Sebagian besar kanker tiroid dapat disembuhkan dengan pembedahan, radiasi internal 131I, dan terapi penekanan hormon perangsang tiroid (TSH), tetapi masih ada kekurangan pengobatan yang efektif untuk karsinoma meduler progresif, kanker tiroid radioiodine-refractory yang sudah lanjut secara lokal. Penggunaan obat yang ditargetkan secara molekuler untuk pasien-pasien ini merupakan kemajuan besar dalam pengobatan kanker tiroid dalam beberapa tahun terakhir dan telah menunjukkan aplikasi yang menjanjikan.
Beberapa obat yang ditargetkan secara molekuler telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat dan telah dimasukkan dalam edisi 2014 dari pedoman National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dan American Thyroid Association (ATA) untuk pengobatan kanker tiroid, menjadi rute keempat pengobatan kanker tiroid.
1. Landasan terapi gen kanker tiroid
Penelitian tentang biologi molekuler kanker tiroid adalah dasar dari terapi yang ditargetkan. Gen-gen yang terkait erat dengan perkembangan kanker tiroid dan merupakan perwakilan dari kanker tiroid termasuk gen ret, gen ras, gen BRAF dan gen VEGF.
Mutasi pada gen ret dapat ditemukan pada karsinoma tiroid meduler (MTC) dan karsinoma tiroid papiler (PTC). Statistik menunjukkan bahwa sekitar 95% MTC herediter dan 70% MTC sporadis disebabkan oleh mutasi pada gen ret. mutasi titik di situs spesifik gen ret dapat meningkatkan konversi protein ret, memicu autofosforilasi tirosin kinase dan menginduksi hiperproliferasi sel parafolikular di kelenjar tiroid yang mengarah pada pembentukan MTC. gen ret pecah dan menyatu dengan gen heterolog yang berbeda untuk membentuk gen fusi ret/ PTC.
Jenis penataan ulang ini menyebabkan perubahan pada promotor gen ret, yang mengaktifkan gen tersebut. Tergantung pada gen heterolog, setidaknya 13 gen ret/PTC telah diidentifikasi dan statistik menunjukkan bahwa mutasi penataan ulang pada gen ret/PTC dapat dideteksi pada 30% hingga 40% pasien dengan PTC. penataan ulang gen ret/PTC adalah peristiwa genetik yang paling umum pada PTC.
Gen ras mengkode produksi protein pengikat GTP. Pada kanker tiroid, mutasi pada gen ras menghasilkan protein transaktivator aktif dan dianggap sebagai peristiwa awal yang penting dalam tumourigenesis, dengan mutasi gen N-ras dan H-ras yang menyumbang 10-20% dari peristiwa ini.
Gen BRAF termasuk dalam keluarga gen RAF, yang merupakan molekul pensinyalan hilir dari ret dan ras, menyandikan protein kinase-tergantung protein kinase teraktivasi-mitogen tipe-B yang terlibat dalam pensinyalan di jalur RAS-RAF-MAPK/ERK, yang dapat terus menerus diaktifkan untuk mengatur pertumbuhan dan perkembangan sel, yang pada akhirnya mengarah ke tumorigenesis. Mutasi pada gen BRAF terjadi pada sekitar 44% PTC dan sekitar 24% kanker tiroid yang tidak berdiferensiasi, dan mutasi BRAFV600E terkait erat dengan stadium TNM, agresivitas, dan status metastasis kelenjar getah bening kanker tiroid.
Gen VEGF dikaitkan dengan metastasis aliran darah sel tumor, dengan VEGF-A, reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular 1 (VEGFR1) dan VEGFR2 diekspresikan secara berlebihan pada >90,0% pasien MTC.
Mutasi titik, translokasi gen atau metilasi gen abnormal dari gen-gen ini mengaktifkan jalur pensinyalan RAS/MAPK/ERK dan PI3K/Akt intraseluler dan mendorong perkembangan kanker tiroid. Temuan-temuan penting ini telah meletakkan dasar teoretis untuk terapi kanker tiroid yang ditargetkan secara molekuler dan memungkinkan penerapan ilmiah bioterapi kanker tiroid.
