Petunjuk Penggunaan Kapsul Sunitinib Malate

Tanggal persetujuan.

Tanggal revisi.

Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah pengawasan dokter

Peringatan: Hepatotoksisitas

Reaksi hepatotoksik telah diamati pada pasien dalam studi klinis dan aplikasi klinis pasca pemasaran, dan hepatotoksisitas mungkin parah dengan kasus kematian yang dilaporkan. (Lihat “Tindakan Pencegahan” untuk detailnya)

Nama Obat

Nama generik: Kapsul Sunitinib Malate

Nama bahasa Inggris: Sunitinib Malate Capsules

Hanyu Pinyin：Pingguosuan Shunitini Jiaonang

Bahan-bahan

Bahan utama produk ini adalah sunitinib malate.

Nama kimia: (Z) -N- [2- (dietilamino) etil] -5- [(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidro-3H-indol-3-ylidene) metil] -2,4-dimetil-3-aminokarbonil-1H-pirol malat

Rumus struktur kimianya adalah

Rumus molekul: C22H27FN4O2-C4H6O5

Berat molekul: 532,56

Eksipien: manitol, polivinilpirolidon, natrium karboksimetilselulosa ikatan silang, magnesium stearat

Properti

Produk ini berbentuk kapsul, yang isinya berupa butiran berwarna kuning hingga oranye.

Indikasi

1) Karsinoma sel ginjal (RCC) stadium lanjut yang tidak dapat dioperasi

2) Tumor mesenkim gastrointestinal (GIST) yang telah gagal atau tidak toleran terhadap terapi imatinib mesylate

3) Pasien dewasa dengan tumor neuroendokrin pankreas progresif (pNET) yang tidak dapat dioperasi, bermetastasis, dan sangat terdiferensiasi.

Spesifikasi]

12.5mg (sebagai sunitinib)

Dosis]

Dosis sunitinib yang direkomendasikan untuk pengobatan tumor mesenkim gastrointestinal dan karsinoma sel ginjal stadium lanjut adalah 50 mg per oral sekali sehari selama 4 minggu dan 2 minggu libur (rejimen dosis 4/2).

Untuk tumor neuroendokrin pankreas, dosis sunitinib yang direkomendasikan adalah 37,5 mg secara oral sekali sehari selama 4 minggu tanpa periode penarikan.

Dapat diminum dengan atau tanpa makanan.

Penyesuaian dosis

Keamanan dan toleransi

Untuk tumor mesenkim gastrointestinal dan karsinoma sel ginjal metastatik, dosis disesuaikan secara bertahap dalam langkah 12,5 mg sesuai dengan keamanan dan tolerabilitas masing-masing pasien. Dosis harian maksimum tidak boleh melebihi 75 mg dan dosis terendah adalah 25 mg.

Untuk tumor neuroendokrin pankreas, dosis disesuaikan secara bertahap dalam langkah 12,5 mg sesuai dengan keamanan dan tolerabilitas masing-masing pasien. Dosis maksimum yang digunakan dalam uji klinis fase 3 adalah 50 mg setiap hari.

Pengobatan mungkin perlu dihentikan, tergantung pada keamanan dan toleransi masing-masing pasien.

Penghambat kuat CYP3A4 (misalnya ketoconazole) dapat meningkatkan konsentrasi plasma sunitinib. Dianjurkan agar obat tanpa atau minimal penghambatan enzim tersebut dipilih untuk kombinasi. Jika kombinasi dengan inhibitor CYP3A4 yang kuat diperlukan, harus dipertimbangkan untuk mengurangi dosis sunitinib serendah 37,5 mg sekali sehari (tumor mesenkim gastrointestinal dan karsinoma sel ginjal) dan 25 mg sekali sehari (tumor neuroendokrin pankreas) (lihat [Interaksi Obat]).

Penginduksi CYP3A4 (misalnya rifampisin) dapat mengurangi konsentrasi plasma sunitinib. Dianjurkan untuk memilih obat yang tidak memiliki atau minimal induksi enzim tersebut saat menggabungkan obat. Jika kombinasi dengan penginduksi CYP3A4 diperlukan, peningkatan dosis sunitinib harus dipertimbangkan, dosis maksimum tidak boleh melebihi 87,5 mg sekali sehari (tumor mesenkim gastrointestinal dan karsinoma sel ginjal) dan 62,5 mg sekali sehari (tumor neuroendokrin pankreas). Jika dosis sunitinib ditingkatkan, pasien harus dipantau secara hati-hati untuk efek toksik (lihat [Interaksi Obat]).

[Reaksi yang Merugikan].

Perbandingan langsung kejadian reaksi merugikan antara kedua obat dalam studi klinis yang berbeda tidak tepat karena variabilitas studi klinis individu, dan kejadian reaksi merugikan dalam studi klinis mungkin juga berbeda dari yang ada dalam praktik klinis.

Data keamanan dari studi klinis utama yang mendukung pemasaran sunitinib di

Reaksi merugikan yang paling umum (≥20%) pada pasien dengan tumor mesenkimal gastrointestinal (GIST), karsinoma sel ginjal lanjut (RCC) atau tumor neuroendokrin pankreas (pNET) adalah kelelahan, malaise, demam, diare, mual, mukositis/stomatitis, muntah, dispepsia, nyeri perut, sembelit, hipertensi, edema perifer, ruam, sindrom tangan-kaki, perubahan warna kulit, kulit kering, perubahan warna rambut, rasa perubahan, sakit kepala, sakit punggung, nyeri sendi, nyeri ekstremitas, batuk, dispnea, anoreksia dan pendarahan. Untuk diskusi tentang reaksi merugikan yang berpotensi serius: hepatotoksisitas, disfungsi ventrikel kiri, interval QT yang berkepanjangan, perdarahan, hipertensi, insufisiensi tiroid, fungsi adrenal, lihat [Perhatian]. Reaksi merugikan lainnya yang terjadi dalam studi tentang tumor mesenkim gastrointestinal (GIST), karsinoma sel ginjal stadium lanjut (RCC) dan tumor neuroendokrin pankreas (pNET) tercantum di bawah ini.

Data berikut berasal dari 660 pasien, termasuk 202 pasien dalam studi double-blind, terkontrol plasebo pada tumor mesenkimal gastrointestinal (GIST) (lihat [Studi Klinis]), 375 pasien dalam studi positif terkontrol obat pada karsinoma sel ginjal lanjut (RCC) (lihat [Studi Klinis]) dan 83 pasien dalam studi terkontrol plasebo pada tumor neuroendokrin pankreas (pNET) (lihat [Studi Klinis]) kasus.

Tumor mesenkim gastrointestinal (GIST)

Keamanan sunitinib dievaluasi dalam Studi 1, uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo di mana pasien yang sebelumnya dirawat karena GIST menerima sunitinib 50 mg (n = 202) atau plasebo (n = 102) setiap hari sesuai dengan rejimen dosis 4/2.

Durasi rata-rata pengobatan untuk pasien dalam studi double-blind adalah 2 siklus (rata-rata 3,0 siklus, kisaran 1 hingga 9 siklus) pada kelompok sunitinib dan 1 siklus (rata-rata 1,8 siklus, kisaran 1 hingga 6 siklus) pada kelompok plasebo pada analisis sementara. Pengurangan dosis terjadi pada 23 pasien (11%) dalam kelompok sunitinib dan tidak ada pasien dalam kelompok plasebo. Penghentian pengobatan terjadi pada 59 (29%) pasien pada kelompok sunitinib dan 31 (30%) pasien pada kelompok plasebo; 7% dan 6% pasien, masing-masing, mengalami penghentian permanen karena efek samping non-fatal yang terkait dengan pengobatan.

Selama periode pengobatan double-blind dari uji coba, sebagian besar reaksi merugikan yang terjadi setelah pengobatan di kedua lengan studi adalah tingkat keparahan Grade 1 dan 2. Insiden reaksi merugikan tingkat 3 atau 4 yang terjadi setelah pengobatan dilaporkan masing-masing sebesar 56% dan 51% pada kelompok sunitinib dan plasebo. Tabel 1 membandingkan kejadian reaksi merugikan yang umum (kejadian ≥10%) yang terjadi setelah pengobatan pada kedua kelompok, dengan kejadian yang lebih tinggi pada kelompok sunitinib.

Tabel 1. Daftar reaksi merugikan (kejadian ≥10%) yang terjadi setelah pengobatan pada pasien GIST dalam kelompok sunitinib dan plasebo dalam Studi 1 selama periode pengobatan double-blind dalam percobaan*

Reaksi yang merugikan
GIST

Sunitinib (N=202)
Plasebo (N=102)

Semua kelas

(%)
Kelas 3/4

(%)
Semua tingkatan

(%)
Kelas 3/4

(%)

Semua reaksi yang merugikan
94
56
97
51

Gastrointestinal

Diare

Mucositis/stomatitis

sembelit

hati

tekanan darah tinggi

kulit

perubahan warna kulit

ruam

Sindrom tangan-kaki

Sistem Saraf

indra perasa yang berubah

sistem muskuloskeletal

mialgia / nyeri tungkai

metabolisme/gizi

anorexiaa

kelesuan

* Standar Terminologi Umum untuk Kejadian yang Merugikan (CTCAE), versi 3.0.

Singkatan: GIST = tumor mesenkim gastrointestinal; N = jumlah pasien

a Termasuk kehilangan nafsu makan.

Selama periode pengobatan double-blind dari uji coba, nyeri mulut non-mucositis/stomatitis terjadi pada 12 (6%) pasien dalam kelompok sunitinib dan 3 (3%) pasien dalam kelompok plasebo; perubahan warna rambut masing-masing pada 15 (7%) pasien dan 4 (4%) pasien; dan rambut rontok masing-masing pada 10 (5%) pasien dan 2 (2%) pasien.

Tabel 2 mencantumkan kelainan tes laboratorium pasca-pengobatan yang umum (kejadian ≥10%).

Tabel 2. Kelainan uji laboratorium (kejadian ≥10%)* pada pasien dengan GIST dalam kelompok sunitinib atau plasebo dalam Studi 1 selama periode pengobatan double-blind dalam uji coba ini

Tes laboratorium
GIST

Sunitinib (N=202)
Plasebo (N=102)

Semua kelas

(%)
Kelas 3/4a

(%)
Semua tingkatan

(%)
Kelas 3/4b

(%)

Semua

Gastrointestinal

AST / ALT
39
2
23
1

Lipase
25
10
17
7

Alkali fosfatase
24
4
21
4

Amilase
17
5
12
3

Bilirubin total
16
1
8
0

Bilirubin tidak langsung
10
0
4
0

Jantung

Penurunan LVEF
11
1
3
0

Ginjal/metabolik

Kreatinin
12
1
7
0

Penurunan kalium darah
12
1
4
0

Natrium darah yang meningkat
10
0
4
1

Hematologi

Neutrofil
53
10
4
0

Limfosit
38
0
16
0

Trombosit
38
5
4
0

Hemoglobin
26
3
22
2

* Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian Merugikan (CTCAE), versi 3.0.

Singkatan: ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase; GIST = tumor mesenkim gastrointestinal; LVEF = fraksi ejeksi ventrikel kiri; N = jumlah pasien.

aPasien dalam kelompok sunitinib memiliki kelainan tes laboratorium grade 4 termasuk alkali fosfatase (1%), lipase (2%), kreatinin (1%), penurunan kalium darah (1%), neutrofil (2%), hemoglobin (2%) dan trombosit (1%).

b Pasien dalam kelompok plasebo memiliki kelainan tingkat 4 dalam tes laboratorium termasuk amilase (1%), lipase (1%) dan hemoglobin (2%).

