Februari 2011 Tiga organisasi akademik internasional utama: IASLC, ATS, dan ERS bersama-sama menerbitkan klasifikasi multidisiplin internasional baru adenokarsinoma paru. Ahli onkologi, ahli patologi pernapasan, ahli patologi, ahli radiologi, ahli biologi molekuler, dan ahli bedah toraks dari tiga organisasi yang disebutkan di atas secara sistematis meninjau 11.368 referensi dan mengadakan serangkaian pertemuan untuk membahas kemajuan klasifikasi baru, membuat rekomendasi, dan menulis kriteria klasifikasi yang diperbarui [1].
Evolusi sejarah klasifikasi adenokarsinoma paru.
Pada tahun 1967, 1981 dan 1999, klasifikasi WHO tentang kanker paru-paru dikembangkan, namun pada saat itu, klasifikasi tersebut sepenuhnya dikembangkan oleh ahli patologi dalam satu disiplin ilmu. Baru pada tahun 2004, informasi genetik dan klinis yang relevan diperkenalkan. Dengan perkembangan onkologi, biologi molekuler, patologi, radiologi dan teknik bedah, terutama setelah ditemukannya bahwa mutasi gen EGFR dapat memprediksi kemanjuran obat TKI dalam pengobatan adenokarsinoma paru dan menentukan prognosis kanker paru [2], bahwa pemetrexed dan bevacizumab tidak cocok untuk pengobatan karsinoma skuamosa [3], dan peran manifestasi pencitraan yang berbeda untuk pengobatan klinis dan penentuan prognosis pasien, klasifikasi multidisiplin terpadu Kebutuhan akan klasifikasi multidisiplin dan komprehensif secara bertahap muncul, menghasilkan klasifikasi baru untuk tahun 2011. Rekomendasi patologis pertama adalah untuk menghentikan istilah “BAC” [1].
Karsinoma alveolar dari bronkiolus halus BAC
Louis Malassez menemukan dan melaporkan jenis patologis yang berbeda dari tumor ganas paru-paru lainnya karena, selain mempertahankan struktur alveolar yang utuh, ditandai dengan sel tumor yang terdiferensiasi dengan baik, pertumbuhan di sepanjang dinding alveolar, dan hanya reaksi ringan dari membran basal. Dengan akumulasi data klinis dan studi eksperimental intensif, nomenklatur karsinoma bronkoalveolar halus secara resmi diusulkan oleh Profesor Averill Liebow pada tahun 1960, dan definisi tersebut kemudian diterima secara luas dan terdaftar sebagai salah satu dari dua subtipe adenokarsinoma paru dalam pengetikan histologis WHO pertama dari kanker paru-paru pada tahun 1967. Pada tahun 1999, definisi karsinoma bronkoalveolar halus lebih lanjut disempurnakan untuk mengharuskan semua sel tumor tumbuh dalam pola skuamosa, struktur alveolar tetap utuh, dan sel tumor tidak menyerang membran basal, pembuluh darah, atau pleura. Namun, ada banyak jenis adenokarsinoma paru dengan fitur BAC, yang mengakibatkan penerapannya yang terlalu luas. Ini termasuk adenokarsinoma perifer kecil yang terisolasi, adenokarsinoma mikroinvasif, adenokarsinoma invasif campuran, adenokarsinoma stadium tinggi yang disebarluaskan secara luas, dan BAC mukinosa yang hampir selalu invasif; sementara tingkat kelangsungan hidup lima tahun untuk dua yang pertama bisa mencapai atau mendekati 100%, adenokarsinoma stadium tinggi yang disebarluaskan secara luas memiliki prognosis buruk. Ini adalah penerapan BAC yang telah dipertanyakan karena perbedaan prognosis yang terjadi dengan diagnosis yang sama. Akibatnya, rekomendasi klasifikasi baru menghilangkan penerapan BAC dan menggantinya dengan istilah lain, sehingga lebih lanjut mengklasifikasikan adenokarsinoma paru yang awalnya diklasifikasikan sebagai BAC sebagai adenokarsinoma in situ (AIS); adenokarsinoma mikroinvasif (MIA); adenokarsinoma dominan pertumbuhan seperti volvulus (non-mucinous); adenokarsinoma, dominan invasif dengan beberapa komponen seperti volvulus non-mucinous; dan adenokarsinoma mukinus invasif [1]. Rekomendasi ini juga diadopsi oleh pedoman NCCN edisi 2012. Sebaliknya, AIS dan MIA adalah istilah baru yang digunakan untuk bayangan pencitraan pada adenokarsinoma paru yang murni GGN atau nodul padat sebagian dengan komponen yang didominasi volvulus-like, yang juga memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pada atau mendekati 100% setelah reseksi bedah [4].