2. Target utama inhibitor protein tirosin kinase
Dengan penjelasan bertahap dari proses dasar perubahan jalur transduksi sinyal pada sel tumor. Dengan penjelasan bertahap dari proses dasar jalur transduksi sinyal dalam sel tumor, telah menjadi salah satu cara efektif penelitian obat anti tumor saat ini untuk menggunakan beberapa kinase kunci dalam jalur transduksi sinyal seluler sebagai target skrining obat untuk menemukan obat baru yang ditargetkan dengan efisiensi tinggi, toksisitas rendah dan spesifisitas tinggi. Saat ini, hingga 75% target di bidang anti-tumor adalah protein kinase, dan sebagian besar penghambat target tumor molekul kecil yang saat ini ada di pasaran adalah penghambat protein kinase tirosin (TKI).
Pada bulan Mei 2001, Imatinib adalah TKI pertama yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk pengobatan leukemia myeloid kronis, dan keberhasilannya merupakan tonggak sejarah, yang mengantarkan era baru terapi tumor yang ditargetkan secara molekuler.
Protein tirosin kinase dapat dibagi menjadi tipe reseptor dan tipe non reseptor. Non-reseptor tirosin kinase telah jelas terkait dengan perkembangan tumor ganas, terutama keluarga SRC, ABL, JAK dan FAK. Reseptor tirosin kinase yang paling erat kaitannya dengan perkembangan tumor tiroid adalah keluarga berikut ini secara berurutan.
(1) Keluarga reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR): termasuk HER1 (ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) dan HER4 (ErbB4);
(2) Anggota keluarga reseptor insulin: termasuk reseptor insulin (IR), reseptor faktor pertumbuhan-1 seperti insulin (IGF-1R), dan reseptor terkait insulin (IRR);
(3) Keluarga reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGFR): termasuk PDGFR-α, PDGFR-β, reseptor faktor perangsang koloni 1 (CSF-1R), dan reseptor faktor pertumbuhan sel induk (c-KIT);
(4) Keluarga reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGFR): termasuk VEGFR-1 (FLT-1), VEGFR-2 (KDR/FLK1) dan VEGFR-3 (FLT-4);
(5) Keluarga reseptor faktor pertumbuhan fibroblast (FGFR): anggotanya adalah FGFR1, FGFR2, FGFR3 dan FGFR4.
Karena tumor adalah penyakit yang dipengaruhi multifaktorial dan multi-sinyal, sel kanker rentan terhadap resistensi terhadap inhibitor yang sangat selektif, oleh karena itu inhibitor kinase multi-target yang dapat memblokir beberapa jalur pensinyalan untuk pertumbuhan sel sering kali mencapai hasil terapi yang lebih baik dalam praktik klinis dan menjadi tren baru dalam pengobatan tumor dan pengembangan obat baru.
Sebagian besar inhibitor protein tirosin kinase saat ini memiliki efek biologis yang tumpang tindih sebagian dan merupakan kinaseinhibitor multi-target (MKI). Obat-obatan utama saat ini dan targetnya ditunjukkan pada Tabel 1.
3. Kemajuan penelitian tentang inhibitor tirosin kinase multi-target molekul kecil terkait kanker tiroid
3.1.1 Vandetanib menghambat RET, EFGFR dan EGFR, dan dalam studi fase II terhadap 30 pasien MTC yang diobati dengan vandetanib, 20% pasien memiliki respons parsial (PR) dan 53% memiliki penyakit stabil (SD) selama >24 minggu. Kadar kalsitonin serum turun di bawah 50% dari baseline pada 80% pasien dan dipertahankan setidaknya selama >4 minggu.
