Pada tahun 1957 Ceppellin dan Robbin dkk. mengidentifikasi antibodi DNA yang bersirkulasi dalam darah pasien dengan lupus eritematosus sistemik. Ada dua kelompok utama antibodi anti-DNA serum yang terkait dengan patogenesis dan manifestasi klinis penyakit jaringan ikat. 1. Antibodi anti-ds-DNA Tingkat antibodi anti-ds-DNA yang tinggi terlihat hampir secara eksklusif pada SLE dan berhubungan erat dengan aktivitas penyakit, terutama dengan nefritis lupus aktif. Kadar antibodi DNA anti-untai-ganda berfluktuasi dengan aktivitas penyakit, dengan kadar antibodi yang menurun atau bahkan berubah menjadi negatif selama remisi. Oleh karena itu, antibodi DNA anti-untai-ganda dapat digunakan sebagai indikator aktivitas SLE, untuk mendeteksi perubahan penyakit SLE dan untuk memantau efektivitas pengobatan. Karena antibodi anti-DNA dapat berubah menjadi negatif atau menurun titernya selama fase remisi SLE, hasil negatif dalam pengukuran tunggal tidak dapat menyingkirkan SLE. 2. Antibodi Anti-SS-DNA Tidak hanya terdapat pada pasien SLE, tetapi juga dapat terdapat pada kondisi lain yang bukan SLE, termasuk penyakit inflamasi, hepatitis aktif kronis, lupus farmakologis dan skleroderma. Meskipun identik dengan antibodi anti-ds-DNA dalam hal patogenisitas, namun memiliki spesifisitas yang buruk dan memiliki nilai diagnostik yang kecil pada SLE. Pada beberapa pasien SLE, makromolekul DNA dapat hadir dalam sirkulasi atau melekat pada mikrovaskulatur berbagai organ. Semua DNA in situ yang beredar atau organ ini dapat bereaksi dengan autoantibodi yang beredar untuk membentuk kompleks imun yang mengaktifkan komplemen dan menyebabkan kerusakan jaringan.