Hubungan antara presentasi pencitraan dan fitur patologis adenokarsinoma paru
Metode sebelumnya untuk mengklasifikasikan adenokarsinoma paru tidak memerlukan referensi ke data pencitraan, tetapi dalam klasifikasi baru, terminologi untuk menggambarkan tumor nodular kecil, termasuk GGN murni (nodul non-padat), nodul padat, dan nodul padat sebagian (semi-padat) nodul), direkomendasikan sesuai dengan ukuran komponen padat di nodul. Selain itu, jelas diusulkan bahwa diameter maksimum kurang dari 3 cm adalah batas atas untuk diagnosis patologis AIS dan MIA [1]. Lesi seperti kaca berbulu yang lebih kecil dari 3 cm dan bayangan seperti kaca berbulu di sekitar lesi padat mungkin secara histologis hiperplasia adenomatosa atipikal atau adenokarsinoma paru in situ yang tumbuh di sepanjang dinding alveolar. Sebaliknya, komponen padat menunjukkan adanya tumor invasif pada lesi. Namun, muncul pertanyaan apakah batas atas 3 cm adalah tepat dan apakah lesi seperti kaca berbulu yang lebih besar dari 3 cm memiliki prognosis yang sama baiknya dengan AIS dan MIA?
Untuk lesi yang sebagian padat, ukuran seluruh lesi sebelumnya diukur, tetapi karena prognosis yang baik dari komponen yang tidak menginfiltrasi, klasifikasi baru merekomendasikan bahwa seluruh ukuran tumor dan tingkat infiltrasi harus dicatat sampai jelas bahwa tingkat infiltrasi (komponen padat) adalah prediktor prognosis yang lebih efektif daripada luas tumor yang sebenarnya [1]. Hal ini menunjukkan bahwa di masa depan mungkin perlu untuk mengukur hanya ukuran bagian padat dan dengan demikian mendasarkan pementasan TNM pada pengukuran, yang mungkin berkurang pada beberapa pasien.
Selain itu, untuk beberapa nodul kecil di paru-paru, presentasi pencitraan yang berbeda juga dapat menunjukkan jenis patologi yang berbeda, yang selanjutnya mempengaruhi strategi pengobatan. Jika proporsi komponen padat dari beberapa nodul kecil di paru-paru bervariasi, dan karena klasifikasi baru juga mendorong ahli patologi untuk mencatat semua subtipe yang mungkin terjadi dengan kenaikan 5%, bukan 10% secara semi-kuantitatif, sehingga memungkinkan diagnosis yang lebih rinci dan komprehensif dari jenis kanker paru-paru, komposisi yang berbeda dari setiap nodul kecil memungkinkan kita untuk menganggap nodul ini sebagai beberapa primer daripada karena metastasis, sehingga mengubah strategi pementasan dan pengobatan kanker paru-paru.
Karena pendekatan klasifikasi multidisiplin yang terintegrasi, ahli patologi dapat mendiagnosis nodul paru secara lebih akurat ketika dikombinasikan dengan data klinis, terutama ketika nodul tersebut mirip dengan kanker paru non-sel kecil yang sebelumnya didiagnosis yang tidak dapat diklasifikasikan atau tidak dapat dibedakan, dan dapat lebih sering dianggap sebagai adenokarsinoma dengan mutasi EGFR.
Hubungan antara presentasi klinis dan perilaku biologis adenokarsinoma paru
Hiperplasia adenomatosa atipikal (AAH) sebelumnya dianggap sebagai lesi pra-invasif adenokarsinoma paru, tetapi klasifikasi baru secara formal mengidentifikasi AIS dan AAH sebagai lesi pra-invasif pada adenokarsinoma paru. Dalam klasifikasi lesi pra-invasif, AAH sesuai dengan hiperplasia atipikal epitel skuamosa dan AIS sesuai dengan karsinoma sel skuamosa in situ; AAH secara bertahap berkembang menjadi AIS, kemudian BAC, LPA dan adenokarsinoma, yang merupakan proses evolusi adenokarsinoma paru umum. Tumor juga memiliki waktu penggandaan yang semakin pendek, dengan 988 hari untuk AAH dan 384 hari untuk BAC campuran dalam adenokarsinoma invasif [5]. Namun, tidak semua adenokarsinoma mengalami perkembangan seperti itu, dan beberapa lesi tetap pada tahap AAH atau beberapa berkembang langsung menjadi adenokarsinoma. Kami mempertimbangkan apakah kita perlu mengklasifikasikan adenokarsinoma ke dalam tipe non-agresif dan agresif, dan dengan demikian mengadopsi strategi terapeutik yang berbeda.
