Setelah kanker tiroid yang tidak berdiferensiasi dikonfirmasi, pasien harus segera dipentaskan, jalan napas dinilai dengan laringoskopi fibreoptik, dan rencana pengobatan dikembangkan dan diimplementasikan dengan cepat. Lesi primer perlu dievaluasi untuk menentukan apakah perlu direseksi, dan pasien yang melakukannya harus segera diobati setelah reseksi dengan radioterapi eksternal, sebaiknya dengan obat yang sensitif terhadap radioterapi seperti paclitaxel, dikombinasikan dengan platinum atau aminoglutethimide. Radioterapi paliatif sering direkomendasikan untuk pasien yang lesi primernya tidak dapat direseksi dan tidak ditemukan metastasis jauh. Penatalaksanaan pasien dengan penyakit lanjut dengan metastasis jauh lebih sulit. Dokter perlu menimbang pro dan kontra dalam mengendalikan tumor primer terhadap metastasis. Jika lesi primer menonjol, radioterapi harus digunakan terlebih dahulu. Pasien dengan kondisi saluran napas yang stabil dapat menerima kemoterapi sistemik dengan agen sitotoksik dan direkomendasikan untuk mengikuti uji klinis. Terapi bertarget adalah temuan penelitian terbaru. Misalnya, inhibitor BRAF digunakan dalam pengobatan kanker tiroid yang tidak berdiferensiasi dengan mutasi BRAFV600E. Uji klinis inhibitor BRAF selektif dabrafenib dan inhibitor MEK trametinib telah menunjukkan perbaikan progresif pada pasien. Berbagai pendekatan, termasuk imunoterapi, sedang dipelajari. Imunoterapi biasanya menginduksi degenerasi pembengkakan beberapa bulan setelah inisiasi, sehingga tidak cocok untuk pasien yang membutuhkan onset tindakan yang cepat. Pasien dan anggota keluarga harus menyadari prognosis penyakit yang buruk, serta kebutuhan dan keinginan pasien. Perawatan rumah sakit direkomendasikan untuk pasien yang secara klinis menunjukkan gejala yang buruk atau yang tidak memiliki klaim pengobatan.