Uji coba tidak dibutakan setelah analisis sementara. Pasien dalam kelompok plasebo berkesempatan untuk menerima pengobatan sunitinib terbuka (lihat [Studi Klinis]). Untuk 241 pasien yang diacak ke lengan sunitinib, termasuk 139 yang menerima sunitinib baik dalam fase double-blind maupun fase terbuka, durasi median pengobatan sunitinib adalah 6 siklus (rata-rata 8,5, kisaran 1 hingga 44). Untuk 255 pasien yang akhirnya menerima sunitinib pada fase terbuka, durasi pengobatan median adalah 6 siklus (rata-rata 7,8, kisaran 1 hingga 37) dihitung dari akhir fase double-blind. Sebanyak 118 pasien (46%) memerlukan penghentian pengobatan dan 72 pasien (28%) memerlukan pengurangan dosis. 20% pasien dihentikan secara permanen karena efek samping pasca pengobatan. Reaksi merugikan terkait obat kelas 3 atau 4 yang paling umum pada pasien yang diobati dengan sunitinib pada fase terbuka adalah kelelahan (10%), hipertensi (8%), kelelahan (5%), diare (5%), sindrom tangan-kaki (5%), mual (4%), sakit perut (3%), anoreksia (3%), mucositis (2%), muntah (2%), dan hipotiroidisme (2%).

Karsinoma sel ginjal (RCC) stadium lanjut

Keamanan sunitinib dievaluasi dalam Studi 3, uji coba double-blind, aktif terkontrol di mana pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan RCC stadium lanjut atau metastasis lokal menerima sunitinib 50 mg (n = 375) atau IFN-α 9 juta unit internasional (MIU) (n = 360) setiap hari sesuai dengan rejimen dosis 4/2. Durasi median pengobatan masing-masing adalah 11,1 bulan (kisaran: 0,4 hingga 46,1 bulan) dan 4,1 bulan (kisaran: 0,1 hingga 45,6 bulan) pada kelompok sunitinib dan IFN-a. Gangguan pengobatan terjadi masing-masing pada 202 (54%) dan 141 (39%) pasien dalam kelompok sunitinib dan IFN-a. Pengurangan dosis diperlukan masing-masing pada 194 (52%) dan 98 (27%) pasien dalam kelompok sunitinib dan IFN-a. Dua puluh persen dan 23 persen pasien dalam kelompok sunitinib dan IFN-a, masing-masing mengalami penghentian permanen karena reaksi merugikan pasca-pengobatan. Mayoritas reaksi merugikan pasca-pengobatan adalah kelas 1 atau 2. Reaksi merugikan tingkat 3 atau 4 dilaporkan pada 77% dan 55% pasien dalam kelompok sunitinib dan IFN-a, masing-masing, setelah pengobatan. Tabel 3 membandingkan reaksi merugikan yang umum (≥10%) setelah pengobatan pada kelompok sunitinib dan IFN-a.

Tabel 3. Reaksi yang merugikan (kejadian ≥10%)* pada pasien dengan RCC yang diobati dengan sunitinib atau IFN-a dalam Studi 3

Reaksi yang merugikan
RCC primer yang diobati

Sunitinib
(N=375)
IFN-a
(N=360)

Semua kelas

(%)
Level 3/4a

(%)
Semua tingkatan

(%)
Kelas 3/4b

(%)

Semua reaksi yang merugikan
99
77
99
55

Sistemik

Kelelahan
62
15
56
15

Kelesuan
26
11
22
6

Demam
22
1
37
<1

Penurunan berat badan
16
<1
17
1

Menggigil
14
1
31
0

Nyeri dada
13
2
7
1

Penyakit seperti influenza
5
0
15
<1

Gastrointestinal

diare

menjijikkan
58
6
41
2

Mucositis/stomatitis
47
3
5
<1

Muntah
39
5
17
1

Gangguan pencernaan
34
2
4
0

Nyeri perutc
30
5
12
1

Sembelit
23
1
14
<1

Mulut kering
13
0
7
<1

GERD/refluks esofagitis
12
<1
1
0

Distensi saluran cerna
14
0
2
0

Nyeri mulut
14
<1
1
0

Nyeri lidah
11
0
1
0

Wasir
10
0
2
0

Jantung

hipertensi

Oedema perifer
24
2
5
1

Fraksi ejeksi berkurang
16
3
5
2

Kulit

ruam

Sindrom tangan-kaki
29
8
1
0

Perubahan warna kulit/menguningnya kulit
25
<1
0
0

Kulit kering
23
<1
7
0

Perubahan warna rambut
20
0
<1
0

Rambut rontok
14
0
9
0

Eritema
12
<1
1
0

pruritus
12
<1
7
<1

Sistem saraf

Perubahan rasa d

sakit kepala
23
1
19
0

Pusing
1
<1
14
1

Muskuloskeletal

sakit punggung

nyeri sendi
30
3
19
1

Nyeri ekstremitas / ketidaknyamanan ekstremitas
4
5
30
2

Endokrin

hipotiroidisme

Sistem pernapasan

batuk

kesulitan bernapas
26
6
20
4

Nasofaringitis
14
0
2
0

nyeri orofaringeal
14
<1
2
0

Infeksi saluran pernapasan atas
11
<1
2
0

Metabolisme/gizi

anorexiae

perdarahan/perdarahan

pendarahan (semua lokasi)

mental

insomnia

depresi
11
0
14
1

* Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian Merugikan (CTCAE), versi 3.0.

Singkatan: AR = kejadian buruk; IFN = interferon; N = jumlah pasien; RCC = karsinoma sel ginjal.

Reaksi merugikan tingkat 4 pada kelompok sunitinib termasuk nyeri punggung (1%), artralgia (<1%), dispnea (<1%), malaise (<1%), kelelahan (<1%), nyeri tungkai (<1%) dan ruam (<1%).

b Reaksi merugikan tingkat 4 pada kelompok IFN-a termasuk dyspnoea (1%), kelelahan (1%), sakit perut (1%) dan depresi (<1%).

c Termasuk nyeri punggung bawah dan tulang rusuk.

d Termasuk hilangnya rasa, hilangnya rasa dan gangguan rasa.

e Termasuk kehilangan nafsu makan.

f Termasuk satu kasus perdarahan lambung grade 5.

g Termasuk suasana hati yang tertekan.

Tabel 4 mencantumkan kelainan tes laboratorium grade 3/4 yang terjadi setelah pengobatan.

Tabel 4. Kelainan uji laboratorium setelah pengobatan pada pasien dengan RCC primer yang diobati dengan sunitinib atau IFN-α dalam Studi 3 (kejadian ≥10%)

Tes laboratorium
RCC primer yang diobati

Sunitinib (N=375)
IFN-α (N=360)

Semua kelas*

(%)
Kelas 3/4*a

(%)
Semua level*

(%)
Level 3/4*b

(%)

Gastrointestinal

AST

ALT
51
3
40
2

Lipase
56
18
46
8

Alkali fosfatase
46
2
37
2

Amilase
35
6
32
3

Bilirubin total
20
1
2
0

Bilirubin tidak langsung
13
1
1
0

Ginjal/metabolik

kreatinin

kreatin kinase
49
2
11
1

Asam urat
46
14
33
8

Penurunan kalsium darah
42
1
40
1

Fosfor
31
6
24
6

Albumin
28
1
20
0

Glukosa darah yang meningkat
23
6
15
6

Penurunan natrium darah
20
8
15
4

Penurunan glukosa darah
17
0
12
<1

Peningkatan kalium darah
16
3
17
4

Peningkatan kalsium
13
<1
10
1

Berkurangnya kalium darah
13
1
2
<1

Natrium darah yang meningkat
13
0
10
0

Hematologi

neutrofil

hemoglobin
79
8
69
5

Trombosit
68
9
24
1

Limfosit
68
18
68
26

Leukosit
78
8
56
2

* Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian Merugikan (CTCAE), versi 3.0.

Singkatan: ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase; IFN = interferon; N = jumlah pasien; RCC = karsinoma sel ginjal.

a Kelainan pada tes laboratorium tingkat 4 pada pasien dalam kelompok sunitinib termasuk asam urat (14%), lipase (3%), neutrofil (2%), limfosit (2%), hemoglobin (2%), trombosit (1%), amilase (1%), ALT (<1%), kreatinin (<1%), kreatinin (<1%), glukosa darah tinggi (<1%), kalsium darah menurun (<1%), fosfor darah (<1%), kalium darah meningkat (<1%) dan natrium darah menurun (<1%).

b Kelainan tes laboratorium tingkat 4 pada pasien dalam kelompok IFN-α termasuk asam urat (8%), limfosit (2%), lipase (1%), neutrofil (1%), amilase (<1%), peningkatan kalsium darah (<1%), penurunan glukosa darah (<1%), peningkatan kalium darah (<1%) dan hemoglobin (<1%).

Keamanan jangka panjang dalam pengobatan karsinoma sel ginjal

Sembilan studi klinis yang diselesaikan dalam pengobatan lini pertama dengan kemanjuran bevacizumab dan sitokinin yang buruk dianalisis untuk menilai keamanan jangka panjang sunitinib pada pasien karsinoma sel ginjal metastatik. Analisis ini mencakup 5739 pasien, di antaranya 807 (14%) menerima pengobatan selama sekurang-kurangnya 2 tahun dan 365 (6%) selama sekurang-kurangnya 3 tahun. Penggunaan jangka panjang sunitinib tampaknya tidak memicu jenis baru reaksi merugikan terkait pengobatan. Tampaknya tidak ada peningkatan kejadian tahunan reaksi merugikan pada titik waktu berikutnya. Terdapat peningkatan insiden hipotiroidisme pada tahun ke-2 pengobatan dan kasus baru dilaporkan hingga 4 tahun.

Tumor neuroendokrin pankreas stadium lanjut (pNET)

Keamanan sunitinib dievaluasi dalam Studi 6, uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo di mana pasien dengan pNET progresif menerima sunitinib 37,5 mg setiap hari yang diberikan secara terus menerus (n = 83) atau plasebo (n = 82). Durasi median pengobatan adalah 139 hari (kisaran 13 hingga 532 hari) pada kelompok sunitinib dan 113 hari (kisaran 1 hingga 614 hari) pada kelompok plasebo. Pengurangan dosis terjadi pada 26 (31%) pasien dalam kelompok sunitinib dan pada 9 (11%) pasien dalam kelompok plasebo. Tingkat penghentian karena reaksi yang merugikan adalah 22% pada kelompok sunitinib dan 17% pada kelompok plasebo.

Mayoritas reaksi merugikan terkait pengobatan pada kedua kelompok pengobatan adalah kelas 1 atau 2. Reaksi merugikan terkait pengobatan tingkat 3 atau 4 dilaporkan masing-masing pada 54% dan 50% pasien pada kelompok sunitinib dan plasebo. Tabel 5 membandingkan kejadian reaksi merugikan terkait pengobatan yang umum (≥10%) dan lebih tinggi pada kelompok pengobatan sunitinib relatif terhadap kelompok pengobatan plasebo.