Uji coba fase III berikutnya (ZETA) dilakukan secara acak, tersamar ganda, dan memiliki kelompok kontrol plasebo dengan 331 pasien dengan MTC stadium lanjut lokal yang tidak dapat dioperasi atau MTC metastatik. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) diperpanjang pada kelompok vandetanib dibandingkan dengan kelompok plasebo (30 bulan versus 19 bulan) dan risiko perkembangan penyakit berkurang 54% dibandingkan dengan kelompok plasebo (HR = 0,46; 95% CI 0,31-0,69; p<0,001); Selain itu, tingkat remisi obyektif (objectiveresponserate, ORR) 45% (P<0, 0001), tingkat pengendalian penyakit (DCR) (P=0, 001), tingkat kalsitonin (P<0, 001) dan tingkat antigen karsinoembrionik meningkat pada kelompok vandetanib dibandingkan dengan kelompok plasebo (P<0, Obat ini disetujui oleh FDA pada tahun 2011 untuk digunakan pada pasien dengan MTC simtomatik atau progresif. Karena kardiotoksisitasnya, vandetanib memerlukan penilaian risiko yang ketat dan tindakan mitigasi (REMS) dengan pemantauan dinamis kadar EKG dan elektrolit (kalium, kalsium dan magnesium) pada 2-4 minggu, 8-12 minggu dan setiap 3 bulan setelah dimulainya pengobatan. Oleh karena itu, NCCN merekomendasikan penggunaan hanya pada pasien dengan MTC yang kambuh dan progresif. Reaksi merugikan yang umum termasuk diare, ruam, mual, hipertensi, sakit kepala, dan interval QTc yang berkepanjangan, yang biasanya dapat dikontrol dengan pengobatan yang tepat atau dengan mengurangi dosis vandetanib. Reaksi merugikan serius lainnya seperti takikardia ventrikel polimorfik dan kematian jantung mendadak telah diklasifikasikan sebagai peringatan kotak hitam oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA). Oleh karena itu, pertimbangan yang cermat masih diperlukan untuk MTC tanpa gejala atau yang berkembang secara perlahan-lahan. Ini dikontraindikasikan pada pasien dengan sindrom QT panjang. Perpanjangan QT adalah efek samping yang unik untuk vandetanib dan mungkin terkait dengan penghambatan unik reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR). Dalam evaluasi klinis pasca-pemasaran, efek samping yang serius dengan vandetanib kembali menimbulkan kekhawatiran klinis. Meta-analisis menunjukkan bahwa 2.188 pasien onkologi yang diobati dengan monoterapi vandetanib 300 mg mengalami berbagai tingkat perpanjangan QTc pada 16,4% pasien dan QTc> 500 ms pada 3,7% pasien.
3,1,2 Cabozantinib memiliki afinitas yang lebih kuat untuk ret daripada vandetanib dan secara efektif menghambat ekspresi gen VEGFR-2 dan MET.
Dalam uji klinis fase III pada MTC progresif (EXAM). 330 pasien dengan MTC metastatik diacak untuk pengobatan dengan cabozantinib (219) atau plasebo (111) dan penilaian tumor dilakukan setiap 12 minggu sampai perkembangan tumor atau toksisitas ditentukan tidak dapat ditoleransi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pasien dalam kelompok cabozantinib memiliki PFS 11,2 bulan dibandingkan dengan 4,0 bulan pada kelompok kontrol plasebo, dengan perpanjangan 7 bulan pada kelompok cabozantinib dibandingkan dengan kelompok kontrol plasebo.
Tingkat perkembangan MTC masing-masing adalah 20% pada kelompok cabozantinib dan 60% pada kelompok plasebo. Kadar kalsitonin serum menurun 45% relatif terhadap nilai awal pada kelompok cabozantinib setelah 12 minggu inisiasi pengobatan, sedangkan meningkat 57% pada kelompok plasebo (p<0,001), menunjukkan perkembangan tumor pada kelompok plasebo, tetapi data tentang kelangsungan hidup secara keseluruhan (overallsurvival) tidak tersedia untuk analisis. Data yang telah dikumpulkan tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik antara peningkatan OS dengan cabozantinib dan plasebo. Cabozantinib disetujui oleh FDA pada tahun 2012 untuk pengobatan MTC ganas yang tidak dapat dibedah yang tidak dapat dibedah secara lokal atau MTC metastasis [18-21]. Efek samping yang jarang terjadi termasuk perdarahan hebat dan perforasi gastrointestinal (3%) atau fistula (1%), yang harus dihentikan