Kehamilan pada pasien lupus sering dikaitkan dengan berbagai risiko seperti aktivitas penyakit, keguguran atau persalinan prematur, dan pemilihan obat yang diperlukan untuk mengendalikan kelainan ini harus dipertimbangkan dengan hati-hati. Untuk membantu dokter merawat pasien-pasien ini melalui kehamilan dan persalinan, kami telah mengundang para ahli dari Departemen Reumatologi dan Imunologi dan Departemen Obstetri dan Ginekologi di Peking Union Medical College Hospital untuk membahas lima pertanyaan umum tentang kehamilan pada pasien lupus, mulai dari kontrasepsi hingga persalinan.
Pertanyaan 1: Bagaimana wanita penderita lupus dalam fase aktif penyakit ini menggunakan kontrasepsi?
Kondom adalah metode kontrasepsi yang paling aman untuk pasien lupus. Kondom adalah metode kontrasepsi yang aman dan efektif untuk pria dan wanita.
Gunakan kontrasepsi oral dengan hati-hati
Kontrasepsi oral telah didokumentasikan untuk meningkatkan risiko lupus dan dapat menyebabkan perkembangan aktivitas penyakit (terutama LN) pada penderita lupus. Selain itu, pasien dengan lupus memiliki insiden penyakit tromboemboli yang tinggi, terutama pada mereka yang memiliki antibodi antifosfolipid (sekitar 50% pasien lupus positif), dan kontrasepsi oral yang mengandung estrogen dapat meningkatkan insiden penyakit tromboemboli. Oleh karena itu, kontrasepsi oral harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan lupus.
Lupus lebih sering terjadi pada remaja dan wanita yang melahirkan anak, sehingga diasumsikan bahwa hormon seks mungkin memainkan peran penting dalam perkembangan lupus. Sebuah studi nasional (SELENA) di Amerika Serikat mengevaluasi keamanan estrogen pada pasien lupus. 183 pasien lupus pra-menopause yang stabil (kecuali mereka dengan antibodi antikardiolipin positif atau titer antikoagulan lupus yang meningkat secara moderat) diacak ke dalam kelompok kontrasepsi oral yang mengandung estrogen dosis rendah dan kelompok plasebo selama total 1 tahun. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pasien pada kelompok kontrasepsi oral tidak mengalami peningkatan aktivitas lupus atau aktivitas lupus berat, sedangkan kelompok plasebo memiliki aktivitas LN yang lebih banyak. Namun demikian, hasil uji coba SELENA tidak berarti bahwa kontrasepsi oral dapat digunakan oleh semua wanita penderita lupus. Kontrasepsi oral harus dikontraindikasikan pada wanita dengan penyakit yang tidak stabil, dalam keadaan hiperkoagulasi karena antibodi antifosfolipid, dengan sindrom nefrotik atau dengan riwayat trombosis sebelumnya.
Kontrasepsi progestogen saja harus mencegah osteoporosis
Dalam beberapa dekade sejak kontrasepsi oral dilarang, dokter kandungan dan ahli reumatologi telah mencoba dan mendapatkan pengalaman dengan kontrasepsi progestin tunggal pada kelompok pasien ini. Studi pada model murine telah menunjukkan bahwa progestin tidak memiliki efek buruk pada aktivitas lupus. Namun, progesteron oral kurang diterima dengan baik oleh wanita karena masalah dengan perdarahan terobosan.
Depo-progesteron adalah progesteron kerja panjang yang mudah digunakan (1 suntikan setiap 3 bulan) tetapi memiliki peningkatan risiko osteoporosis dengan penggunaan jangka panjang dan Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) merekomendasikan bahwa progesteron ini tidak boleh digunakan selama lebih dari 2 tahun. Bila depo-progesteron telah digunakan selama lebih dari 2 tahun pada pasien lupus, maka tes kepadatan tulang tahunan harus dilakukan untuk memantau keropos tulang dan suplemen vitamin D dan kalsium harus dikonsumsi.
Kurang pengalaman dengan penggunaan alat kontrasepsi dalam rahim
Pengalaman penggunaan IUD pada pasien dengan lupus terbatas karena meningkatnya risiko infeksi yang terkait dengan IUD generasi lama (alat kontrasepsi dalam rahim).