Biologi molekuler adenokarsinoma paru
Ini adalah terobosan dalam biologi molekuler dan munculnya obat TKI yang telah merevolusi pengobatan adenokarsinoma paru. Berbagai penanda molekuler penting yang terkait dengan adenokarsinoma paru telah diidentifikasi: (1) Status mutasi EGFR adalah prediktif PFS dan efisiensi setelah pengobatan lini pertama dengan EGFR-TKI pada pasien dengan adenokarsinoma paru lanjut. (2) Tumor mutan EGFR menunjukkan perkembangan yang relatif inert [6]. (3) Mutasi EGFR dan mutasi KRAS saling eksklusif dan independen [7]. (4) Gen fusi EML4-ALK lebih mungkin terdeteksi pada mereka yang negatif untuk mutasi EGFR/KRAS [8]. Prevalensi mutasi EGFR lebih tinggi pada orang Asia, tidak pernah merokok, adenokarsinoma non-mucinous sekitar 10-30%, sedangkan mutasi KRAS lebih sering terjadi pada populasi non-Asia, merokok dan adenokarsinoma mukinosa invasif, juga pada 10-30% [9] Gen fusi EML4-ALK memiliki prevalensi 5% pada adenokarsinoma paru. Perokok muda, laki-laki, tidak pernah atau ringan memiliki peluang lebih besar untuk mengembangkan perubahan tersebut [10] [11]. Sebuah studi fase II yang sedang berlangsung menemukan bahwa crizotinib efektif pada lebih dari 80% pasien dengan penataan ulang gen ALK [12] [13], yang mengarah ke pedoman NCCN terbaru untuk kanker paru-paru sel non-kecil, yang menunjukkan bahwa pada pasien dengan penyakit berulang dan metastasis, pengujian ALK diperlukan pada pemeriksaan patologis untuk karsinoma non-kuamosa, dan pengobatan dengan crizotinib diindikasikan jika positif.
Perubahan dalam klasifikasi baru adenokarsinoma paru
Klasifikasi baru adenokarsinoma paru ini dapat dikatakan sebagai revolusi dalam sejarah kanker paru. Pertama-tama, ia memiliki konsep perlindungan lingkungan klinis: ia mengusulkan untuk pertama kalinya metode klasifikasi yang berlaku untuk spesimen reseksi bedah, biopsi kecil, dan sitologi masing-masing; karena munculnya tiga obat baru, EGFR-TKI, pemetrexed dan bevacizumab, hal itu membuat pentingnya diagnosis yang jelas dari tipe patologis dan tipe molekuler lebih tercermin lebih lanjut, dan itu menyarankan untuk melakukan sesedikit mungkin imunohistokimia untuk menyimpan spesimen untuk pengujian biologi molekuler. memaksimalkan manfaat dari terapi yang ditargetkan. Kedua, memiliki konsep pengobatan terintegrasi: diagnosis patologi perlu dikombinasikan dengan karakteristik pencitraan dan fitur klinis, dan juga perlu dikombinasikan dengan pengujian biologi molekuler, yang bersama-sama dapat meningkatkan diagnosis yang akurat dan komprehensif untuk dokter dan dengan demikian memandu pengobatan. Ketiga, menganjurkan konsep pengobatan individual: klasifikasi baru merekomendasikan bahwa semua adenokarsinoma paru stadium lanjut harus menjalani pengujian genetik, sehingga dapat meningkatkan faktor referensi untuk pengobatan dan prognosis, dan pada saat yang sama mencadangkan lebih banyak biomarker untuk meningkatkan data untuk penelitian di masa depan. Strategi pengobatan untuk kanker paru stadium awal juga terpengaruh, berdasarkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pada atau mendekati 100% setelah reseksi bedah untuk AIS dan MIA, maka ahli bedah akan mempertimbangkan untuk meninggalkan lobektomi tradisional + diseksi kelenjar getah bening sistemik, dan CALGB140503 yang sedang berlangsung, JCOG0804 dan JCOG0802 membandingkan hasil reseksi lokal dan reseksi standar untuk kanker paru stadium awal dan percaya hasil yang menggembirakan akan muncul.