jika terjadi; perdarahan hebat merupakan kontraindikasi penggunaan cabozantinib. Dibandingkan dengan vandetanib, cabozantinib memiliki kemanjuran klinis yang baik terhadap MTC dengan efek samping yang relatif ringan, tidak ada perpanjangan QTc yang dilaporkan dan toleransi pasien yang lebih baik. 3,1,3 Sorafenib adalah satu-satunya kelas inhibitor seperti VEGFR yang menghambat raf kinase. Dengan menghambat c-Raf kinase dan pensinyalan hilir, ini menghalangi proses fosforilasi MEK dan ERK dan mengurangi tingkat pERK, memberikan efek anti-proliferatif; itu juga menghambat aktivitas berbagai tirosin kinase seperti VEGFR-2, VEGFR-3 dan PDGFR-β, memberikan efek anti-angiogenik. Ini juga menghambat proses fosforilasi eIF4E dan menurunkan regulasi tingkat protein anti-apoptosis Mcl-1 in vivo, yang memiliki efek pro-apoptosis. Dalam uji klinis fase II, total 30 pasien dengan kanker tiroid radioiodinasi terdiferensiasi (RR-DTC) didaftarkan dan diberi pengobatan oral dengan sorafenib. Menurut kriteria evaluasi respons terhadap tumor padat (RECIST), remisi parsial diamati pada 7 dari 30 pasien dengan hasil CT yang berlangsung selama 18-84 minggu, 53% pasien memiliki penyakit yang stabil setidaknya selama 14-89 minggu dan 95% pasien mengalami penurunan kadar tiroglobulin sebesar 70 persen. Namun, sorafenib kurang efektif pada pasien dengan metastasis tulang. Dalam uji klinis fase III, 417 pasien terdaftar (207 dalam kelompok sorafenib dan 210 dalam kelompok plasebo), di antaranya median PFS adalah 10 atau 8 bulan pada kelompok sorafenib dan hanya 5 atau 8 bulan pada kelompok plasebo. Reaksi merugikan utama adalah sindrom kaki-tangan (76, 3%), diare (68, 6%), ruam (50, 2%) dan alopecia (67, 1%). Sebagian besar reaksi merugikan adalah kelas 1 sampai 2 dan dapat diatasi dengan mengurangi dosis obat atau menghentikannya [26]. disetujui oleh FDA pada tahun 2014 untuk pengobatan RR-DTC dan kanker tiroid progresif, meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan pada pasien dengan kanker tiroid progresif tetapi tidak meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan. 3,1,4Lenvatinib bekerja terutama pada VEGFR2 (KDR) / VEGFR3 (Flt-4) dan sedikit lebih sedikit pada VEGFR1/Flt-1. Hasil uji klinis Fase III (SELECT) levatinib untuk progresif lanjut dan RR-DTC menunjukkan bahwa levatinib secara signifikan memperpanjang PFS pada pasien dengan RR-DTC dibandingkan dengan kelompok plasebo (18,3 bulan vs. 3,6 bulan). Selain itu, terdapat 4 kasus (4%) remisi lengkap (CR) dan 165 kasus (63,2%) PR pada kelompok penggunaan levatinib, dibandingkan dengan 0 dan 2 (1,5%) pada kelompok plasebo. Dalam penelitian lain, 64 pasien dengan kanker tiroid diferensiasi radioiodin-refraktori metastasis memasuki penelitian ini. 35 pasien dalam kelompok pertama diobati dengan sorafenib obat lini pertama dan memiliki PFS 7,4 bulan; 17 dari 25 pasien dalam kelompok kedua gagal dalam sorafenib dan pasien-pasien ini beralih ke obat lini kedua seperti levatinib dan PFS mereka diperpanjang menjadi 11,4 bulan. Oleh karena itu, meskipun obat ini memiliki mekanisme kerja yang serupa, agen yang ditargetkan lainnya mungkin merupakan pengobatan yang efektif setelah kegagalan pengobatan sorafenib. 2015 FDA menyetujui levatinib untuk pengobatan kanker tiroid metastatik dan RR-DTC. 3,2 Obat kanker tiroid bertarget dalam uji klinis Banyak terapi bertarget yang tersedia secara komersial saat ini sedang dalam uji klinis. Sebagian obat telah digunakan pada kanker ginjal, kanker paru-paru non-sel kecil dan tumor mesenkim gastrointestinal, tetapi uji klinis sedang berlangsung untuk aplikasi kanker tiroid. Kemajuan studi klinis mereka ditunjukkan pada Tabel 2. Yang juga paling menjanjikan adalah vimofenib inhibitor spesifik BRAFV600E dan tipifarnib inhibitor spesifik ras, tetapi kedua obat ini baru saja menyelesaikan uji klinis fase I. 3,2,2 Vemurafenib (Vemurafenib) menghambat BRAFV600E, C-Raf, dan BRAF tipe liar. Mutasi BRAFV600E