolektomi laparoskopi Komite merekomendasikan bahwa kolektomi laparoskopi hanya dapat dilakukan oleh ahli bedah yang berpengalaman dan eksplorasi abdomen total merupakan bagian dari prosedur ini. Prosedur ini tidak direkomendasikan untuk obstruksi, perforasi atau invasi yang jelas pada struktur di sekitarnya oleh tumor. Pembedahan laparoskopi tidak direkomendasikan untuk pasien yang berisiko tinggi mengalami perlengketan abdomen dan harus diubah menjadi pembedahan terbuka jika ditemukan adanya perlengketan selama pembedahan. Kemoterapi tambahan untuk kanker usus besar yang dapat direseksi (1) Kemoterapi tambahan sangat bermanfaat dan pilihan kemoterapi didasarkan pada stadium penyakit: (1) Pasien stadium I tidak memerlukan terapi tambahan apa pun. (2) Pasien stadium II yang berisiko rendah dapat diikutsertakan dalam uji klinis, baik untuk observasi maupun dengan mempertimbangkan terapi capecitabine atau 5-FU/LV. FOLFOX tidak direkomendasikan untuk pengobatan pasien stadium II tanpa faktor risiko tinggi. Kemoterapi tambahan, termasuk 5-FU/LV, capecitabine, FOLFOX, CapeOX atau FLOX, harus dipertimbangkan untuk pasien stadium II dengan faktor risiko tinggi, termasuk T4, diferensiasi yang buruk (kecuali MSI-H), invasi limfovaskular, invasi perineural, obstruksi usus, perforasi atau perforasi yang berdekatan dengan tumor, batas yang tidak pasti atau positif, atau kurang dari 12 kelenjar getah bening. Observasi juga dapat dipertimbangkan. Kemoterapi tambahan pada 6 bulan pasca operasi direkomendasikan untuk pasien stadium III dengan rejimen termasuk FOLFOX (lebih disukai), CapeOX (lebih disukai), FLOX, 5-FU/LV, dan capecitabine untuk pasien yang tidak cocok untuk terapi oxaliplatin. Komite tidak merekomendasikan bevacizumab, cetuximab, panitumumab, dan irinotecan untuk pengobatan tambahan penyakit non-metastasis. (5) Pasien stadium II dengan MSI-H memiliki prognosis yang baik dan tidak akan mendapat manfaat dari terapi ajuvan 5-FU. Komite merekomendasikan bahwa MMR harus dilakukan pada pasien stadium II dan jenis patologis yang tidak terdiferensiasi dengan baik tidak dianggap sebagai faktor risiko tinggi jika disertai MSI-H. (2) Analisis multigen Beberapa analisis multigen saat ini tersedia yang menjanjikan untuk memberikan informasi prognostik dan prediktif untuk membantu memutuskan apakah akan melanjutkan kemoterapi ajuvan pada pasien dengan penyakit stadium II atau III. Uji coba ini memang menunjukkan signifikansi untuk kekambuhan, OS, dan DFS pada pasien stadium II atau III, tetapi tidak memprediksi apakah kemoterapi tambahan akan bermanfaat. ColoPrint menguji 18 gen untuk mengklasifikasikan prognosis sebagai risiko rendah dan tinggi, dengan risiko kekambuhan yang dikonfirmasi oleh ColoPrint tidak bergantung pada faktor risiko lain seperti stadium-T, perforasi, jumlah kelenjar getah bening, tingkat tumor, dll. CoIDx digunakan untuk mendeteksi risiko kekambuhan yang tinggi pada kanker usus besar stadium II, dengan risiko kekambuhan yang dikonfirmasi oleh CoIDx tidak bergantung pada faktor risiko lain. Meskipun tes-tes di atas memungkinkan penilaian risiko kekambuhan yang lebih baik, komite mempertanyakan nilainya dan karena tidak ada bukti yang dapat memprediksi potensi manfaat kemoterapi, keputusan untuk memberikan kemoterapi tambahan saat ini tidak direkomendasikan untuk pengujian poligenik. (3) Kemoterapi