Tabel 5. Kejadian reaksi merugikan yang umum (≥10%) dan lebih tinggi dalam studi pengobatan sunitinib untuk tumor neuroendokrin pankreas* daripada kelompok pengobatan plasebo

Tumor neuroendokrin pankreas

Reaksi yang merugikan

Sunitinib (N=83)
Plasebo (N=82)

Semua kelas

(%)
Kelas 3/4a

(%)
Semua tingkatan

(%)
Kelas 3/4

(%)

Semua reaksi yang merugikan
99
54
95
50

sistemik

kelemahan

kelelahan
33
5
27
9

Penurunan berat badan
16
1
11
0

Gastrointestinal

diare

stomatitis/sindrom oralb
48
6
18
0

Mual
45
1
29
1

Muntah
34
0
31
2

Gangguan pencernaan
15
0
6
0

Nyeri perutc
39
5
34
10

Jantung

tekanan darah tinggi

Kulit

perubahan warna rambut

Sindrom tangan-kaki
23
6
2
0

Ruam kulit
18
0
5
0

Kulit kering
15
0
11
0

Sistem saraf

Gangguan rasa

sakit kepala

otot rangka

nyeri sendi

mental

insomnia

perdarahan/perdarahan

Peristiwa pendarahan

epistaksis

* Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian Merugikan (CTCAE), versi 3.0.

Singkatan: N = jumlah pasien; pNET = tumor neuroendokrin pankreas.

a Reaksi merugikan tingkat 4 pada pasien dalam kelompok sunitinib termasuk kelelahan (1%).

bTermasuk stomatitis aftosa, nyeri gusi, radang gusi, radang lidah, nyeri lidah, sariawan, ketidaknyamanan mulut, nyeri mulut, sariawan lidah, selaput lendir kering, radang selaput lendir, mulut kering.

cTermasuk ketidaknyamanan perut, nyeri perut dan nyeri epigastrium.

dTermasuk muntah darah, darah dalam tinja, hematoma, batuk darah, pendarahan, tinja berwarna hitam dan pendarahan rahim.

Tabel 6 memberikan data tentang kelainan tes laboratorium terkait pengobatan yang umum (≥10%).

Tabel 6. Kelainan uji laboratorium yang umum (≥10%) pada studi 6 sunitinib untuk tumor neuroendokrin pankreas

Indikator uji laboratorium
Tumor neuroendokrin pankreas

Sunitinib
Plasebo

Jumlah kasus
Semua kelas*

(%)
Kelas 3/4*a

(%)
Jumlah kasus
Semua kelas*

(%)
Kelas 3/4*b

(%)

Gastrointestinal

AST meningkat
82
72
5
80
70
3

Peningkatan ALT
82
61
4
80
55
3

Peningkatan alkali fosfatase
82
63
10
80
70
11

Bilirubin total yang meningkat
82
37
1
80
28
4

Amilase yang meningkat
74
20
4
74
10
1

Peningkatan lipase
75
17
5
72
11
4

Ginjal/metabolik

Glukosa darah yang meningkat
82
71
12
80
78
18

Penurunan albumin
81
41
1
79
37
1

Penurunan fosfor darah
81
36
7
77
22
5

Penurunan kalsium darah
82
34
0
80
19
0

Penurunan natrium darah
82
29
2
80
34
3

Kreatinin yang meningkat
82
27
5
80
28
5

Penurunan glukosa darah
82
22
2
80
15
4

Penurunan kalium darah
82
21
4
80
14
0

Penurunan magnesium darah
52
19
0
39
10
0

Kalium darah yang meningkat
82
18
1
80
11
1

Hematologi
neutropenia

pengurangan hemoglobin
82
65
0
80
55
1

Trombositopenia
82
60
5
80
15
0

Limfositopenia
82
56
7
80
35
4

* Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian Merugikan (CTCAE), versi 3.0.

Singkatan: ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase; N = jumlah pasien; pNET = tumor neuroendokrin pankreas.

aKelainan tes laboratorium grade 4 pada pasien yang diobati dengan sunitinib termasuk kreatinin (4%), lipase (4%), penurunan glukosa darah (2%), peningkatan glukosa darah (2%), neutrofil (2%), ALT (1%), AST (1%), trombosit (1%), peningkatan kalium (1%) dan bilirubin total (1%).

b Kelainan tes laboratorium tingkat 4 pada pasien yang diobati dengan plasebo termasuk kreatinin (3%), alkali fosfatase (1%), peningkatan glukosa darah (1%) dan lipase (1%).

Data keamanan populasi Tiongkok.

Data keamanan dari studi A6181177 pada pasien Tiongkok dengan tumor mesenkim gastrointestinal

Studi A6181177 adalah studi lengan tunggal, terbuka, multisenter, fase 4 yang dilakukan di Tiongkok sebagai studi komitmen pasca-persetujuan untuk menilai kemanjuran dan keamanan sunitinib malat sebagai pengobatan lini kedua pada pasien Tiongkok dengan tumor mesenkim gastrointestinal (GIST) yang penyakitnya telah berkembang setelah pengobatan dengan imatinib mesylate atau yang tidak toleran terhadap imatinib mesylate di Tiongkok. Pasien diobati dengan sunitinib malate, 50 mg sekali sehari selama 4 minggu, dengan 2 minggu libur (rejimen 4/2) dan siklus pengobatan berulang selama 6 minggu. Enam puluh dua pasien disaring untuk penelitian ini dan 60 pasien terdaftar untuk pengobatan.

Studi referensi, A6181004, adalah Sunitinib GIST Global Registry Study, sebuah studi fase 3, acak, tersamar ganda, terkendali plasebo yang membandingkan sunitinib pada pasien dengan tumor mesenkim gastrointestinal ganas yang resisten atau tidak toleran terhadap imatinib mesylate. Penelitian ini dilakukan di Amerika Serikat, Australia, Italia, Inggris, Prancis, Singapura, Spanyol, Kanada, Belanda, Belgia dan Swedia.

Sunitinib malate aman dan dapat ditoleransi dengan baik dalam terapi standar konvensional. AE umum yang muncul akibat pengobatan (≥10%) adalah semua efek samping yang dilaporkan sebelumnya dengan sunitinib, termasuk leukopenia, sindrom tangan-kaki, kelelahan, neutropenia, penurunan jumlah trombosit, peningkatan aspartat aminotransferase, penurunan hemoglobin, perubahan warna kulit, dan hipertensi. Sebagian besar efek samping ini adalah tingkat keparahan Grade 1 atau 2, dengan beberapa efek samping ≥ Grade 3. Insiden keseluruhan kejadian efek samping serius terkait pengobatan dalam studi A6181177 rendah. Tiga efek samping dengan insiden tertinggi dalam penelitian ini adalah leukopenia (64,4%), kelelahan (52,5%) dan sindrom tangan-kaki (50,8%).

Profil keamanan sunitinib secara keseluruhan pada pasien Cina dalam studi A6181177 serupa jika dibandingkan dengan pasien dalam studi referensi A6181004, tanpa kejadian buruk yang tidak diinginkan hingga saat ini. Perbedaan keamanan antara kedua studi tersebut adalah: insiden sindrom kaki-tangan, kelelahan dan beberapa toksisitas hematologi yang sedikit lebih tinggi pada pasien Tiongkok daripada pasien Barat dalam Studi A6181177; dan insiden efek samping gastrointestinal yang lebih rendah pada pasien Tiongkok daripada pasien Barat. Hasil keselamatan utama dari kedua studi dirangkum dalam Tabel 7 di bawah ini.

Secara keseluruhan, pasien yang diobati dengan sunitinib dalam kedua studi dapat ditoleransi dengan baik dan efek samping dapat dikelola dengan gangguan dosis, pengurangan dosis dan / atau terapi standar.

Tabel 7. Perbandingan efek samping terkait pengobatan antara pasien Tiongkok dalam studi A6181177 dan pasien Barat dalam studi A6181004

Kejadian yang merugikan
A6181177 (n=59)
A6181004 (n=375)

Semua nilai (%)
Kelas 3/4 (%)
Semua nilai (%)
Kelas 3/4 (%)

Leukopenia
64.4
13.6
56
4

Kelelahan
52.5
5.1
34
10

Sindrom kaki-tangan
50.8
10.2
13
4

Neutropenia
49.2
18.7
51
5

Jumlah trombosit menurun
44.1
16.9
–
–

Penurunan hemoglobin
39
8.5
– –
–

Jumlah neutrofil menurun
37.3
15.3
– –
–

Peningkatan aspartat aminotransferase
35.6
3.4
– –
–

Depigmentasi kulit
33.9
0
25
0

Penurunan jumlah sel darah putih
32.2
5.1
–
–

Diare
30.5
1.7
29
3

Hipertensi
28.8
3.4
11
3

Proteinuria
27.1
3.4
–
–

Anemia
25.4
3.4
62
4

Trombositopenia
25.4
8.5
40
5

Data keamanan dari studi A6181132 pada pasien Cina dengan karsinoma sel ginjal

Studi A6181132 adalah studi fase 4 lengan tunggal, terbuka, multisenter, yang dilakukan di Tiongkok sebagai studi komitmen pasca-persetujuan untuk menilai kemanjuran dan keamanan sunitinib malate dalam pengobatan lini pertama pasien Tiongkok dengan karsinoma sel ginjal metastatik. Pasien mengonsumsi kapsul sunitinib malate 50mg sekali sehari selama 4 minggu dan berhenti selama 2 minggu (rejimen 4/2), dengan siklus pengobatan ulangan selama 6 minggu. 105 pasien terdaftar dalam penelitian ini.

Studi referensi, A6181034, adalah uji klinis fase 3 terbuka secara acak yang membandingkan kemanjuran sunitinib dengan alfa-interferon sebagai pengobatan lini pertama untuk karsinoma sel ginjal metastatik. Studi ini dilakukan di pusat-pusat penelitian di Australia, Brasil, Kanada, Prancis, Jerman, Italia, Polandia, Rusia, Amerika Serikat, Inggris dan Spanyol.

Efek samping yang terjadi setelah pengobatan terlihat pada 98,1% pasien dalam studi A6181132. Efek samping yang paling umum (terjadi pada setidaknya 20% pasien) dirangkum dalam Tabel 8. Efek samping pasca-pengobatan yang paling umum adalah sindrom tangan-kaki, trombositopenia dan kelelahan.

Profil keamanan sunitinib secara keseluruhan pada pasien Cina dalam studi A6181132 serupa dengan studi pembanding, tanpa kejadian buruk yang tidak diinginkan hingga saat ini, dibandingkan dengan pasien dalam studi A6181034. Secara keseluruhan, hasil keamanan sebanding dengan studi A6181034 tetapi berbeda; kejadian efek samping serius terkait pengobatan lebih rendah dalam studi A6181132 sebesar 12,4% dibandingkan dengan 23,7% dalam studi A6181034. Diare dan kelelahan adalah AE yang lebih umum pada kedua studi, dengan tingkat yang lebih tinggi pada kedua studi. 3 AE teratas dalam studi A6181132 adalah: sindrom kaki-tangan (63,8%), penurunan jumlah sel darah putih (52,4%) dan kelelahan (51,4%). 3 AE teratas dalam studi A6181034 adalah: diare (65,6%), kelelahan (62,4%) dan mual (57,6%).

Tabel 8. Perbandingan efek samping terkait pengobatan antara studi A6181132 pasien Cina dan studi A6181034 pasien Barat*

Kejadian yang merugikan
A6181132 (n=105)
A6181034 (n=375)

Semua nilai (%)
Kelas 3/4 (%)
Semua nilai (%)
Kelas 3/4 (%)

Sindrom kaki-tangan
63.8
23.8
28.8
8.5

Penurunan jumlah sel darah putih
52.4
8.6
10.7
3.5

Kelelahan
51.4
6.7
62.1
14.7

Jumlah trombosit menurun
51.4
21.9
19.2
9.1

Diare
48.6
6.7
12
2.4

Kehilangan nafsu makan
42.9
4.8
18.7
10.9

Jumlah neutrofil menurun
39.0
14.3
21.6
8.5

Hipertensi
37.1
7.6
30.4
1.3

Penurunan hemoglobin
37.1
10.5
46.4
0.3

Bisul mulut
28.6
1.9
10.7
3.5

Gangguan rasa
27.6
0
29.1
1.6

Leukopenia
27.6
1.9
–
–

Ruam kulit
26.7
4.8
16.3
1.6

Peningkatan hormon perangsang tiroid dalam darah
24.8
1.9
10.7
3.5

Hipotiroidisme
24.8
0
62.1
14.7

*Dari laporan studi klinis untuk studi A6181132 (28 April 2012) dan laporan studi klinis untuk studi A6181034 (5 Mei 2009).