Untuk wanita dengan lupus yang hanya memiliki satu pasangan seksual dan tidak menggunakan imunosupresan selain prednison dosis rendah, IUD generasi baru dapat digunakan, tetapi ada laporan bahwa pasien dapat mengembangkan aktivitas lupus yang parah setelah pemasangan IUD dan aktivitas penyakit yang persisten yang tidak sembuh sampai IUD dilepas.
Pertanyaan 2: Kapan waktu terbaik bagi penderita lupus untuk hamil?
Pertanyaan 3: Obat apa yang dapat digunakan selama kehamilan dan menyusui pada pasien lupus?
Sebagian besar pasien dengan lupus memerlukan obat hormonal jangka panjang dan bahkan obat imunosupresif untuk mempertahankan remisi, yang sering aktif selama kehamilan dan dapat diperburuk dengan penarikan obat.
Beberapa obat memiliki efek teratogenik yang pasti dan dikontraindikasikan dalam kehamilan; beberapa memiliki efek teratogenik potensial dan risiko serta manfaat bagi ibu dan janin harus ditimbang satu sama lain; banyak obat tidak memiliki efek teratogenik yang pasti dan dapat digunakan selama kehamilan. Oleh karena itu, selama kehamilan, pasien lupus harus menggunakan obat yang relatif aman untuk menghindari malformasi janin.
Obat anti-inflamasi non-steroid
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa obat antiinflamasi non-steroid dapat menyebabkan peningkatan insiden kelainan perkembangan janin seperti hernia diafragma dan defek septum ventrikel. Satu studi klinis menunjukkan bahwa penggunaan aspirin dan salisilat lainnya pada trimester pertama kehamilan meningkatkan kejadian hernia diafragma, tetapi studi klinis yang lebih besar belum mencapai kesimpulan yang sama. Beberapa uji coba yang dilakukan di Amerika Serikat dan Eropa dengan total 100.000 subjek telah menunjukkan bahwa penggunaan aspirin (dosis tidak spesifik) dan penghambat siklooksigenase (COX) non-selektif pada awal kehamilan tidak meningkatkan kejadian malformasi kongenital pada janin. Oleh karena itu, penggunaan inhibitor COX non-selektif dapat dilanjutkan pada tahap awal dan pertengahan kehamilan.
Studi klinis telah menunjukkan (dalam lebih dari 10.000 kasus) bahwa penggunaan 60-80
mg/d aspirin tidak berpengaruh pada fungsi ginjal janin, koagulasi, arteri pulmonalis, atau saluran arteri. Namun, keamanan inhibitor COX selektif tidak didukung oleh data yang kuat dan harus dihindari selama kehamilan.
Glukokortikoid
Dari berbagai bentuk sediaan, prednison, prednisolon atau metilprednisolon diubah menjadi zat tidak aktif dalam plasenta dan kurang dari 10% obat aktif memasuki sirkulasi janin, yang secara teoritis tidak cukup untuk menyebabkan efek samping; betametason dan deksametason tidak mudah dimetabolisme oleh plasenta dan dapat mengganggu pertumbuhan janin dan perkembangan otak. Studi klinis telah menunjukkan peningkatan insiden bibir sumbing pada keturunan dari mereka yang menggunakan hidrokortison atau prednison pada awal kehamilan (dari 0,1% menjadi 0,3% menjadi 0,4%), tetapi insiden keseluruhan rendah. Secara keseluruhan, glukokortikoid tidak dianggap teratogenik.
Ketika dosis hormon melebihi prednison 10
mg/d, kejadian pre-eklampsia, hiperemesis, diabetes gestasional, infeksi dan ketuban pecah dini dapat meningkat. Efek hormon pada perkembangan intrauterin tetap kontroversial dan dosis tinggi dapat menyebabkan katarak neonatal dan penekanan adrenal, sehingga dosis serendah mungkin harus dipertahankan selama kehamilan. Dosis stres hidrokortison direkomendasikan untuk diberikan pada pasien yang menggunakan hormon jangka panjang.