tambahan pada pasien usia lanjut Karena penggunaan kemoterapi tambahan menurun seiring bertambahnya usia pasien, pertanyaan tentang keamanan dan kemanjuran kemoterapi pada pasien usia lanjut sulit untuk dijawab. Studi populasi telah menunjukkan bahwa pasien usia lanjut dapat memperoleh manfaat dari terapi ajuvan dan beberapa penelitian telah menunjukkan manfaat dan toksisitas yang serupa dari terapi ajuvan 5-FU/LV pada pasien usia lanjut dan pasien usia muda. Komite memperingatkan pasien stadium II dan III yang berusia di atas 70 tahun bahwa manfaat terapeutik dari penambahan oxaliplatin ke 5-FU/LV belum terbukti. (4) Waktu terapi ajuvan Beberapa penelitian menunjukkan penurunan OS sebesar 14% untuk setiap penundaan kemoterapi selama empat minggu, sehingga kemoterapi ajuvan harus dimulai sedini mungkin sesuai kemampuan pasien. (5) Radioterapi tambahan Radioterapi yang diberikan bersamaan dengan kemoterapi yang mengandung 5-FU hanya boleh digunakan pada pasien yang sangat terpilih, seperti tumor T4 yang menembus ke dalam struktur tetap atau kambuh. Radioterapi intraoperatif cocok untuk pasien yang memerlukan radioterapi tambahan, atau jika radioterapi intraoperatif tidak memungkinkan, penyinaran eksternal dengan peningkatan 10-20 Gy atau brachytherapy dapat digunakan. Radioterapi 5-FU gabungan pra-operasi membantu resektivitas dan radioterapi konfokal harus digunakan. Radioterapi termodulasi intensitas mengurangi toksisitas pada jaringan normal dan harus digunakan pada keadaan khusus seperti penyinaran ulang pada pasien yang kambuh. IX. Prinsip pengobatan penyakit metastasis Metastasis terjadi pada 50-60% pasien dan metastasis hati yang tidak dapat direseksi pada 80-90% pasien. Penyakit metastasis sering terjadi setelah terapi regional, dengan hati sebagai lokasi yang paling sering terlibat, dan 20-34% pasien memiliki metastasis hati yang terjadi bersamaan. Pasien dengan metastasis hati yang tidak menjalani pembedahan memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 tahun yang rendah. Beberapa faktor klinikopatologi seperti metastasis ekstrahepatik, lebih dari 3 tumor dan DFS kurang dari 12 bulan memiliki prognosis yang buruk. 1. Pembedahan untuk metastasis kolorektum Penelitian telah menunjukkan bahwa reseksi bedah metastasis kolorektum pada pasien selektif berpotensi untuk menyembuhkan, dengan tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit selama 5 tahun hingga 20%. Kanker kolorektal juga dapat mengembangkan metastasis paru dan sebagian besar strategi pengobatan yang direkomendasikan untuk metastasis hati juga berlaku untuk metastasis paru, dengan kombinasi reseksi hepatopulmoner yang hanya cocok untuk pasien yang sangat selektif. Ada juga data yang menyarankan reseksi bedah ulang lesi metastasis untuk kekambuhan hati berulang, tetapi kelangsungan hidup 5 tahun menurun pada setiap pembedahan dan adanya penyakit ekstrahepatik pada saat pembedahan merupakan faktor prognostik yang buruk. Reseksi simultan atau reseksi bertahap dapat dilakukan untuk lesi primer dan metastasis yang dapat direseksi. Pada metastasis yang tidak dapat direseksi dan tanpa adanya obstruksi akut pada tumor primer, reseksi paliatif pada lokasi primer merupakan indikasi yang jarang terjadi dan kemoterapi merupakan pengobatan pilihan. 