Reaksi Merugikan yang Spesifik

Kejadian trombotik vena

Selama fase pengobatan double-blind, tujuh pasien (3%) di lengan sunitinib dari studi Gastrointestinal Mesenchymal Stromal Tumor (GIST)1 mengalami kejadian trombotik vena, termasuk kejadian trombotik vena dalam (DVT) grade 3 pada lima pasien dan grade 1 atau 2 pada dua pasien. empat dari tujuh pasien menghentikan pengobatan setelah pengamatan pertama DVT. Tidak ada kejadian trombotik vena pada kelompok plasebo.

Kejadian trombotik vena dilaporkan pada 13 (3%) pasien yang diobati dengan sunitinib dalam studi karsinoma sel ginjal (RCC) stadium lanjut yang tidak diobati sebelumnya, di mana 7 (2%) di antaranya adalah emboli paru (1 kelas 2 dan 6 kelas 4) dan 6 (2%) pasien memiliki kejadian trombotik vena dalam (3 kelas 3). 1 pasien mengundurkan diri dari penelitian dengan sunitinib karena emboli paru; 2 pasien karena emboli paru Pada kelompok IFN-a, 6 (2%) pasien mengalami trombosis vena, di mana 1 (<1%) adalah kejadian trombotik vena dalam grade 3 dan 5 (1%) pasien lainnya mengalami emboli paru (semua grade 4).

Satu (1%) pasien dengan tumor neuroendokrin pankreas yang diobati dengan sunitinib mengalami kejadian trombotik vena dibandingkan dengan 5 (6%) pasien pada kelompok plasebo. Pasien dalam kelompok sunitinib mengalami trombosis tingkat 2. Dua pasien dalam kelompok plasebo mengalami kejadian trombotik vena dalam, salah satunya adalah grade 3; dua mengalami emboli paru, salah satunya adalah grade 3; satu adalah grade 4; dan satu mengalami emboli vena jugularis grade 3.

Sindrom leukoencephalopati posterior reversibel (RPLS)

Kejang epilepsi langka dan sindrom leukoencephalopathy posterior reversibel (RPLS) dengan bukti radiografi (<1%), beberapa di antaranya mematikan. Pasien dengan kejang epilepsi dan tanda/gejala yang terkait dengan RPLS seperti hipertensi, sakit kepala, penurunan kewaspadaan, perubahan fungsi mental, dan kehilangan penglihatan (termasuk kebutaan kortikal) harus dikelola secara medis terlebih dahulu, termasuk kontrol tekanan darah, dan penghentian sementara sunitinib harus direkomendasikan. Setelah itu, dimulainya kembali pengobatan dapat dipertimbangkan atas kebijaksanaan staf medis.

Fungsi pankreas dan hati

Pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan karsinoma sel ginjal (RCC) stadium lanjut, pankreatitis diamati pada 5 (1%) dan 1 (<1%) pasien dalam kelompok sunitinib dan IFN-a, masing-masing. Pada pasien dengan tumor neuroendokrin pankreas, pankreatitis diamati pada 1 pasien dalam kelompok sunitinib dan 1 pasien dalam kelompok plasebo.

Tes laboratorium

Umum: Asam urat darah yang meningkat.

Pengalaman pasca pemasaran

Reaksi merugikan berikut ini telah diidentifikasi setelah penggunaan sunitinib disetujui. Karena reaksi-reaksi ini dilaporkan secara spontan oleh sejumlah orang yang tidak pasti, maka tidak mungkin untuk menganalisis seberapa sering reaksi-reaksi ini terjadi atau untuk menentukan hubungan sebab akibat dengan paparan obat.

Kelainan hematologi dan sistem limfatik: mikroangiopati trombotik; kejadian perdarahan terkait trombositopenia*. Penangguhan sunitinib dianjurkan; dimulainya kembali obat dapat dipertimbangkan setelah perawatan dan di bawah bimbingan tenaga medis.

Kelainan hepatobilier: kolesistitis, terutama infeksi kandung empedu non-batu.

Kelainan sistem kekebalan: reaksi hipersensitivitas, termasuk angioedema.

Infeksi dan infestasi: infeksi berat (dengan atau tanpa neutropenia)*, fasciitis nekrosis termasuk perineum*. Infeksi yang paling umum pada pasien yang menerima sunitinib termasuk infeksi pernapasan (misalnya pneumonia, bronkitis) – umum, infeksi saluran kemih – umum, infeksi kulit (misalnya selulitis) – umum, sepsis / syok menular – jarang, dan abses (misalnya oral, genital, anorektal, kulit, anggota badan, visceral) – umum. Infeksi dapat berupa bakteri (misalnya, intra-abdominal, osteomielitis)-umum, virus (misalnya, nasofaringitis, herpes oral)-umum, atau jamur (misalnya, oral, infeksi Candida esofagus)-umum.

Status metabolik dan nutrisi yang tidak normal: sindrom lisis tumor* (lihat [Tindakan Pencegahan] untuk rinciannya). Pengurangan glukosa darah telah dilaporkan dalam terapi sunitinib, dengan tanda-tanda klinis dalam beberapa kasus.

Kelainan otot rangka dan jaringan ikat: pembentukan fistula, kadang berhubungan dengan nekrosis tumor dan/atau regresi*; osteonekrosis rahang (ONJ) (lihat [Perhatian] untuk rinciannya); miopati dan/atau rhabdomyolysis, dengan atau tanpa gagal ginjal akut*. Pasien yang ditemukan memiliki tanda atau gejala myotonia harus diobati dengan obat-obatan.

Kelainan ginjal dan saluran kemih: gangguan ginjal dan/atau gagal ginjal*; proteinuria; beberapa sindrom nefrotik. Urinalisis awal dianjurkan untuk memantau pasien terhadap munculnya atau memburuknya proteinuria. Keamanan pengobatan sunitinib lanjutan pada pasien dengan proteinuria sedang hingga berat belum dievaluasi secara sistematis. Hentikan pengobatan sunitinib pada pasien dengan sindrom nefrotik.

Kelainan pernapasan: emboli paru* (lihat [tindakan pencegahan] untuk rinciannya), efusi pleura*.

Kelainan kulit dan jaringan subkutan: pioderma gangren, termasuk de-eksitasi positif; eritema multiforme dan sindrom Stevens-Johnson (SJS) – jarang terjadi.

Kelainan pembuluh darah: kejadian tromboemboli arteri*. Kejadian yang paling umum termasuk kecelakaan serebrovaskular, serangan iskemik transien dan infark serebral. Selain penyakit ganas yang mendasari dan usia ³ 65 tahun, faktor risiko yang terkait dengan kejadian tromboemboli arteri termasuk hipertensi, diabetes mellitus dan penyakit tromboemboli sebelumnya. Aneurisma aorta dan klip* – frekuensi kejadian tidak diketahui

Kejadian perdarahan: perdarahan paru, gastrointestinal, tumor, saluran kemih dan pendarahan otak.

Kelainan neurologis: kelainan rasa, termasuk kehilangan rasa.

Kelainan endokrin: hipertiroidisme langka dengan beberapa hipotiroidisme berikutnya telah dilaporkan dalam studi klinis dan dosis pasca pemasaran; tiroiditis – jarang terjadi.

Kelainan jantung: kardiomiopati*, iskemia miokarda*, infark miokardb*.

Kelainan saluran cerna: oesofagitis-umum. Kolitis-tidak umum.

*Termasuk beberapa hal yang mematikan.

aSindrom koroner akut, angina pektoris, angina tidak stabil, obstruksi arteri koroner, iskemia miokard.

bInfark miokard akut, infark miokard, infark miokard asimtomatik.

cKolitis dan kolitis iskemik.

Pasien anak

Profil keamanan sunitinib telah diperoleh berdasarkan studi eskalasi dosis Fase I, studi terbuka Fase II, studi lengan tunggal Fase I/II dan dalam literatur yang dijelaskan di bawah ini.

Studi eskalasi dosis fase 1 sunitinib oral telah dilakukan pada 35 pasien dengan tumor padat refrakter (termasuk 30 pasien anak [berusia 3-17 tahun] dan 5 pasien dewasa muda [berusia 18-21 tahun]), dengan sebagian besar pasien yang terdaftar memiliki diagnosis utama tumor otak. Semua peserta penelitian mengalami reaksi obat yang merugikan; sebagian besar serius (toksisitas tingkat ≥3) dan termasuk kardiotoksisitas. Reaksi obat yang merugikan yang paling umum adalah reaksi toksisitas gastrointestinal (GI), neutropenia, kelelahan dan peningkatan ALT. Pasien pediatrik dengan paparan sebelumnya berisiko lebih tinggi mengalami reaksi obat yang merugikan jantung dibandingkan dengan pasien pediatrik tanpa paparan sebelumnya terhadap radiasi jantung dan antrasiklin. Dosis maksimum yang dapat ditoleransi (MTD) ditentukan pada pasien anak ini tanpa paparan antrasiklin atau radiasi jantung sebelumnya.

Sebuah studi terbuka fase II dilakukan pada 29 pasien dengan glioma tingkat tinggi berulang/progresif/refraktori (HGG) atau meningioma ventrikel (termasuk 27 pasien anak [3-16 tahun] dan 2 pasien dewasa muda [18-19 tahun]). Tidak ada reaksi merugikan tingkat 5 yang terjadi pada kedua kelompok. Efek samping terkait pengobatan yang paling umum (≥10%) adalah berkurangnya jumlah neutrofil (6 [20,7%] pasien) dan perdarahan intrakranial (3 [10,3%] pasien).

Sebuah studi lengan tunggal fase I/II dilakukan pada enam pasien anak (usia 13-16 tahun) dengan GIST resectable yang dapat dioperasi lanjut. Reaksi obat yang paling sering terjadi adalah diare, mual, penurunan jumlah WBC, neutropenia dan sakit kepala (masing-masing terjadi pada 3 [50,0%] pasien) dan sebagian besar tingkat keparahannya adalah tingkat 1 atau 2. Efek samping terkait pengobatan tingkat 3-4 (hipofosfataemia, neutropenia dan trombositopenia tingkat 3 [masing-masing pada 1 pasien] dan 1 kasus neutropenia tingkat 4 [1 pasien]) terjadi pada 4 dari 6 pasien ini (66,7%). Tidak ada efek samping yang serius (SAE) atau reaksi obat yang merugikan tingkat 5 yang dilaporkan dalam penelitian ini. Profil keamanan yang diperoleh dalam studi klinis dan publikasi konsisten dengan profil keamanan yang diketahui pada orang dewasa.

[Kontraindikasi].

Sunitinib dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitivitas berat terhadap sunitinib atau komponen obat yang tidak aktif.

Tindakan Pencegahan]

Penggunaan di bawah pengawasan dokter yang berpengalaman dalam penggunaan sunitinib dianjurkan.

Kulit dan Jaringan
Perubahan warna kulit adalah reaksi merugikan yang sangat umum dilaporkan dalam uji klinis dan mungkin disebabkan oleh warna zat aktif (kuning). Pasien harus diberitahu bahwa perubahan warna rambut atau kulit juga dapat terjadi selama pengobatan dengan sunitinib. Efek kulit lainnya yang mungkin terjadi termasuk kulit kering, menebal atau pecah-pecah dan melepuh atau ruam sesekali pada telapak tangan dan telapak kaki.