Dampak klasifikasi baru adenokarsinoma paru pada pengobatan bedah
Signifikansi klasifikasi baru: Menurut kriteria klasifikasi baru, konsep baru adenokarsinoma in situ (AIS) menggantikan BAC tipe sederhana yang asli dengan pertumbuhan skuamosa yang dominan dan komponen infiltratif <5 Adenokarsinoma mikroinvasif (MIA) <5 mm menggantikan BAC asli dengan infiltrasi fokal. Kedua kelompok pasien ini memiliki insiden metastasis kelenjar getah bening yang sangat rendah dan dapat mencapai kelangsungan hidup spesifik penyakit mendekati 100% jika mereka menjalani reseksi bedah, dengan BAC-AIS diangkat sebagai tumor ganas dan dimasukkan sebagai lesi prakanker bersama dengan hiperplasia adenomatosa atipikal (AAH). Klasifikasi baru adenokarsinoma paru memberi ahli bedah toraks rasa déjà vu, karena AIS dan MIA mungkin berasal dari klasifikasi patologis kanker payudara. Demikian pula, ketika meninjau sejarah pembedahan kanker payudara dan paru-paru, mudah untuk melihat kesamaan di antara keduanya. Misalnya, operasi kanker payudara memiliki sejarah lebih dari 2000 tahun dan telah melalui proses "dari kecil ke besar dan kemudian dari besar ke kecil". Pembedahan kanker paru-paru, mengikuti jejak pembedahan payudara, telah melalui proses "dari besar ke kecil, dari kecil ke besar, dan dari besar ke kecil lagi" hanya dalam waktu 120 tahun, mulai dari reseksi paru-paru total dengan ligasi struktur hilar, mengembara melalui reseksi sublobar dan lobektomi, hingga lobektomi anatomi standar dengan diseksi kelenjar getah bening intrathoracic sistematis, hingga reseksi sublobar selektif dan diseksi kelenjar getah bening. " 4 tahap. Strategi perawatan bedah individual: Prosedur pembedahan standar saat ini untuk kanker paru ditetapkan berdasarkan dua bukti medis berbasis bukti utama: untuk pasien dengan stadium klinis I-IIIA, lobektomi mengurangi tingkat kekambuhan lokal dibandingkan dengan reseksi irisan atau segmental; dan diseksi kelenjar getah bening yang sistematis meningkatkan akurasi pementasan patologis pasca operasi dan memperpanjang kelangsungan hidup pasien dibandingkan dengan pengambilan sampel kelenjar getah bening. Meskipun istilah "BAC" akan berangsur-angsur memudar dari pandangan kita, sifat lesi ini yang tumbuh lambat, terdiferensiasi dengan baik, tetapi berubah-ubah tidak akan berubah, terlepas dari apakah itu BAC atau AIS. Strategi baru-baru ini dari perawatan bedah individual untuk reseksi selektif kanker paru-paru didasarkan pada dua aspek penting: kemajuan yang meningkat dalam teknologi pencitraan telah memungkinkan untuk mendiagnosis perubahan kaca kotor (GGO) dengan ketajaman yang meningkat, sehingga memungkinkan pembedahan invasif minimal untuk jenis kanker paru-paru kecil <2 cm diameter. Selain itu, juga pemahaman yang lebih dalam tentang biologi molekuler dari berbagai jenis kanker paru spesifik seperti AAH-AIS-MIA. Persepsi yang berubah tentang luasnya reseksi kanker paru: pada titik ini di tahun 2011, status reseksi restriktif dalam rekomendasi bedah kriteria klasifikasi baru masih belum sepenuhnya ditetapkan, tetapi hanya memberi kita sekilas tren. Sesuai dengan cepatnya era internet, setiap pembaruan konsep pengobatan harus melalui proses yang relatif panjang. Hal ini mengharuskan kita untuk secara bertahap mempopulerkan alat pementasan akurat pra operasi seperti positron emission tomography (PET) /mediastinoscopy / endobronchial ultrasound (EBUS), untuk lebih meningkatkan pembekuan intraoperatif untuk menilai fokus kanker paru primer, kelenjar getah bening regional dan memotong margin, dan untuk memberikan lebih banyak bukti dari studi terkontrol acak prospektif untuk lebih memandu pengambilan keputusan individual intraoperatif. Seperti yang dapat dilihat, kriteria klasifikasi baru untuk adenokarsinoma paru menyaksikan spiral negatif-negatif dari empiris ke konsep berbasis bukti hingga konsep individual dari tingkat reseksi kanker paru.