2. Pengobatan hati Meskipun pengobatan standar untuk penyakit metastasis yang dapat direseksi adalah reseksi bedah, pengobatan non-bedah lokal pada hati juga dapat diindikasikan untuk pasien tertentu. (1) Infus arteri hepatik (HAI) Metastasektomi hepatik bedah dapat diobati dengan penempatan port arteri hepatik atau pompa untuk pengobatan metastasis hepatik selanjutnya dengan kemoterapi arteri hepatik. Komite percaya bahwa terapi HAI cocok untuk pasien elektif dan hanya boleh digunakan jika terdapat pengalaman yang luas dalam pengobatan bedah dan onkologi. (2) Emboli arteri Kemoembolisasi transarterial (TACE) meliputi kanulasi arteri hepatik untuk menyebabkan obstruksi guna memfasilitasi pemberian kemoterapi lokal. Bukti yang tersedia tidak cukup untuk merekomendasikan TACE untuk metastasis kanker kolorektal ke hati, kecuali dalam uji klinis. (3) Radioterapi Radioterapi mencakup penempatan partikel radioaktif intra-arteri untuk embolisasi atau penyinaran eksternal konfokal. Radioterapi hanya boleh digunakan untuk pasien yang sangat terseleksi, sedangkan radioterapi hanya cocok untuk pasien dengan metastasis hati dan paru yang terbatas atau pasien dengan gejala atau uji klinis yang signifikan, dan tidak boleh menyinari lokasi pembedahan. (4) Ablasi tumor Ablasi dapat dipertimbangkan untuk pasien yang secara fisik tidak dapat mentoleransi reseksi. Komite tidak merekomendasikan ablasi sebagai pengganti pembedahan pada pasien yang dapat direseksi. Pembedahan atau ablasi atau kombinasi ablasi tidak direkomendasikan untuk pasien yang lesinya tidak dapat dihilangkan sepenuhnya. Sekitar 17% pasien memiliki metastasis kolorektal dan 2% hanya memiliki metastasis peritoneum, dan PFS serta OS biasanya lebih pendek pada pasien-pasien ini dibandingkan dengan pasien yang tidak memiliki metastasis. Tujuan pengobatan sebagian besar bersifat paliatif. Komite memperingatkan bahwa pengobatan bevacizumab pada pasien dengan stent kolorektal meningkatkan risiko perforasi. Pembedahan sitoreduktif dan kemoterapi intraperitoneal hangat perioperatif (HIPEC) untuk metastasis abdomen telah dijelaskan dengan komplikasi terkait pengobatan yang tinggi, tingkat kematian 8% dan tampaknya tidak ada peningkatan dalam kelangsungan hidup jangka panjang, dan komite saat ini menganggap bahwa penggunaan pembedahan sitoreduktif yang dikombinasikan dengan HIPEC untuk metastasis abdomen yang menyebar hanya sesuai untuk uji klinis. Namun, komite juga mengakui bahwa diperlukan lebih banyak uji coba untuk memastikan pengobatan ini. Pasien yang didiagnosis dengan kanker kolorektal yang berpotensi untuk direseksi harus menjalani penilaian multidisiplin, termasuk konsultasi bedah untuk menilai status resektivitas. Kriteria untuk menentukan resektabilitas pasien dengan penyakit metastasis adalah reseksi lengkap semua penyakit dengan margin negatif dan fungsi hati yang memadai. Bagi pasien dengan fungsi hati residual yang tidak memadai, embolisasi portal pra operasi pada hati yang terkena dapat digunakan untuk meningkatkan pelestarian hati. Penting untuk dicatat bahwa ukuran tumor saja bukan merupakan kontraindikasi untuk reseksi tumor dan bahwa tujuan reseksi metastasis hati adalah untuk menyembuhkan penyakit, tanpa manfaat dari operasi pengangkatan. 