Efek samping di atas tidak memiliki efek kumulatif, umumnya reversibel dan biasanya tidak menyebabkan penghentian pengobatan.

Reaksi kulit serius yang jarang terjadi yang dapat menyebabkan kematian perlu dipantau. Kasus-kasus yang dilaporkan termasuk eritema multiforme (EM), dugaan sindrom Stevens-Johnson (SJS) dan toxic epidermolysis bullosa (TEN). Pengobatan Sunitinib harus ditangguhkan jika dicurigai adanya tanda atau gejala EM, SJS atau TEN (misalnya ruam yang semakin memburuk, sering kali disertai dengan lepuh atau kerusakan mukosa). Jika SJS atau TEN didiagnosis, sunitinib harus dihentikan. Dalam kasus EM yang dicurigai, beberapa pasien dapat mentoleransi restart sunitinib dosis rendah setelah gejala kulit mereda; beberapa pasien dapat menerima sunitinib dalam kombinasi dengan kortikosteroid atau antihistamin.

Hepatotoksisitas
Sunitinib dapat menyebabkan hepatotoksisitas parah, yang dapat menyebabkan gagal hati atau kematian. Terjadinya gagal hati telah diamati dalam studi klinis (kejadian <1%). Manifestasi gagal hati termasuk penyakit kuning, peningkatan aminotransferase, dan/atau hiperbilirubinemia yang disertai dengan penyakit otak, koagulasi, dan/atau gagal ginjal. Fungsi hati (alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST], bilirubin) harus dipantau sebelum inisiasi pengobatan, pada setiap siklus pengobatan, dan seperti yang ditunjukkan secara klinis. Dosis harus dihentikan jika terjadi reaksi merugikan hati terkait obat kelas 3 atau 4, dan pengobatan harus dihentikan jika pemulihan tidak memungkinkan. Jangan memulai kembali dosis ketika pasien menunjukkan tes fungsi hati abnormal yang parah pada tes fungsi hati berikutnya atau mengembangkan tanda-tanda gagal hati lainnya.

Keamanan sunitinib pada pasien dengan ALT atau AST>2,5 kali batas atas normal (ULN) atau aminotransferase>5,0 kali ULN belum dikonfirmasi.

Kejadian kardiovaskular

Tahan sunitinib jika terdapat tanda-tanda klinis gagal jantung kongestif (CHF). Pasien tanpa bukti klinis gagal jantung kongestif tetapi dengan fraksi ejeksi >20% dan <50% dari nilai awal atau di bawah batas bawah normal (jika fraksi ejeksi awal tidak diperoleh) juga harus menghentikan terapi sunitinib dan / atau mengurangi dosis.

Pada pasien tanpa faktor risiko jantung, penilaian fraksi ejeksi awal harus dipertimbangkan. Pasien tersebut harus dipantau secara hati-hati untuk tanda-tanda klinis dan gejala CHF saat menerima sunitinib, dan penilaian fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) awal dan berkala juga harus dipertimbangkan.

Kejadian kardiovaskular telah dilaporkan pasca-pemasaran, termasuk gagal jantung, kardiomiopati, iskemia miokard dan infark miokard, beberapa di antaranya mematikan.

Lebih banyak pasien dengan tumor mesenkim gastrointestinal dan karsinoma sel ginjal yang diobati dengan sunitinib mengalami penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri daripada kelompok plasebo atau IFN-α. Pada fase double-blind Studi 1 pada tumor mesenkim gastrointestinal (GIST), 22/209 (11%) pasien dalam kelompok sunitinib dan 3/102 (3%) pasien dalam kelompok plasebo mengalami fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) terkait pengobatan di bawah batas bawah normal (LLN). Sembilan dari 22 pasien dalam kelompok sunitinib dengan LVEF yang berubah pulih dengan sendirinya tanpa pengobatan; lima pasien kembali normal setelah pengobatan (satu pasien mengalami pengurangan dosis; empat pasien diberi anti-hipertensi atau diuretik lain); dan enam pasien mengakhiri penelitian tanpa pemulihan yang terdokumentasi. Selain itu, tiga pasien (1%) dalam kelompok sunitinib mengalami penurunan fungsi sistolik ventrikel kiri tingkat 3 menjadi LVEF & lt;40%, dan dua dari pasien ini meninggal tanpa pengobatan lebih lanjut dengan obat studi. Tidak ada pasien dalam kelompok plasebo yang mengalami penurunan LVEF tingkat 3. Selama fase double-blind dari Gastrointestinal Mesenchymal Stromal Tumour (GIST) Study 1, satu pasien di setiap kelompok (1% pada kelompok sunitinib & lt; 1%; 1% pada kelompok plasebo) meninggal karena gagal jantung; dua pasien di setiap kelompok (1% pada kelompok sunitinib; 2% pada kelompok plasebo) meninggal karena henti jantung setelah pengobatan.

Dalam studi pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan karsinoma sel ginjal (RCC) stadium lanjut, 103/375 (27%) dan 54/360 (15%) pasien dalam kelompok sunitinib dan IFN-a, masing-masing, memiliki nilai LVEF di bawah batas bawah normal (LLN); 26 (7%) dan 7 (2%) pasien, masing-masing, memiliki nilai LVEF di bawah 50% dan penurunan dari nilai dasar 20% atau lebih. Empat (1%) pasien dalam kelompok sunitinib mengalami disfungsi LV dan dua (<1%) pasien didiagnosis dengan gagal jantung kongestif (CHF).

Dalam studi fase 3 tumor neuroendokrin pankreas, gagal jantung yang menyebabkan kematian dilaporkan pada 2 (2%) dari 83 pasien dalam kelompok sunitinib, dibandingkan dengan tidak ada pada kelompok plasebo.

Pasien dengan kejadian jantung seperti infark miokard (termasuk angina berat/tidak stabil), pencangkokan bypass arteri koroner/perifer, gagal jantung kongestif simtomatik, kecelakaan serebrovaskular atau serangan iskemik transien atau emboli paru yang terjadi dalam waktu 12 bulan sebelum pengobatan, dikeluarkan dari studi klinis sunitinib. Tidak jelas apakah pasien dengan gejala-gejala yang menyertai ini berada pada peningkatan risiko mengembangkan disfungsi ventrikel kiri terkait sunitinib. Peresep disarankan untuk menimbang nilai penggunaan obat dan potensi risikonya atas kebijaksanaan mereka sendiri. Pasien tersebut harus dipantau secara hati-hati untuk tanda-tanda klinis dan gejala gagal jantung kongestif saat menerima terapi sunitinib dan penilaian LVEF awal dan berkala juga harus dipertimbangkan. Pada pasien tanpa faktor risiko jantung, penilaian fraksi ejeksi awal harus dipertimbangkan.

Interval QT yang berkepanjangan dan takikardia ventrikel tip-twist
Sunitinib dapat menyebabkan perpanjangan interval QT yang bergantung pada dosis, yang dapat menyebabkan peningkatan risiko aritmia ventrikel, termasuk takikardia ventrikel tip-twisting. Takikardia ventrikel tip-twisting diamati pada kurang dari 0,1% pasien yang diobati dengan sunitinib.

Pantau pasien dengan riwayat perpanjangan interval QT, pasien yang menggunakan obat antiaritmia atau obat interval QT yang dapat diperpanjang atau pasien dengan penyakit jantung yang mendasari terkait, bradikardia dan gangguan elektrolit. Ketika memberikan sunitinib, pemantauan EKG dan elektrolit (magnesium dan kalium) secara teratur selama pengobatan harus dipertimbangkan. Ketika dikombinasikan dengan inhibitor kuat CYP3A4, konsentrasi obat plasma sunitinib dapat meningkat dan pengurangan dosis sunitinib harus dipertimbangkan (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]).

Hipertensi
Memantau pasien untuk perkembangan hipertensi dan memberikan terapi antihipertensi standar sesuai kebutuhan. Jika terjadi hipertensi berat, dianjurkan agar sunitinib dihentikan sementara sampai hipertensi terkontrol.

Dalam studi karsinoma sel ginjal (RCC) stadium lanjut yang tidak diobati sebelumnya, 127/375 (34%) dan 13/360 (4%) pasien dalam kelompok sunitinib dan IFN-a, masing-masing, mengalami hipertensi; dengan hipertensi derajat 3 masing-masing pada 50/375 (13%) dan 1/360 (<1%) pasien. 21/375 (6%) pasien mengalami hipertensi yang mengakibatkan Pengurangan dosis Sunitinib atau penundaan sementara dalam pemberian dosis. 4 kasus mengalami gangguan pengobatan karena hipertensi, di mana 1 di antaranya adalah pasien dengan hipertensi maligna.

Insiden semua tingkatan hipertensi serupa pada kelompok sunitinib dan plasebo dalam studi Tumor Stroma Mesenkimal Gastrointestinal (GIST). Hipertensi tingkat 3 adalah 9/202 kasus (4%) pada kelompok sunitinib; tidak ada hipertensi tingkat 3 yang diamati pada kelompok plasebo. Tidak ada pasien yang menghentikan pengobatan karena hipertensi.

Dalam studi fase 3 tumor neuroendokrin pankreas (pNET), hipertensi terjadi pada 22/83 (27%) pasien dalam kelompok sunitinib dan 4/82 (5%) pasien dalam kelompok plasebo. Hipertensi tingkat 3 dilaporkan pada 8 (10%) dari 83 pasien dengan tumor neuroendokrin pankreas pada kelompok sunitinib dibandingkan dengan 1 (1%) dari 82 pasien pada kelompok plasebo. 7/83 (8%) pasien dengan tumor neuroendokrin pankreas mengalami pengurangan dosis sunitinib atau penundaan sementara karena hipertensi. 1 kasus mengalami gangguan pengobatan karena hipertensi.

Tidak ada hipertensi tingkat 4 yang dilaporkan.

Hipertensi berat (sistolik >200 mmHg atau diastolik >110 mmHg) terjadi pada 32/375 (9%) pasien dalam kelompok sunitinib dan 3/360 (1%) pasien dalam kelompok IFN-a dalam studi karsinoma sel ginjal (RCC) stadium lanjut yang tidak diobati sebelumnya. Hipertensi berat terjadi pada 8/202 pasien (4%) pada kelompok sunitinib dan 1/102 pasien (1%) pada kelompok plasebo dalam studi tumor mesenkim gastrointestinal (GIST). Hipertensi berat terjadi pada 8/80 (10%) pasien pada kelompok sunitinib dan 2/76 (3%) pasien pada kelompok plasebo dalam studi tumor neuroendokrin pankreas.

Kejadian hemoragik dan perforasi gastrointestinal
Peristiwa perdarahan, termasuk gastrointestinal, pernapasan, onkologis, saluran kemih dan pendarahan otak, beberapa di antaranya berakibat fatal, telah dilaporkan dalam laporan pasca pemasaran.

Dalam studi karsinoma sel ginjal (RCC) stadium lanjut, kejadian perdarahan terjadi pada 140/375 (37%) pasien dalam kelompok sunitinib dan 35/360 (10%) pasien dalam kelompok IFN-a. Sebagian besar adalah grade 1 atau 2; hanya satu pasien yang sebelumnya tidak diobati yang mengalami perdarahan lambung grade 5.