Klorokuin dan hidroksiklorokuin
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa klorokuin dosis tinggi (250 hingga 1500 mg/kg) bersifat toksik bagi janin. Studi klinis (total ratusan subjek) telah menunjukkan bahwa 250 mg klorokuin atau 200-400 mg klorokuin setiap hari pada awal kehamilan adalah racun bagi janin.
mg klorokuin atau 200-400 mg hidroksiklorokuin setiap hari pada awal kehamilan tidak meningkatkan kejadian malformasi kongenital, tetapi dosis yang lebih tinggi memiliki potensi teratogenik. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa penggunaan hydroxychloroquine selama kehamilan mengurangi risiko aktivitas lupus.
Siklofosfamid
Penggunaan siklofosfamid pada berbagai dosis selama kehamilan telah terbukti secara signifikan teratogenik (Kelas III) pada manusia dan berbagai hewan uji dan oleh karena itu dikontraindikasikan selama kehamilan. Penggunaan pada awal kehamilan menyebabkan malformasi otak, struktur wajah, anggota badan, dan organ dalam yang meluas, sementara penggunaan pada pertengahan hingga akhir kehamilan dapat menyebabkan pembatasan pertumbuhan janin, penekanan hematopoietik, dan gangguan perkembangan neurologis. Insiden malformasi janin dan keguguran tidak meningkat dengan penggunaan pra-kehamilan dan kehamilan mungkin terjadi setelah 3 bulan penghentian.
Metotreksat dan Leflunomida
Keduanya mengganggu metabolisme asam folat, mempengaruhi sistem saraf pusat dan perkembangan tulang dan dikontraindikasikan pada kehamilan. Metotreksat dapat digunakan dalam kehamilan setelah 3 bulan penghentian; Leflunomide memiliki periode ekskresi hingga 2 tahun karena adanya sirkulasi enterohepatik, yang dapat dipersingkat menjadi 6 bulan dengan cloacalimide.
Azathioprine
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa 4 hingga 13 kali dosis terapeutik azathioprine dapat menyebabkan cacat kerangka janin dan berbagai malformasi; namun, studi klinis telah menunjukkan bahwa azathioprine tidak menyebabkan peningkatan malformasi kongenital pada janin atau fungsi kekebalan abnormal pada masa kanak-kanak.
Penelitian telah menunjukkan bahwa ketika azatioprin diberikan pada dosis di atas 2
Janin dapat mengalami kelainan kromosom asimtomatik sementara, limfopenia sementara dan kekebalan tubuh yang parah dan myelosupresi pada dosis di atas 2 mg / (kg / d). Oleh karena itu, azathioprine dapat digunakan selama kehamilan tetapi tidak boleh diberikan dengan dosis di atas (Kelas II).
Morte-makrolimus
Analisis klinis yang tidak terkendali menemukan tingkat keguguran 26,3% dan tingkat malformasi kongenital 47,6% pada kelahiran hidup pada pasien hamil yang diobati dengan morte-mescaline dan oleh karena itu dikontraindikasikan pada wanita hamil (Kelas III). Obat ini harus dihentikan selama setidaknya 6 minggu sebelum kehamilan (Kelas IV).
Siklosporin
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa siklosporin dengan dosis 10 mg/(kg/d) tidak berpengaruh pada janin, sedangkan 25-100 mg/(kg/d) tidak berpengaruh pada janin.
mg/(kg/d) mungkin bersifat embriotoksik.
Dalam uji klinis, kejadian malformasi kongenital, prematuritas, dan berat badan lahir rendah pada kelompok yang diobati dengan siklosporin tidak berbeda dari populasi umum; namun, prekositas dan keterbelakangan mental terjadi pada 16% anak-anak 1-12 tahun setelah kelahiran. Oleh karena itu, dosis efektif terendah siklosporin A (Kelas I) dianjurkan untuk dipertahankan selama kehamilan.
Agen biologis
Penelitian pada hewan belum menemukan sifat embriotoksik atau teratogenik dari agen biologis, tetapi masih ada kekurangan data tentang keamanan agen biologis seperti antagonis faktor nekrosis anti-tumor dan antibodi anti-CD20 untuk digunakan selama kehamilan, dan oleh karena itu penghentian agen tersebut sebelum kehamilan dianjurkan.