5. Konversi ke reseksi Sebagian besar pasien dengan diagnosis metastasis memiliki penyakit yang tidak dapat direseksi; namun, metastasis terbatas ke hati yang melibatkan struktur utama mungkin dapat direseksi melalui pembedahan setelah regresi tumor, dan pasien seperti itu harus sangat dipertimbangkan untuk menjalani kemoterapi guna mengurangi metastasis dan mengubahnya menjadi reseksi; pasien dengan metastasis multipel ke hati atau paru-paru, di mana kemoterapi saja tidak dapat mencapai reseksi R0, harus dipertimbangkan sebagai lesi yang tidak dapat direseksi yang tidak dapat diubah. Regimen kemoterapi apa pun yang digunakan untuk mengobati penyakit metastasis dapat digunakan untuk terapi konversi, dengan tujuan bukan untuk menghilangkan mikrometastasis, tetapi untuk mencoba mendapatkan regresi tumor. Regimen yang mengandung irinotecan dan oxaliplatin dapat menyebabkan steatohepatitis hepatik dan cedera hati sinusoidal. Untuk mengurangi hepatotoksisitas, disarankan agar hal ini dilakukan segera setelah pembedahan tersedia. Untuk kemoterapi pada penyakit awal yang tidak dapat dioperasi, Komite merekomendasikan untuk melakukan penilaian ulang penyakit setiap dua bulan. Komite merekomendasikan bahwa kemoterapi sistemik harus diberikan pada pasien metastasis setelah reseksi untuk menghilangkan sisa penyakit dan durasi pengobatan perioperatif harus sekitar 6 bulan. Pilihan rejimen kemoterapi pra-operasi dan pasca-operasi bergantung pada riwayat dan respons kemoterapi, keamanan, serta konsistensi antara rekomendasi kemoterapi adjuvan dan neoadjuvan. Jika tumor terus tumbuh dengan kemoterapi neoadjuvan, maka akan dialihkan ke rejimen lain atau diobservasi. Urutan kemoterapi yang tepat masih belum jelas. Pasien yang menjalani reseksi harus menjalani reseksi hati yang diikuti dengan kemoterapi adjuvan pasca operasi atau kemoterapi perioperatif. Keuntungan yang mungkin dari kemoterapi pra operasi adalah: pengobatan penyakit mikrometastasis lebih awal, menentukan respons terhadap kemoterapi, dan menghindari pengobatan lokal pada pasien dengan perkembangan penyakit dini. Kerugiannya adalah, jika terjadi perkembangan atau remisi total selama pengobatan, peluang untuk pembedahan mungkin terlewatkan. Inilah sebabnya mengapa pasien kemoterapi pra-bedah perlu sering dinilai, dengan komunikasi yang erat antara spesialis multidisiplin dan pasien, untuk mengoptimalkan strategi pengobatan pra-bedah dan waktu intervensi bedah. Risiko lain dari kemoterapi pra-bedah adalah hepatotoksisitas, sehingga kemoterapi neoadjuvan idealnya dibatasi hingga 2-3 bulan. Kemoterapi untuk penyakit progresif atau metastasis Obat-obatan yang digunakan untuk mengobati kanker kolorektal metastasis multipel dapat digunakan dalam kombinasi atau sendiri, dan mencakup 5-FU/LV, capecitabine, irinotecan, oxaliplatin, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, abciximab, dan regifinib. Pilihan pengobatan didasarkan pada tujuan pengobatan, jenis dan durasi pengobatan sebelumnya, dan toksisitas obat pengobatan. Jika pasien secara fisik dapat mentoleransi kemoterapi yang lebih kuat, misalnya, salah satu dari lima rejimen berikut ini direkomendasikan: FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU/LV, atau FOLFOXIRI. (1) Urutan dan waktu pengobatan Sebelum era terapi bertarget, penelitian menunjukkan bahwa hanya ada sedikit perbedaan pada hasil klinis, apakah kemoterapi yang lebih kuat atau yang lebih lemah diberikan terlebih dahulu. Untuk penyakit metastasis, semua rejimen ini sama dan tidak ada prioritas