Kejadian perdarahan terjadi pada 37/202 (18%) pasien dalam kelompok sunitinib dan 17/102 (17%) pasien dalam kelompok plasebo selama fase double-blind dari Studi 1 Tumor Stroma Mesenkimal Mesenkimal Gastrointestinal (GIST). Kejadian perdarahan tingkat 3 atau 4 terjadi masing-masing pada 14/202 (7%) dan 9/102 (9%) pasien dalam dua kelompok. Selain itu, satu pasien dalam kelompok plasebo mengalami perdarahan gastrointestinal yang fatal pada siklus 2 pengobatan.

Dalam studi fase 3 tumor neuroendokrin pankreas (pNET), peristiwa perdarahan selain epistaksis terjadi pada 18/83 (22%) pasien dalam kelompok sunitinib dibandingkan dengan 8/82 (10%) pada kelompok plasebo. 17/83 (20%) pasien dalam kelompok sunitinib mengalami epistaksis dibandingkan dengan 4 (5%) pada kelompok plasebo. Dalam studi tumor neuroendokrin pankreas, epistaksis grade 3 terjadi pada 1/83 (1%) pasien dalam kelompok sunitinib dan tidak ada pasien yang mengalami kejadian perdarahan grade 3 atau 4 lainnya. Hal ini dibandingkan dengan 3/82 (4%) pasien dalam kelompok plasebo yang mengalami kejadian perdarahan tingkat 3 atau 4.

Epistaksis adalah reaksi merugikan perdarahan yang paling umum, sementara perdarahan gastrointestinal adalah kejadian ≥3 yang paling umum.

Pendarahan terkait tumor telah diamati pada pasien yang diobati dengan sunitinib. Peristiwa ini dapat terjadi secara tiba-tiba dan pasien dengan tumor paru-paru dapat mengalami hemoptisis atau emboli paru yang parah dan mengancam jiwa. Untuk pasien yang diobati dengan sunitinib untuk karsinoma sel ginjal metastatik, tumor mesenkim gastrointestinal dan kanker paru-paru metastatik, kasus perdarahan paru, beberapa di antaranya fatal, telah diamati dalam uji klinis dan ini telah dilaporkan selama penggunaan pasca pemasaran. Sunitinib belum disetujui untuk digunakan pada pasien kanker paru-paru. Penilaian klinis untuk kejadian perdarahan harus mencakup hitung darah lengkap serial (CBC) dan pemeriksaan fisik.

Komplikasi gastrointestinal yang serius dan kadang-kadang fatal (termasuk perforasi gastrointestinal) telah dilaporkan pada pasien dengan tumor intra-abdominal yang diobati dengan sunitinib.

Kejadian gastrointestinal

Mual, diare, stomatitis, dispepsia dan muntah adalah reaksi merugikan gastrointestinal terkait pengobatan yang paling sering dilaporkan. Perawatan suportif untuk reaksi merugikan gastrointestinal yang memerlukan pengobatan dapat mencakup obat anti-emetik atau anti-diare.

Pankreatitis

Pankreatitis telah dilaporkan dalam uji klinis dengan sunitinib. Peningkatan serum lipase dan amilase telah diamati pada pasien dengan berbagai tumor padat yang diobati dengan sunitinib. Pada pasien dengan berbagai tumor padat, peningkatan kadar lipase bersifat sementara dan biasanya tidak disertai tanda atau gejala pankreatitis. Jika gejala pankreatitis berkembang, pasien harus menghentikan sunitinib dan menerima perawatan suportif yang sesuai.

Ketidakcukupan tiroid
Tes laboratorium untuk fungsi tiroid awal direkomendasikan dan pasien dengan hipo atau hipertiroidisme harus diberikan pengobatan standar yang sesuai sebelum pengobatan dengan sunitinib. Semua pasien harus dipantau secara ketat untuk tanda-tanda dan gejala insufisiensi tiroid, termasuk hipotiroidisme, hipertiroidisme dan tiroiditis, saat menjalani pengobatan sunitinib. Pemantauan laboratorium fungsi tiroid harus dilakukan pada pasien dengan tanda dan gejala insufisiensi tiroid dan pengobatan standar harus diberikan sesuai dengan itu.

Uji klinis dan pengalaman dosis pasca-pemasaran juga telah melaporkan sejumlah kejadian hipertiroid, beberapa diikuti dengan terjadinya hipotiroidisme.
Kejang epilepsi
Dalam studi klinis dengan sunitinib, kejang epilepsi terjadi pada pasien dengan bukti radiologis metastasis otak. Selain itu, sejumlah kecil (<1%) pasien yang muncul dengan bukti radiologis kejang epilepsi dan sindrom leukoencephalopathy posterior reversibel (RPLS), beberapa di antaranya mematikan. Jika pasien mengalami kejang epilepsi atau mengembangkan tanda/gejala yang konsisten dengan RPLS (misalnya, hipertensi, sakit kepala, penurunan kewaspadaan, perubahan fungsi psikologis dan kehilangan penglihatan, termasuk kebutaan kortikal), kondisi ini harus dikelola dengan manajemen medis, termasuk kontrol hipertensi. Penghentian sementara sunitinib dianjurkan; pengobatan dapat dilanjutkan atas kebijaksanaan dokter yang merawat setelah gejala teratasi.
Penyembuhan luka
Penyembuhan luka yang lambat telah dilaporkan pada pasien yang menerima sunitinib. Pasien yang menjalani prosedur pembedahan besar disarankan untuk menahan pemberian untuk mencegah hal ini terjadi. Terdapat pengalaman klinis yang terbatas mengenai kapan memulai pengobatan setelah pembedahan besar. Oleh karena itu, penilaian klinis harus dibuat apakah akan memulai kembali dosis berdasarkan tingkat pemulihan pasien yang menjalani prosedur bedah besar.

Osteonekrosis rahang (ONJ)
ONJ jarang terjadi dalam studi klinis dan telah dilaporkan dengan penggunaan pasca-pemasaran. sebagian besar pasien yang datang dengan ONJ telah menjalani pemberian bifosfonat intravena sebelumnya atau bersamaan, yang merupakan faktor risiko yang teridentifikasi untuk kemungkinan ONJ. Oleh karena itu, perlu perhatian khusus apakah sunitinib dan bifosfonat diberikan dalam kombinasi atau secara berurutan untuk pemberian intravena.

Prosedur gigi invasif juga telah diidentifikasi sebagai faktor risiko ONJ. Pemeriksaan gigi dan tindakan profilaksis yang tepat harus dipertimbangkan sebelum pemberian pengobatan sunitinib. Pasien dengan pemberian bifosfonat intravena sebelumnya atau bersamaan dan prosedur gigi invasif harus menghindari pengobatan dengan sunitinib.
Sindrom lisis tumor (TLS)
Sindrom lisis tumor fatal TLS telah terjadi dalam uji klinis dan telah dilaporkan dalam aplikasi pasca pemasaran. Pasien dengan beban tumor yang tinggi sebelum menerima sunitinib berisiko lebih tinggi mengalami TLS dan diberikan pemantauan ketat, dengan pemberian obat yang sesuai dengan kondisi mereka.

Mikroangiopati trombotik
Dalam uji klinis dan pengalaman pasca-pemasaran dengan sunitinib saja dan dalam kombinasi dengan bevacizumab, mikroangiopati trombotik (TMA), termasuk purpura trombotik trombositopenik, sindrom uremik hemolitik, dan kadang-kadang menyebabkan gagal ginjal atau kematian, telah terjadi. Pengobatan Sunitinib harus dihentikan pada pasien yang mengembangkan TMA. Pembalikan TMA telah diamati setelah penghentian obat.

Fasciitis nekrosis
Kasus langka necrotizing fasciitis, termasuk perineum, telah dilaporkan, beberapa di antaranya berakibat fatal. Pasien yang mengalami fasciitis nekrotikans harus menghentikan terapi sunitinib dan segera menerima pengobatan yang tepat.

Proteinuria
Proteinuria dan sindrom nefrotik telah dilaporkan. Dalam beberapa kasus, hal ini bisa menyebabkan gagal ginjal dan berakibat fatal. Pasien harus dipantau untuk mengetahui munculnya atau eksaserbasi proteinuria. Baseline dan urinalisis berkala selama pengobatan dan tindak lanjut pengukuran protein urin 24 jam sesuai indikasi klinis. Hentikan terapi sunitinib dan kurangi dosis pada pasien dengan protein urin 24 jam ≥3g. Hentikan terapi sunitinib pada pasien dengan sindrom nefrotik atau pada pasien dengan protein urin berulang ≥3g meskipun dosis telah dikurangi. Keamanan pengobatan sunitinib lanjutan pada pasien dengan proteinuria sedang hingga berat belum dievaluasi secara sistematis.

Hipoglikemia
Sunitinib dapat memicu hipoglikemia, yang dapat menyebabkan kehilangan kesadaran atau memerlukan rawat inap. Dalam uji klinis, hipoglikemia terjadi pada 2% pasien dengan tumor mesenkimal gastrointestinal (GIST) dan karsinoma sel ginjal stadium lanjut (RCC) yang diobati dengan sunitinib, dan pada sekitar 10% pasien dengan tumor neuroendokrin pankreas (pNET). Untuk pasien dengan tumor neuroendokrin pankreas (pNET) yang diobati dengan sunitinib, kelainan glikemik yang sudah ada sebelumnya tidak terjadi pada semua pasien yang mengalami hipoglikemia. Penurunan glukosa darah mungkin lebih parah pada pasien diabetes. Kadar glukosa darah harus diperiksa secara berkala selama dan setelah penghentian terapi sunitinib. Menilai kebutuhan untuk menyesuaikan dosis obat anti-diabetes untuk mengurangi risiko hipoglikemia.

Toksisitas embrio-janin
Berdasarkan hasil penelitian pada hewan dan mekanisme kerjanya, sunitinib dapat berbahaya bagi janin ketika digunakan pada wanita hamil. (lihat [Toksikologi Farmakologis])

Wanita hamil harus diberitahu tentang potensi risiko pada janin yang terkait dengan penggunaan sunitinib. Wanita yang berpotensi melahirkan anak disarankan untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dengan sunitinib dan selama 4 minggu setelah dosis terakhir (lihat [Farmakologi dan Toksikologi] dan [Penggunaan pada Wanita Hamil dan Menyusui]).

Aneurisma aorta dan koarktasio
Kasus aneurisma aorta dan/atau koarktasio (dengan hasil yang fatal) telah dilaporkan. Pasien dengan faktor risiko seperti hipertensi atau riwayat aneurisma perlu mempertimbangkan risiko ini secara hati-hati sebelum memberikan pengobatan dengan sunitinib.

Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin
Sunitinib memiliki efek minor pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin. Pasien harus diberi tahu bahwa mereka mungkin mengalami pusing selama pengobatan dengan sunitinib.

[Untuk wanita hamil dan menyusui].

Kehamilan

Ringkasan risiko

Berdasarkan studi reproduksi hewan dan mekanisme kerjanya, pengobatan dengan sunitinib pada wanita hamil dapat membahayakan janin (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]). Tidak ada data yang tersedia tentang risiko terkait obat yang dilaporkan dari penggunaan sunitinib pada wanita hamil. Dalam studi toksisitas perkembangan hewan dan reproduksi, teratogenisitas (kematian embrio, malformasi kraniofasial dan skeletal) terlihat setelah pemberian sunitinib secara oral pada tikus dan kelinci hamil selama organogenesis pada dosis 5,5 dan 0,3 kali dosis harian yang direkomendasikan pasien (RDD) AUC, masing-masing (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]). Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus diberitahu tentang potensi risiko obat terhadap janin.

Untuk populasi indikasi, risiko latar belakang cacat lahir besar dan keguguran tidak diketahui. Namun, pada populasi umum di AS, perkiraan risiko latar belakang cacat lahir besar yang dikonfirmasi secara klinis pada kehamilan adalah 2% -4% dan risiko latar belakang keguguran adalah 15% -20%.