dikaitkan dengan agresivitas kanker tiroid dan pada tahun 2013, tiga pasien dengan PTC metastatik dengan mutasi BRAFV600E diobati dalam uji klinis fase I. Pengobatan dengan vimofenib, dinilai menurut RECIST setelah 8 minggu, menghasilkan remisi parsial lesi paru yang dikonfirmasi pada satu pasien dengan PFS 11, 7 bulan; dua pasien lainnya memiliki penyakit yang stabil dengan kelangsungan hidup bebas perkembangan masing-masing 11, 4 bulan dan 13, 2 bulan. Uji klinis fase II dari obat ini diantisipasi [10]. Saat ini disetujui FDA untuk pengobatan melanoma stadium lanjut (metastasis) atau melanoma yang tidak dapat dioperasi. 3,2,3 Tipifarnib, inhibitor farnesyltransferase (FTase) spesifik, bekerja pada sel mutan H-ras atau N-ras dan memiliki efek anti-proliferasi yang paling signifikan. Aplikasi gabungan sorafenib menghasilkan penghambatan simultan B-Raf, ret, VEGF, H-ras dan N-ras. Penghambatan simultan jalur pensinyalan Ras/Raf/MAPKkinase/ERK dan ret dari masing-masing target. Hasil uji klinis fase I pada tahun 2015, 35 pasien kanker tiroid yang diobati dengan sorafenib yang dikombinasikan dengan tipifarnib, termasuk 22 kasus DTC, PR 4,5% SD 6 bulan; 13 kasus MTC, PR 38% SD 6 bulan; PFS adalah 18 bulan. 3. 3Pedoman Kanker Tiroid NCCN Rekomendasi untuk pengobatan inhibitor kinase molekul kecil Pedoman NCCN edisi 2014V2 memberikan 4 prinsip berikut untuk pengobatan inhibitor kinase molekul kecil. (1) Inhibitor kinase molekul kecil oral dapat digunakan untuk lesi berulang lokal yang tidak dapat dioperasi atau MTC metastasis, dan kanker tiroid terdiferensiasi radioiodin-refraktori. (2) Untuk pasien yang mempertimbangkan penggunaan inhibitor kinase molekul kecil, 3 aspek perlu dipertimbangkan. (i) Inhibitor kinase molekul kecil dikaitkan dengan PFS pasien daripada tingkat kesembuhan; (ii) Efek samping yang diketahui dari inhibitor kinase molekul kecil mungkin memiliki dampak yang signifikan pada kualitas hidup pasien; (3) Perjalanan alami perkembangan MTC dan DTC bervariasi pada setiap pasien, mulai dari beberapa bulan hingga beberapa tahun. (3) Laju perkembangan penyakit merupakan faktor yang harus dipertimbangkan dalam pengobatan; pasien yang asimtomatik dan berkembang secara perlahan-lahan mungkin tidak cocok dengan inhibitor kinase molekul kecil, terutama jika terjadi efek samping yang serius; pasien dengan perkembangan yang cepat mungkin masih mendapat manfaat dari inhibitor ini, bahkan jika timbul komplikasi. (4) Dosis dan efek samping inhibitor kinase molekul kecil harus dikelola secara optimal, memerlukan penyesuaian dosis tepat waktu dengan mempertimbangkan efek samping kulit, tekanan darah dan gastrointestinal. Terapi inhibitor kinase molekul kecil diindikasikan untuk pasien dengan lesi rekuren lokal yang tidak dapat dioperasi, kanker tiroid terdiferensiasi yang tahan terhadap yodium, terutama jika kanker tersebut telah menginvasi organ-organ vital dan tidak dapat diobati dengan iradiasi eksternal. Sorafenib lebih disukai dan mereka yang gagal dapat dicoba dalam uji klinis dengan axitinib, pazopanib, sunitinib atau vandetanib, rekomendasi kelas 2A. Vandetanib atau cabozantinib direkomendasikan untuk karsinoma meduler berulang atau metastasis simtomatik, dan sorafenib atau sunitinib direkomendasikan dalam kasus di mana dua obat pertama tidak cocok. 4. Kesimpulan Dengan pengembangan uji klinis, agen terapi yang ditargetkan secara molekuler untuk kanker tiroid secara bertahap disetujui oleh FDA untuk penggunaan klinis formal. Dalam beberapa tahun terakhir, terapi yang ditargetkan untuk kanker tiroid secara bertahap telah bergeser dari penghambatan neovaskularisasi tumor ke pengobatan mutasi gen spesifik kanker tiroid dan kombinasi obat, dengan hasil yang menggembirakan. Dengan keunggulan spesifisitas tinggi, efikasi yang dapat diandalkan, dan kerusakan yang lebih sedikit, obat yang ditargetkan secara molekuler memiliki potensi besar dan prospek yang luas dalam pengobatan kanker tiroid.