yang direkomendasikan, atau untuk pengobatan awal dengan biologis. (2) Regimen yang tidak direkomendasikan Regimen IFL tidak direkomendasikan karena toksisitas dan efektivitasnya yang berkurang; rejimen CapeIRI atau rejimen CapeIRI/Bevacizumab tidak direkomendasikan untuk pengobatan lini pertama kanker kolorektal metastasis; dan kombinasi agen biologis tidak direkomendasikan karena tidak meningkatkan hasil tetapi meningkatkan toksisitas. (3) Toksisitas capecitabine Komite mencatat bahwa: pasien dengan klirens kreatinin yang berkurang dapat mengalami akumulasi obat, sehingga penyesuaian dosis harus dilakukan; kejadian sindrom kaki tangan lebih tinggi daripada 5-FU/LV; pasien Amerika Utara mungkin memiliki peluang lebih tinggi untuk mengalami efek samping dan harus dimonitor secara ketat serta dosisnya harus disesuaikan dengan efek samping. Sebuah penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa sindrom tangan-kaki dikaitkan dengan peningkatan OS. (4) Toksisitas irinotecan Terutama meliputi diare awal dan akhir, dehidrasi, dan neutropenia berat. Irinotecan disebabkan oleh inaktivasi enzim yang disebut UGT1A1, yang terlibat dalam konversi bilirubin dan dapat menyebabkan peningkatan bilirubin tidak langsung pada defisiensi. Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan ketika menggunakan irinotecan dengan adanya defisiensi UGT1A1 atau ketika bilirubin tidak langsung meningkat. Beberapa defisiensi UGT1A1 menyebabkan penurunan inaktivasi metabolik irinotecan, akumulasi obat, dan peningkatan toksisitas. Oleh karena itu, dosis irinotecan yang dapat ditoleransi maksimum ditentukan oleh fenotipe UGT1A1 pasien dan masing-masing 850 mg, 700 mg dan 400 mg untuk fenotipe *1/*1, *1/28 dan *28/*28. Tes UGT1A1 tidak dianjurkan untuk pasien yang mengalami toksisitas karena pasien akan memerlukan pengurangan dosis terlepas dari hasilnya. (5) Pengobatan 5-FU/LV atau capecitabine Untuk pasien yang tidak dapat mentoleransi kemoterapi yang kuat, pedoman ini merekomendasikan pengobatan dengan 5-FU/LV atau capecitabine, dengan atau tanpa bevacizumab. Jika pengobatan yang kurang intensif ini tidak memperbaiki status fungsional pasien, disarankan untuk beralih ke terapi suportif; jika status fungsional membaik, rejimen pengobatan yang lebih intensif harus digunakan sesuai dengan rekomendasi di atas. (6) FOLFOXIRI Kemoterapi kuat ini hanya boleh digunakan pada pasien terpilih yang kemungkinan besar akan mengalami penyakit yang dapat dioperasi. (7) Bevacizumab Antibodi monoklonal yang dimanusiakan untuk memblokir angiogenesis tumor. Penelitian telah menunjukkan manfaat dari pengobatan lini pertama kanker kolorektal metastasis dengan bevacizumab dan tidak ada data yang mengklarifikasi apakah bevacizumab harus digunakan pada pengobatan perioperatif untuk penyakit metastasis yang dapat dibedah. Komite tidak merekomendasikan bevacizumab untuk pengobatan tambahan penyakit stadium IV pasca reseksi kecuali jika respons terhadap terapi bevacizumab terlihat dengan terapi neoadjuvan. FDA setuju untuk menambahkan peringatan pada sisipan bevacizumab bahwa terdapat risiko nekrosis fasciitis, yang terkadang fatal, biasanya akibat komplikasi penyembuhan luka, perforasi saluran cerna, atau pembentukan fistula setelah pemberian bevacizumab. Penggunaan bevacizumab dapat mengganggu penyembuhan luka. Komite merekomendasikan minimal 