Menyusui

Tidak ada informasi tentang keberadaan sunitinib dan metabolitnya dalam ASI manusia. Sunitinib dan metabolitnya dapat disekresikan ke dalam susu tikus pada konsentrasi hingga 12 kali tingkat plasma (lihat [Farmakologi Toksikologi]). Karena potensi reaksi merugikan yang serius dalam ASI, wanita menyusui disarankan untuk tidak menyusui selama pengobatan dan setidaknya selama 4 minggu setelah dosis terakhir.

Betina dan jantan dengan kapasitas reproduksi

Berdasarkan studi reproduksi hewan dan mekanisme kerjanya, penggunaan sunitinib pada wanita hamil mungkin berbahaya bagi janin (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).

Uji coba kehamilan

Pada wanita yang berpotensi reproduksi, tes kehamilan harus dilakukan sebelum memulai pengobatan sunitinib.

Kontrasepsi

Perempuan

Wanita berpotensi reproduksi harus disarankan untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan sunitinib dan setidaknya selama 4 minggu setelah dosis terakhir.

Laki-laki

Berdasarkan hasil penelitian reproduksi hewan, pasien pria dengan pasangan wanita yang berpotensi melahirkan anak disarankan untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dengan sunitinib dan setidaknya selama 7 minggu setelah dosis terakhir.

Infertilitas

Berdasarkan temuan yang terkait dengan penelitian pada hewan, pengobatan sunitinib dapat mengganggu kesuburan baik pada pria maupun wanita (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).

[Penggunaan anak].

Keamanan dan kemanjuran sunitinib pada pasien anak tidak diketahui.

Data yang tersedia dapat ditemukan dalam [Reaksi yang Merugikan], tetapi sunitinib belum direkomendasikan untuk digunakan dalam populasi ini.

[Penggunaan Geriatri].

277 dari 825 pasien (34%) yang diobati dengan sunitinib untuk tumor mesenkim gastrointestinal (GIST) atau karsinoma sel ginjal metastatik (RCC) berusia 65 tahun atau lebih. Dalam studi tumor neuroendokrin pankreas, 22 (27%) pasien yang diobati dengan sunitinib berusia 65 tahun ke atas. Tidak ada perbedaan dalam keamanan atau kemanjuran yang ditemukan antara pasien yang lebih muda dan yang lebih tua.

[Interaksi Obat].

Penghambat CYP3A4: Penghambat CYP3A4 yang kuat, seperti ketoconazole, dapat meningkatkan konsentrasi plasma sunitinib. Dianjurkan agar kombinasi obat tanpa atau sedikit penghambatan enzim tersebut dipilih. Dosis tunggal sunitinib malate yang diberikan dengan inhibitor CYP3A4 yang kuat (ketoconazole) pada sukarelawan yang sehat menghasilkan peningkatan 49% dan 51% secara keseluruhan (sunitinib dan metabolit aktif utamanya) Cmax dan AUC0-∞ masing-masing. Sunitinib meningkatkan konsentrasi sunitinib ketika diberikan bersamaan dengan inhibitor kuat dari keluarga enzim CYP3A4 (misalnya ketoconazole, itraconazole, klaritromisin, atazanavir, indinavir, naftazodone, nafinavir, ritonavir, saquinavir, telitromisin, voriconazole) dan jeruk bali juga meningkatkan konsentrasi darah sunitinib. Jika aplikasi bersamaan dengan inhibitor kuat CYP3A4 diperlukan, dosis sunitinib yang lebih rendah perlu dipertimbangkan (lihat [Dosis dan Pemberian]).

Penginduksi CYP3A4: Penginduksi CYP3A4, seperti rifampisin, dapat mengurangi konsentrasi plasma sunitinib. Dianjurkan untuk memilih kombinasi obat yang tidak memiliki efek induksi atau minimal pada enzim tersebut. Dosis tunggal sunitinib yang diberikan dengan penginduksi CYP3A4 yang kuat (rifampisin) pada sukarelawan yang sehat menghasilkan penurunan 23% dan 46% secara keseluruhan (sunitinib dan metabolit aktif utamanya) Cmax dan AUC0-∞ masing-masing. Sunitinib dapat mengurangi konsentrasi sunitinib bila digunakan bersamaan dengan penginduksi enzim CYP3A4 (misalnya deksametason, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, St. John’s wort). John’s Wort dapat secara tiba-tiba mengurangi konsentrasi sunitinib dalam darah dan pasien tidak boleh mengonsumsi St. John’s Wort bersamaan dengan pengobatan sunitinib. Jika aplikasi bersamaan dengan penginduksi CYP3A4 diperlukan, peningkatan dosis sunitinib perlu dipertimbangkan (lihat [Dosis dan Pemberian]).

Studi in vitro tentang penghambatan dan induksi CYP: Hasil studi in vitro menunjukkan bahwa sunitinib tidak menginduksi atau menghambat enzim CYP utama. Studi in vitro pada mikrosom hati manusia dan isoform CYP hepatosit (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 dan CYP4A9/11) telah menunjukkan bahwa sunitinib dan metabolit aktif utamanya tidak berinteraksi dengan cara yang berarti secara klinis dengan obat yang bergantung pada metabolisme enzim ini. interaksi yang bermakna secara klinis dengan obat yang bergantung pada metabolisme enzim ini.

Penghambat protein terkait resistensi kanker payudara (BCRP): Data klinis tentang interaksi sunitinib dengan penghambat BCRP terbatas dan kemungkinan interaksi antara sunitinib dan penghambat BCRP lainnya tidak dapat dikecualikan (lihat [Farmakokinetik]).

[Overdosis Obat].

Penatalaksanaan overdosis sunitinib mencakup tindakan suportif umum. Tidak ada obat penawar khusus untuk overdosis sunitinib. Jika terindikasi secara klinis, emetik atau lavage lambung harus digunakan untuk menghilangkan obat yang tidak terserap. Overdosis obat yang tidak terduga telah dilaporkan dalam kasus-kasus yang konsisten dengan efek samping sunitinib yang diketahui atau tanpa efek samping. Satu overdosis buatan disebabkan oleh konsumsi 1500 mg sunitinib dalam upaya bunuh diri, tetapi tidak ada efek samping. Dalam studi non-klinis, kematian teramati pada tikus dengan dosis 500 mg/kg (3000 mg/m2)/hari selama minimal 5 hari. Pada tingkat dosis ini, tanda-tanda toksisitas termasuk gangguan koordinasi otot, kepala gemetar, berkurangnya aktivitas, keluarnya cairan dari mata, rambut vertikal, dan ketidaknyamanan gastrointestinal. Kematian dan tanda-tanda toksisitas yang serupa diamati pada tingkat dosis yang lebih rendah tetapi untuk durasi pengobatan yang lebih lama.

Farmakologi dan Toksikologi

Efek farmakologis

Sunitinib malate adalah molekul kecil yang menghambat beberapa reseptor tirosin kinase (RTK), beberapa di antaranya terlibat dalam pertumbuhan tumor, angiogenesis patologis dan metastasis tumor. Dengan mengevaluasi aktivitas sunitinib dalam menghambat berbagai kinase (lebih dari 80 kinase), sunitinib terbukti menghambat reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGFRα dan PDGFRβ), reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGFR1, VEGFR2 dan VEGFR3), reseptor faktor sel induk (KIT), Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3), 1 reseptor faktor perangsang koloni tipe 1 (CSF-1R) dan reseptor faktor neurotropik yang diturunkan dari garis sel glial (RET). Uji biokimia dan seluler menegaskan bahwa sunitinib menghambat aktivitas tirosin kinase (RTK) dari reseptor ini dan menunjukkan efek penghambatan sunitinib dalam uji proliferasi sel. Uji biokimia dan seluler menunjukkan aktivitas metabolit utama yang serupa dengan sunitinib.

Dalam uji in vivo pada model tumor yang mengekspresikan target reseptor tirosin kinase, sunitinib menghambat proses fosforilasi beberapa reseptor tirosin kinase (PDGFRβ, VEGFR2, KIT); hal ini menunjukkan penghambatan pertumbuhan tumor atau menyebabkan regresi tumor, dan/atau penghambatan metastasis tumor pada model tumor hewan tertentu. Hasil in vitro menunjukkan bahwa sunitinib malate menghambat pertumbuhan sel tumor dengan ekspresi disregulasi dari target reseptor tirosin kinase (PDGFR, RET atau KIT), dan hasil in vivo menunjukkan bahwa sunitinib malate menghambat angiogenesis tumor yang bergantung pada PDGFRβ- dan VEGFR2.

Studi toksikologi

Genotoksisitas: Uji Ames Sunitinib, aberasi kromosom limfosit manusia, dan hasil uji mikronukleus sumsum tulang tikus semuanya negatif.

Toksisitas reproduksi.

Dalam kesuburan betina dan uji toksisitas perkembangan embrio awal, tikus betina diberi sunitinib secara oral (0,5, 1,5, 5 mg / kg / hari) dari 21 hari sebelum kawin hingga 7 hari pasca kawin. kehilangan preimplantasi diamati pada dosis 5 mg / kg / hari (sekitar 5 kali AUC pada RDD). Tidak ada efek samping pada kesuburan yang diamati pada dosis ≤1,5 mg / kg / hari (sekitar 1 kali AUC pada RDD). Dalam uji toksisitas berulang pada monyet pada 9 bulan (0,3, 1,5 dan 6 mg / kg / hari selama 28 hari dan 14 hari libur), 6 mg / kg / hari (sekitar 0,8 kali AUC pada RDD) memiliki efek pada rahim dan ovarium, selain atrofi vagina.

Dalam uji kesuburan jantan, tikus jantan diberi sunitinib 1, 3 atau 10 mg / kg / hari secara oral selama 58 hari sebelum kawin dengan betina yang tidak diberikan. Tidak ada efek signifikan pada kesuburan, perkawinan, indeks kesuburan dan pemeriksaan sperma (morfologi, jumlah sperma dan motilitas) yang terlihat pada dosis sunitinib ≤10 mg / kg / hari (sekitar 26 kali AUC di [RDD).

Dalam uji toksisitas perkembangan embrio-janin, sunitinib diberikan secara oral pada tikus hamil dan kelinci hamil dengan dosis 0,3, 1,5, 3 dan 5 mg/kg/hari dan 0,5, 1, 5 dan 20 mg/kg/hari, masing-masing, selama fase organogenesis. Pada tikus pada 5 mg / kg / hari (sekitar 5,5 kali AUC di RDD), kematian embrio dan kelainan bentuk tulang rusuk dan tulang belakang terlihat. Tidak ada efek buruk pada janin yang diamati pada tikus pada ≤3 mg / kg / hari (sekitar 2 kali AUC pada RDD). Pada kelinci, kematian embrio terlihat pada 5 mg / kg / hari (sekitar 3 kali AUC pada RDD) dan bibir sumbing dan langit-langit mulut terlihat pada ≥1 mg / kg / hari (sekitar 0,3 kali AUC pada RDD).

Sunitinib dosis 0,3, 1 dan 3 mg/kg/hari digunakan dalam uji toksisitas perinatal pada tikus. Pada dosis ≥1 mg / kg / hari (sekitar 0,5 kali AUC di RDD), penurunan berat badan ibu terlihat selama kehamilan dan menyusui. 3 mg / kg / hari (sekitar 2 kali AUC di RDD), penurunan berat badan terlihat pada keturunan betina dan jantan sejak lahir sampai disapih, dan penurunan berat badan masih terlihat pada keturunan jantan setelah disapih. Tidak ada efek perkembangan yang merugikan yang terlihat pada dosis ≤1 mg/kg/hari.