Gunakan selama menyusui
Hormon disekresikan dalam ASI dalam jumlah yang sangat kecil dan hormon dalam jumlah sedang aman untuk digunakan selama menyusui (Kelas II). Jika dosis lebih besar dari 40
mg/d, maka dianjurkan untuk menyusui 4 jam setelah pemberian. Ada kekurangan data dari penelitian yang terkait dengan deksametason dan betametason.
Sebagian besar obat antiinflamasi non-steroid, klorokuin dan hidroksiklorokuin, memiliki kadar yang rendah dalam ASI dan tidak ada efek samping yang jelas yang telah diamati dengan menyusui. Siklofosfamid disekresikan dalam ASI dan telah dilaporkan menghambat hematopoiesis pada bayi dan oleh karena itu tidak dianjurkan untuk digunakan selama menyusui. Tidak ada konsensus tentang keamanan metotreksat, azatioprin dan siklosporin selama menyusui. Dampak leflunomide, morte-macrolide dan biologik yang lebih baru pada penggunaannya selama laktasi tidak jelas.
Pertanyaan 4: Apa komplikasi yang umum terjadi selama kehamilan pada pasien dengan lupus?
Selama kehamilan, pasien rentan terhadap flare lupus dan sulit dibedakan dari sindrom hiperemesis, hemolisis, peningkatan enzim hati dan trombositopenia (HELLP), yang perlu ditanggapi secara serius oleh dokter.
Mengelola hipertensi dalam kehamilan
Hipertensi kemungkinan berkembang pada akhir kehamilan karena penarikan inhibitor enzim pengubah angiotensin (ACEI), antagonis reseptor angiotensin (ARB) dan retensi air dan natrium dalam kehamilan. Mengingat masalah suplai darah plasenta, target kontrol tekanan darah untuk pasien hamil dapat dilonggarkan menjadi 140/90
mmHg atau kurang.
Loop diuretik dapat mengurangi perfusi vaskular dan membahayakan suplai darah plasenta dan harus dihindari, tetapi diuretik thiazide dapat digunakan. Mempertimbangkan keamanan kehamilan, obat antihipertensi konvensional non-medis sering dipilih sebagai agen antihipertensi dalam kehamilan, seperti labetalol, hydrazinoprazine dan methyldopa.
Memantau lupus nefritis pada kehamilan
LN dapat terjadi bersamaan dengan pre-eklampsia. Penanganan akhir pre-eklampsia adalah dengan mengakhiri kehamilan, seperti halnya penanganan terbaik bagi pasien dengan LN yang parah; menunda pembedahan dapat menimbulkan konsekuensi yang serius.
Kekambuhan LN pada kehamilan dapat dimanifestasikan oleh sedimen urin aktif (sel darah merah nefrogenik dan pola tubular) dan protein urin positif, dengan perhatian khusus pada kelainan tes urin pada awal hingga pertengahan kehamilan, yang lebih sering terlihat pada pertengahan hingga akhir kehamilan pada hiperemesis gravidarum. Kekambuhan LN sering dikaitkan dengan penurunan komplemen C3 dan C4, tetapi sebagai reaktan inflamasi, C3 dan C4 meningkat pada kehamilan normal dan pre-eklampsia.
Lupus yang dikombinasikan dengan APS
Pada kehamilan pada pasien lupus dengan APS, aspirin dosis rendah harus diberikan pada awal kehamilan. Jika pasien memiliki riwayat kehamilan yang merugikan, seperti keguguran, pre-eklampsia atau bukti suplai darah plasenta yang tidak memadai, heparin dengan berat molekul rendah (20-30 unit dua kali sehari) dan aspirin dosis rendah diindikasikan. Heparin dengan berat molekul rendah diubah menjadi heparin biasa sebelum persalinan dan heparin dihentikan pada saat persalinan atau 8 jam sebelum operasi caesar untuk menghindari pendarahan. Heparin biasa memiliki beberapa efek anti-inflamasi dengan memblokir aktivasi komplemen.