6 minggu antara pembedahan elektif dan pengobatan bevacizumab terakhir. Studi klinis sebelumnya menunjukkan bahwa penghentian terapi anti-VEGF dapat mempercepat kekambuhan, membuat tumor rekuren menjadi lebih agresif, dan meningkatkan mortalitas, tetapi temuan terbaru tidak menunjukkan adanya efek rebound. (8) Cetuximab dan panitumumab Keduanya merupakan antibodi monoklonal yang bekerja pada EGFR untuk menghambat sinyal hilirnya. Keduanya dapat menimbulkan reaksi infus yang serius, termasuk alergi; keduanya juga dapat menimbulkan toksisitas pada kulit, yang terkait dengan respons pengobatan dan kelangsungan hidup; selain itu, keduanya juga dapat menyebabkan trombosis vena dan efek samping serius lainnya. (9) KRAS, NRAS, BRAF Komite sangat menganjurkan agar pasien dengan kanker kolorektal metastasis melakukan pemeriksaan RAS dan BRAF pada tumor primer dan metastasisnya. merekomendasikan pemeriksaan RAS bukan berarti bahwa suatu rejimen tertentu harus diprioritaskan pada pengobatan lini pertama. Penentuan status RAS secara dini berguna untuk memastikan kesinambungan pengobatan dan untuk mempertimbangkan pengobatan lain jika terdapat mutasi. Agen anti-EGFR tidak memiliki peran pada pasien stadium I, II atau III dan pengujian tidak direkomendasikan. Mutasi KRAS merupakan kejadian awal pada kanker kolorektal dan terdapat korelasi yang kuat antara status mutasi pada lokasi primer dan metastasis. Spesimen dari biopsi baru tidak diperlukan jika hanya untuk mengklarifikasi status KRAS, kecuali jika tidak ada spesimen primer atau metastasis. Komite merekomendasikan bahwa pengujian KRAS, NRAS dan BRAF hanya boleh dilakukan di laboratorium resmi CLIA-88 dan tidak ada pengujian khusus yang direkomendasikan. pasien dengan mutasi RAS tidak boleh menerima pengobatan dengan cetuximab dan panitumumab. Komite merekomendasikan pengujian BRAF untuk diagnosis penyakit stadium IV. Komite menyimpulkan bahwa tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa terapi anti-EGFR dapat digunakan berdasarkan status mutasi BRAF. Beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan antara mutasi BRAF dengan gambaran klinikopatologi yang berisiko tinggi dan tumor proksimal, tumor T4, dan diferensiasi yang buruk. (10) Cetuximab + FOLFOX Berdasarkan hasil CALGB/SWOG80405, Komite merekomendasikan bahwa cetuximab + FOLFOX dapat digunakan untuk pengobatan awal penyakit yang bersifat progresif atau metastasis. Komite memperingatkan bahwa penggunaan cetuximab untuk pengobatan perioperatif dapat berbahaya dan harus berhati-hati saat merawat pasien dengan metastasis yang dapat dioperasi dan pasien yang berpotensi dioperasi dengan cetuximab + FOLFOX. Komite mempertimbangkan penambahan cetuximab, panitumumab atau bevacizumab pada kemoterapi sebagai pilihan yang setara pada kanker metastasis, terapi lini pertama, dan tipe liar RAS. (11) Terapi pasca-progresivitas Pengobatan penyakit metastasis setelah progresivitas bergantung pada terapi sebelumnya. Komite tidak merekomendasikan mitomisin, interferon, paclitaxel, metotreksat, pemetrexed, sunitinib, sorafenib, erlotinib, atau gemcitabine, baik sebagai agen tunggal maupun kombinasi. Dan ada penelitian yang menunjukkan tidak ada respons objektif yang muncul dengan capecitabine saja pada pasien yang mengalami kemajuan setelah pengobatan 5-FU. Pilihan pengobatan yang direkomendasikan setelah