Ikterus progresif adalah gejala utama kolangiokarsinoma (80-90%). Gejala lain seperti penurunan berat badan, kelemahan, hati yang membesar dan kadang-kadang kantung empedu yang membesar teraba, semuanya merupakan gejala umum penyakit ini. Manifestasi klinis utama adalah penyakit kuning progresif dengan ketidaknyamanan perut bagian atas, kehilangan nafsu makan, wasting dan gatal-gatal. Jika batu empedu dan infeksi saluran empedu digabungkan, mungkin ada menggigil dan demam, dan mungkin ada nyeri perut paroksismal dan nyeri tekan yang samar-samar. Jika kanker terletak pada satu sisi duktus hepatikus, seringkali tanpa gejala pada awalnya dan hanya ketika kanker mempengaruhi pembukaan duktus hepatikus yang berlawanan, ikterus obstruktif muncul. Jika kanker di saluran empedu tengah tidak terkait dengan batu empedu atau infeksi, biasanya tidak menimbulkan rasa sakit dan ikterus obstruktif progresif. Penyakit kuning biasanya berkembang cepat dan tidak berfluktuasi. Pada pemeriksaan, hati membesar dan keras, tetapi kantung empedu tidak membesar. Dalam kasus bagian bawah saluran empedu umum, kantung empedu yang membesar mungkin dapat teraba. Jika tumor pecah dan berdarah, mungkin terdapat tinja berwarna hitam atau tes darah samar tinja positif dan anemia. Setiap pasien berusia di atas 40 tahun dengan penyakit kuning, atau dengan ketidaknyamanan perut bagian atas yang tidak dapat dijelaskan, distensi, nafsu makan yang buruk, dan gejala pencernaan lainnya, dan hati yang membesar dengan atau tanpa pembesaran kandung empedu, harus mencurigai adanya kolangiokarsinoma dan USG lebih lanjut, CT, MRI, ERCP, endoskopi USG, kolangioskopi, PTC, duodenografi hipotonik, atau angiografi selektif dapat memastikan diagnosis. Secara umum, meskipun penyakit kuning adalah gejala penyakit yang jelas, diagnosis yang benar sering kali sulit dan dapat dikacaukan dengan batu saluran empedu umum, terutama sebelum timbulnya penyakit kuning. Namun demikian, dengan perkembangan dan peningkatan teknik pencitraan diagnostik dalam beberapa tahun terakhir, tingkat diagnosis praoperasi yang benar telah meningkat pesat dan penting untuk memilih investigasi yang tepat pada waktu yang tepat pada pasien yang dicurigai sehingga diagnosis dini dan pengobatan penyakit dapat dilakukan.