Gammaglobulin intravena mungkin efektif dan dapat diulang, asalkan interval antara dosis lebih dari 1 bulan.
Pasien-pasien ini berada dalam keadaan hiperkoagulasi setelah melahirkan dan oleh karena itu terapi heparin profilaksis direkomendasikan hingga 6 minggu setelah melahirkan.
Banyak pasien dengan lupus berkembang atau memburuk selama kehamilan, tetapi ada temuan yang bertentangan mengenai apakah aktivitas lupus lebih umum selama kehamilan. Pandangan yang muncul adalah bahwa aktivitas lupus selama kehamilan dapat dikaitkan dengan penghentian semua pengobatan sebelum kehamilan.
Aktivitas LN merupakan kontraindikasi untuk kehamilan
SLE dapat melibatkan semua organ vital di seluruh tubuh, paling sering LN. Aktivitas LN memiliki efek buruk pada ibu dan bayi dan merupakan kontraindikasi untuk kehamilan, sehingga biasanya dianjurkan untuk memulai kehamilan setelah LN telah dalam remisi selama lebih dari 6 bulan untuk menghindari memburuknya nefritis dan risiko keguguran atau lahir mati. LN harus dipantau secara ketat untuk aktivitas selama kehamilan.
Antibodi Anti-Ro dan La dapat menyebabkan sindrom lupus neonatal
Pasien dengan lupus sering positif untuk antibodi anti-Ro dan/atau anti-La, yang dapat diteruskan melalui plasenta ke janin setelah usia kehamilan 16 minggu dan penularan dari ibu ke anak dapat terjadi. Setelah lahir, janin dapat mengalami sindrom lupus neonatal, yang muncul dengan ruam seperti lupus sementara, blok atrioventrikular lengkap, hemositopenia dan kelainan fungsi hati. Komplikasi serius adalah blok jantung bawaan
(CHB), yang memiliki tingkat mortalitas hingga 20% dan memerlukan alat pacu jantung permanen pada sebagian besar korban yang selamat. Kondisi ini sembuh dengan degradasi lengkap autoantibodi yang diturunkan secara maternal dalam waktu 6 bulan setelah kelahiran, meskipun blok AV derajat 3 tidak dapat dipulihkan.
Tingginya kejadian komplikasi obstetrik pada pasien lupus
Insiden hipertensi selama kehamilan pada pasien lupus setinggi 25%, sering menyebabkan peningkatan insiden komplikasi obstetrik seperti pre-eklampsia dan retardasi pertumbuhan intrauterin (IUGR). Beberapa pasien dengan lupus memiliki kombinasi sindrom antibodi antifosfolipid (APS), yang bermanifestasi sebagai trombosis, aborsi kebiasaan, retardasi pertumbuhan intrauterin dan persalinan prematur.
Oleh karena itu, pertimbangan yang cermat harus diberikan sebelum merencanakan kehamilan pada pasien lupus, dengan kondisi terbaik adalah: tidak ada keterlibatan organ yang signifikan, penyakit yang stabil selama setidaknya enam bulan, dosis prednison kurang dari 10
mg/d, penghentian semua obat imunosupresif yang dilarang selama kehamilan selama lebih dari enam bulan, fungsi ginjal normal, protein urin negatif (protein urin 24 jam kurang dari 0,5
g), dan antibodi antifosfolipid telah negatif selama minimal 3 bulan.
Sebelum kehamilan, pemeriksaan fisik, pengukuran tekanan darah, dan tes laboratorium seperti tes darah rutin, fungsi hati dan ginjal, urin rutin, sedimen urin, kuantifikasi protein urin 24 jam, tingkat komplemen, antibodi anti-nuklir [termasuk antibodi anti-dsDNA dan antibodi antigen nuklir anti-ekstrak (ENA)], dan antibodi antifosfolipid harus diselesaikan.
Pertanyaan 5: Apa risiko kehilangan kehamilan atau persalinan prematur pada pasien dengan lupus, dan apakah ada persyaratan khusus untuk cara persalinan dan proses persalinan?