perkembangan pada lini pertama 5-FU/LV atau rejimen yang mengandung capecitabine terutama didasarkan pada rejimen pengobatan awal: (i) Untuk pasien yang menerima pengobatan awal dengan FOLFOX atau CapeOX, FOLFIRI atau irinotecan saja atau dalam kombinasi dengan cetuximab atau panitumumab (tipe liar RAS), bevacizumab atau abciximab juga direkomendasikan. (ii) Pasien yang menerima rejimen FOLFIRI sebagai terapi awal, FOLFOX atau CapeOX atau dalam kombinasi dengan bevacizumab; cetuximab atau panitumumab dalam kombinasi dengan irinotecan; cetuximab atau panitumumab agen tunggal juga direkomendasikan. (iii) Untuk pasien yang menerima monoterapi 5-FU/LV atau capecitabine, pilihan pengobatan lini kedua meliputi FOLFOX, CapeOX, FOLFIRI, irinotecan agen tunggal atau irinotecan yang dikombinasikan dengan oxaliplatin. Semua rejimen ini dapat dikombinasikan dengan bevacizumab atau abciximab. ④ Pasien yang menerima FOLFOXIRI sebagai terapi awal, cetuximab atau panitumumab sendiri atau dikombinasikan dengan irinotecan adalah pilihan yang direkomendasikan untuk pasien dengan RAS tipe liar. (12) Bevacizumab pada kondisi non-lini pertama Bevacizumab ditambahkan ke terapi lini kedua pada pedoman edisi 2013 berdasarkan temuan komite dan dapat dikombinasikan dengan rejimen apa pun (tidak termasuk biologi lain); bukti untuk kombinasi dengan irinotecan masih kurang, tetapi dapat diterima untuk pasien yang mengalami kemajuan dengan rejimen yang mengandung 5-FU/LV atau capecitabine. Bevacizumab dapat ditambahkan setelah perkembangan jika tidak digunakan pada terapi awal. (13) Penggunaan cetuximab dan panitumumab pada kondisi non-lini pertama Komite tidak merekomendasikan peralihan ke terapi lain setelah kegagalan terapi cetuximab atau panitumumab. (14) Abciximab Efek samping yang paling umum dari obat ini adalah kelemahan, diare, hipertensi, trombosis vena, dan infeksi. Komite menganggap abciximab yang dikombinasikan dengan FOLFIRI atau irinotecan cocok untuk pengobatan lini kedua dan pasien tidak menggunakan rejimen yang mengandung irinotecan untuk pengobatan lini pertama. (15) Regefenib Komite merekomendasikan regefenib untuk lini ketiga dan seterusnya pada kanker kolorektal metastasis yang resisten terhadap kemoterapi. Untuk pasien dengan RAS mutan, regefenib digunakan pada terapi lini ketiga dan pasien dengan RAS tipe liar menerima regefenib sebagai terapi lini ketiga atau keempat. Efek samping tingkat 3 atau lebih tinggi yang paling umum adalah reaksi kulit pada tangan dan kaki, kelelahan, hipertensi, diare, ruam, dan pada tingkat yang lebih rendah, hepatotoksisitas yang mematikan. 8. Pengobatan penyakit metastasis yang menyertai Investigasi yang memadai, termasuk RAS, harus dilakukan pada kasus-kasus yang dicurigai sebagai adenokarsinoma kolon metastasis, dan pengujian BRAF harus dipertimbangkan pada kasus-kasus tipe liar. PET/CT rutin tidak direkomendasikan dan bersifat opsional pada pasien tertentu yang berpotensi dapat disembuhkan melalui pembedahan untuk menentukan apakah terdapat metastasis lain; PET/CT juga tidak digunakan untuk menilai respons terhadap kemoterapi karena dapat terjadi hasil negatif sementara setelah kemoterapi dan positif palsu akibat infeksi atau peradangan pembedahan. Termasuk dalam kriteria untuk penyembuhan bedah potensial adalah pasien yang telah dikonversi ke penyembuhan bedah dengan