Tikus betina diberi sunitinib 15 mg/kg dan sunitinib dan metabolitnya disekresikan dari susu dengan konsentrasi hingga 12 kali lebih tinggi dalam susu daripada dalam plasma.

Displasia epifisis terlihat pada monyet kepiting dengan lempeng pertumbuhan terbuka yang diberi sunitinib selama ≥3 bulan (dosis 2, 6 dan 12 mg / kg / hari selama 3 bulan pemberian; dosis 0,3, 1,5 dan 6,0 mg / kg / hari selama 8 siklus pemberian), seperti yang diekstrapolasi dari paparan sistemik (AUC), lebih besar dari 0,4 kali dosis pada RDD. Kelainan kerangka, termasuk tulang rawan epifisis yang menebal pada tulang paha dan peningkatan fraktur tibialis, terlihat pada tikus berkembang yang diberi sunitinib selama 3 bulan berturut-turut (1,5, 5,0 dan 15,0 mg / kg) atau 5 siklus (0,3, 1,5 dan 6,0 mg/kg/hari) pada dosis ≥5 mg/kg (sekitar 10 kali RDD). Selain itu, peningkatan insiden karies gigi terlihat pada tikus dengan dosis >5 mg / kg. Insiden dan tingkat keparahan displasia epifisis bergantung pada dosis dan pulih dengan pengecualian gigi ketika dosis dihentikan. Tidak ada NOAEL yang diamati dalam uji coba dosis kontinu 3 bulan pada monyet, tetapi NOAEL dalam uji coba dosis intermiten 8-siklus adalah 1,5 mg / kg / hari. NOAEL untuk tulang pada uji tikus adalah ≤2 mg/kg/hari.

Karsinogenisitas.

Uji karsinogenisitas dilakukan pada tikus transgenik rasH2 dan tikus SD dan hasil positif yang serupa terlihat. tikus transgenik rasH2 yang diberi sunitinib selama 1 atau 6 bulan dengan dosis ≥25 mg / kg menunjukkan peningkatan kejadian kanker gastroduodenal dan / atau hiperplasia mukosa lambung, serta angiosarkoma; tidak ada perubahan proliferatif yang terlihat pada dosis 8 mg / kg / hari.

Dalam studi karsinogenisitas 2 tahun pada tikus, siklus berulang 28 hari pemberian dan 7 hari penghentian, kanker duodenum terlihat pada dosis serendah 1 mg / kg / hari (sekitar 0,9 kali AUC pada RDD). Pada dosis yang lebih tinggi dari 3 mg/kg/hari (sekitar 7,8 kali AUC pada RDD), peningkatan insiden tumor duodenum terlihat, bersama dengan peningkatan insiden hiperplasia sel mukosa lambung dan pheochromocytoma dan hiperplasia adrenal.

[Farmakokinetik].

Farmakokinetik sunitinib dan sunitinib malate telah dievaluasi pada 135 sukarelawan sehat dan 266 pasien dengan tumor padat.

Penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi

Konsentrasi plasma maksimum (Cmax) sunitinib umumnya dicapai 6 sampai 12 jam (waktu untuk konsentrasi plasma maksimum [Tmax]) setelah pemberian oral. Makan dan minum tidak berpengaruh pada ketersediaan hayati sunitinib. Ini bisa diminum dengan atau tanpa makanan.

Eksperimen in vitro telah menunjukkan bahwa pengikatan protein plasma manusia dari sunitinib dan metabolit aktif utamanya masing-masing adalah 95% dan 90%, tanpa ketergantungan konsentrasi dalam kisaran 100-4000 ng/ml. Volume distribusi yang jelas (Vd / F) dari sunitinib adalah 2230 L. Area di bawah kurva waktu obat plasma (AUC) dan konsentrasi plasma maksimum (Cmax) meningkat secara proporsional dengan dosis pada kisaran dosis 25-100 mg.

Sunitinib terutama dimetabolisme oleh sitokrom P450 CYP3A4, dengan metabolit aktif utama yang dihasilkan dimetabolisme lebih lanjut oleh CYP3A4. Metabolit aktif utama menyumbang 23-37% dari total paparan. Ini diekskresikan terutama melalui feses. Dalam uji coba manusia [14C] -labelled dari keseimbangan massa sunitinib, 61% dosis diekskresikan dalam tinja, sementara ekskresi ginjal obat dan metabolit menyumbang sekitar 16% dari dosis. Sunitinib dan metabolit aktif utama ditemukan sebagai komponen utama yang berhubungan dengan obat dalam plasma, urin dan feses, masing-masing mewakili 91,5%, 86,4% dan 73,8% dari radioaktivitas dalam spesimen gabungan. Metabolit minor terdeteksi dalam urin dan feses, tetapi umumnya gagal terdeteksi dalam plasma. Total klirens oral (CL/F) berkisar antara 34 hingga 62 liter/jam, dengan koefisien variasi 40% antar pasien.

Setelah pemberian oral dosis tunggal sunitinib kepada sukarelawan sehat, waktu paruh terminal sunitinib dan metabolit aktif utama masing-masing adalah 40 hingga 60 jam dan 80 hingga 110 jam. Setelah pemberian dosis harian berulang, sunitinib terakumulasi 3 hingga 4 kali, sementara metabolit utamanya terakumulasi 7 hingga 10 kali, dan konsentrasi keadaan mapan sunitinib dan metabolit aktif utama tercapai dalam 10 hingga 14 hari. Total plasma sunitinib dan konsentrasi metabolit aktif utama pada hari ke-14 berkisar antara 62,9 hingga 101 ng/ml. Tidak ada perubahan signifikan dalam farmakokinetik sunitinib dan metabolit aktif utama yang diamati dengan dosis harian berulang atau siklus dosis berulang sesuai dengan rejimen pengobatan.

Farmakokinetik serupa pada sukarelawan sehat dan pasien dengan tumor padat yang diuji, termasuk pasien dengan tumor mesenkimal gastrointestinal (GIST) dan karsinoma sel ginjal (RCC) stadium lanjut/metastatik.

Kombinasi dengan obat yang merupakan BCRP inhibitor

Secara in vitro, sunitinib adalah substrat untuk BCRP transporter tipe efflux. Dalam studi A6181038, tidak ada efek yang relevan secara klinis pada Cmax dan AUC sunitinib atau obat total (sunitinib + metabolit) dalam kombinasi dengan BCRP inhibitor gefitinib (lihat [Interaksi Obat]). Studi ini adalah studi multisenter, terbuka, fase I/II yang bertujuan untuk menilai keamanan/toleransi, dosis maksimum yang dapat ditoleransi, dan aktivitas antitumor sunitinib yang dikombinasikan dengan gefitinib pada pasien dengan MRCC. Tujuan penelitian sekunder adalah untuk menilai farmakokinetik gefitinib (250 mg per hari) dan sunitinib (37,5 mg per hari [kohort 1, n = 4] atau 50 mg per hari [kohort 2, n = 7] yang diberikan pada jadwal dosis 4 minggu diikuti dengan penghentian 2 minggu) ketika keduanya digabungkan. Perubahan parameter farmakokinetik sunitinib tidak signifikan secara klinis dan tidak menunjukkan adanya interaksi obat-obat; namun, mengingat jumlah pasien yang relatif kecil (yaitu N=7+4) dan variabilitas antar-pasien yang sedang hingga tinggi dalam parameter farmakokinetik, hasil analisis interaksi obat-obat farmakokinetik yang berasal dari penelitian ini perlu ditafsirkan dengan hati-hati.

Populasi khusus

Data demografi dari analisis farmakokinetik populasi menunjukkan tidak ada efek klinis yang relevan dari usia, berat badan, klirens kreatinin, etnis, jenis kelamin atau skor status fisik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pada farmakokinetik sunitinib atau metabolit aktifnya.

Insufisiensi hati

Tidak diperlukan penyesuaian dosis awal untuk pengobatan dengan sunitinib pada pasien dengan gangguan hati Child-Pugh kelas A atau Child-Pugh kelas B. Sunitinib dan metabolit utamanya dimetabolisme terutama oleh hati. Paparan sistemik terhadap dosis tunggal sunitinib serupa pada pasien dengan gangguan hati ringan (Child-Pugh Kelas A) atau sedang (Child-Pugh Kelas B) dibandingkan dengan pasien dengan fungsi hati normal. Tidak ada penelitian yang dilakukan pada pasien dengan gangguan hati yang parah (Child-Pugh Kelas C). Studi klinis pada pasien dengan kanker mengecualikan pasien dengan ALT atau AST>2,5 kali ULN, atau karena metastasis hati dengan ALT atau AST>5,0 kali ULN.

Insufisiensi ginjal

Paparan sistemik terhadap sunitinib dosis tunggal serupa pada pasien dengan gangguan ginjal berat (CLcr & lt; 30 ml / menit) dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal (CLcr & gt; 80 ml / menit).

Tidak ada penyesuaian dosis awal yang diperlukan untuk pengobatan dengan sunitinib pada pasien dengan gangguan ginjal ringan (CLcr 50-80 mL / menit), sedang (CLcr 30- & lt; 50 mL / menit) atau berat (CLcr & lt; 30 mL / menit) yang tidak menerima dialisis. Penyesuaian dosis selanjutnya harus didasarkan pada keamanan dan tolerabilitas pasien, lihat [Penyesuaian Dosis]. Pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) pada hemodialisis tidak memerlukan penyesuaian dosis awal. Paparan sunitinib pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir pada hemodialisis adalah 47% lebih rendah daripada pasien dengan fungsi ginjal normal. Oleh karena itu, dosis berikutnya mungkin perlu digandakan secara bertahap dari dosis awal, tergantung pada keselamatan dan toleransi pasien.

Perlombaan

Studi PK RTKC-0511-009 dilakukan di Singapura dengan 14 sukarelawan pria sehat dari Asia (termasuk 11 orang Tionghoa) dan 13 asal Barat. Setelah pemberian sunitinib sendiri atau dalam kombinasi dengan ketokonazol, paparan rata-rata terhadap sunitinib dan metabolit utamanya (Cmax, AUC0-last dan AUC0-¥) lebih tinggi pada orang Asia daripada orang Barat, tetapi ketokonazol mempengaruhi parameter PK pada tingkat yang sama di kedua kelompok, menunjukkan metabolisme yang sama pada orang Asia dan Barat. Paparan obat yang lebih tinggi dikaitkan dengan berat badan dan hasil yang membandingkan nilai CLPO yang dinormalisasi untuk berat badan menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam nilai CLPO rata-rata antara dua ras selama periode pengobatan yang sama (monoterapi sunitinib, P = 0,091; dikombinasikan dengan pengobatan ketoconazole P = 0,353).

[Penyimpanan].

Segel dan simpan di bawah 30°C.

Pengemasan

Kemasan aluminium-plastik PVC, kantong film laminasi luar; 7 kapsul/piring x 1 piring/kantong x 2 kantong/kotak

[Tanggal kedaluwarsa].

24 bulan

【Standar eksekusi

Nomor Persetujuan

【Pemegang Izin Pemasaran】.

Nama Perusahaan: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co.

Alamat: Zona Pengembangan Ekonomi dan Teknologi Lianyungang, Provinsi Jiangsu

Produsen

Nama Produsen: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co.

Alamat Produksi: No. 8 Lushan Road, Zona Pengembangan Ekonomi dan Teknologi Lianyungang

Kode Pos: 222047

Layanan Pelanggan Tel: 4008285227 Senin hingga Jumat 9:00-17:00 (kecuali hari libur)

Alamat web: http://www.hansoh.cn