Peningkatan kehilangan kehamilan akibat aktivitas lupus pada awal kehamilan
Kehilangan kehamilan termasuk keguguran, kematian janin dalam kandungan dan lahir mati. Secara keseluruhan, keguguran dan lahir mati terjadi pada sekitar 20% kehamilan lupus. Keguguran didefinisikan sebagai hilangnya materi kehamilan sebelum usia kehamilan 28 minggu, sedangkan kematian janin dalam kandungan setelah usia kehamilan 28 minggu disebut kematian intrauterin. Beberapa penelitian telah melaporkan peningkatan risiko keguguran setelah usia kehamilan 20 minggu pada pasien dengan lupus. Dua faktor terpenting dalam kehilangan kehamilan adalah peningkatan aktivitas lupus dan APS.
Dalam sebuah penelitian di Yunani, kehilangan janin terjadi pada enam dari delapan pasien (75%) dengan aktivitas lupus yang parah, dibandingkan dengan 14% pada mereka yang tidak memiliki aktivitas lupus dan hanya 5% pada kehamilan non-lupus. Johns Hopkins
Hopkins Lupus Research Centre, Amerika Serikat, melaporkan bahwa peningkatan aktivitas lupus tidak mempengaruhi tingkat keguguran, tetapi dapat meningkatkan tingkat kelahiran mati dengan faktor tiga. Waktu timbulnya aktivitas lupus mempengaruhi tingkat kehilangan kehamilan, dengan risiko terbesar akibat aktivitas lupus pada awal kehamilan. Proteinuria gestasional dini, hipoplastisitas dan hipertensi masing-masing merupakan faktor risiko independen untuk kehilangan kehamilan, dengan tingkat kehilangan kehamilan 30-40% untuk salah satu faktor risiko ini.
Kelahiran prematur adalah komplikasi kehamilan yang paling umum pada pasien lupus
Persalinan prematur didefinisikan sebagai persalinan sebelum usia kehamilan 37 minggu. Insiden persalinan prematur pada kehamilan lupus adalah sekitar 33%. Penyebab persalinan prematur termasuk pre-eklampsia, hipoplasia plasenta, dan ketuban pecah dini, di mana ketuban pecah dini adalah penyebab utama persalinan prematur pada pasien lupus dan harus dipantau secara ketat jika terjadi. Meskipun sebagian besar kelahiran prematur terjadi secara spontan, beberapa diinduksi secara medis untuk melindungi kesehatan ibu atau janin.
Faktor risiko untuk persalinan prematur meliputi aktivitas lupus sebelum dan selama kehamilan, penggunaan prednison dosis tinggi dan hipertensi. Aktivitas klinis penyakit yang lebih tinggi dan aktivitas serologis yang lebih tinggi adalah dua prediktor utama persalinan prematur. Aktivitas serologis didefinisikan sebagai peningkatan kadar anti-dsDNA dan penurunan kadar C3 atau C4. Johns Hopkins Lupus Research Center melaporkan bahwa 66% penderita lupus aktif dalam kehamilan mengalami persalinan prematur dibandingkan dengan 32% dari mereka yang tidak memiliki aktivitas lupus. 17% penderita lupus aktif melahirkan pada usia kehamilan 24-28 minggu dibandingkan dengan 6% dari mereka yang tidak memiliki aktivitas lupus.
Cara penyampaian tergantung pada kondisi
Setelah usia kehamilan 37 minggu, persalinan pervaginam dapat dilakukan jika pasien stabil atau agak aktif dan tidak ada kontraindikasi untuk persalinan pervaginam.
Bila lupus aktif sebelum usia kehamilan 37 minggu, tingkat aktivitas penyakit dan kondisi janin harus dievaluasi sepenuhnya, dan tergantung pada kondisinya, jumlah glukokortikoid dapat ditingkatkan untuk mengendalikan penyakit. Pengakhiran kehamilan dan operasi caesar adalah cara persalinan yang lebih disukai. Bila lupus sangat aktif dan usia kehamilan masih dini dan janin tidak mungkin bertahan hidup, pengobatan penyakit ibu harus menjadi fokus utama (misalnya meninggalkan janin) dan induksi persalinan pervaginam dapat dipertimbangkan bila penyakitnya stabil.