kemoterapi pra-operasi. Reseksi kuratif tidak mungkin dilakukan pada sebagian besar pasien dengan metastasis ekstrahepatik, dan reseksi translasi lebih sesuai untuk pasien yang terbatas pada metastasis hati. (1) Metastasis hepatopulmoner yang dapat direseksi Metastasis hati dari kanker kolorektal dapat direseksi secara bersamaan dengan lokasi primer atau secara terpisah, dengan lokasi primer biasanya direseksi terlebih dahulu secara terpisah, tetapi saat ini lebih dapat diterima untuk melakukan reseksi metastasis hati terlebih dahulu, kemudian lokasi primer, diikuti dengan kemoterapi tambahan. Ada juga bukti bahwa kemoterapi antara reseksi hati dan primer dapat efektif pada beberapa pasien. Jika pasien memiliki metastasis hati dan paru-paru dan keduanya dapat direseksi, komite merekomendasikan opsi berikut: ① Kolektomi simultan atau fraksional serta reseksi hati dan paru-paru diikuti dengan kemoterapi ajuvan, lebih disukai FOLFOX atau CapeOX; ② Kemoterapi neoadjuvan selama 2-3 bulan (kemoterapi FOLFIRI, FOLFOX, CapeOX, atau kombinasi dengan bevacizumab, FOLFIRI, FOLFOX yang dikombinasikan dengan panitumumab); ③ Kemoterapi neoadjuvan selama 2-3 bulan (FOLFIRI, FOLFOX, kemoterapi CapeOX, atau kombinasi dengan bevacizumab); ④ Kemoterapi neoadjuvan selama 2-3 bulan (kemoterapi bevacizumab dan kombinasi dengan panitumumab). (FOLFIRI, FOLFOX dalam kombinasi dengan panitumumab, FOLFIRI, FOLFOX dalam kombinasi dengan cetuximab), diikuti dengan reseksi simultan atau fraksional pada kolon dan metastasis hati serta paru; (3) kemoterapi adjuvan (rejimen yang sama dengan di atas) dan reseksi lesi metastasis setelah reseksi kolon. Kemoterapi neoadjuvan dan adjuvan tidak boleh melebihi total 6 bulan. Untuk kasus dengan metastasis hati saja, terapi HAI juga tersedia di pusat-pusat yang berpengalaman. (Pasien harus dievaluasi setiap 2 bulan, dan jika bevacizumab ditambahkan, pengobatan terakhir harus diberikan setidaknya 6 minggu sebelum pembedahan dan 6-8 minggu setelah pembedahan sebelum memulai kembali pengobatan bevacizumab. Reseksi simultan atau bertahap dapat dilakukan pada pasien yang telah berubah menjadi penyakit yang dapat direseksi. Perawatan HAI juga dapat dilakukan di pusat-pusat yang berpengalaman. Terapi ablatif sendiri atau dikombinasikan dengan pembedahan tersedia untuk pasien yang semua penyakit metastasisnya dapat diobati. Pasien yang tidak memberikan respons terhadap pengobatan harus terus menerima kemoterapi, yang didasarkan pada rejimen pengobatan untuk penyakit metastasis; operasi debulking non-kuratif atau ablasi tidak direkomendasikan; kemoterapi direkomendasikan bagi mereka yang hanya memiliki metastasis hati atau paru-paru yang tidak dapat diangkat melalui pembedahan; komite merasa bahwa risiko reseksi tumor primer tanpa gejala pada kasus-kasus yang tidak dapat dioperasi jauh lebih besar daripada manfaatnya. Reseksi paliatif hanya sesuai untuk obstruksi yang akan datang atau perdarahan akut. Pengangkatan tumor primer tidak mengurangi risiko perforasi dengan bevacizumab, karena perforasi kolon dan fokus primer jarang terjadi. (3) Metastasis abdomen yang terjadi bersamaan Reseksi bedah paliatif, termasuk kolektomi, kolektomi pengalihan, bypass atau stenting, yang diikuti dengan kemoterapi harus dilakukan pada pasien dengan metastasis abdomen yang kemungkinan besar akan segera menimbulkan obstruksi.