SLE adalah prototipe penyakit autoimun, dan filosofi pengobatannya telah memengaruhi seluruh spektrum pengobatan penyakit autoimun. Hal ini mirip dengan gagasan “perlunya memperkenalkan konsep terapi target pada lupus eritematosus” yang diusulkan oleh penulis dalam Chinese Medical Journal lebih dari tiga tahun yang lalu [1]. Tahun ini, T2T/SLE telah diusulkan secara high profile di Eropa, menunjukkan bahwa konsep treat to target (T2T) secara bertahap telah menjadi konsensus untuk pengobatan SLE. Untuk disiplin klinis yang terlibat dalam SLE, termasuk kedokteran internal utama, dermatologi, reumatologi, dan spesialisasi ginjal, perhatian perlu diberikan pada konsep baru ini.
I. Pengembangan konsep T2T/SLE
Mengingat pengalaman mengobati penyakit kronis seperti penyakit kardiovaskular dan diabetes, konsep T2T secara bertahap telah diperluas ke spesialisasi kedokteran lain dan penyakit lainnya.T2T adalah strategi pengobatan yang memberikan pengobatan klinis arah dan tujuan yang jelas, yaitu setelah penyakit didiagnosis, harus diinduksi ke arah tujuan remisi total, dan bahkan jika remisi total tidak dapat dicapai, itu harus dikontrol pada tingkat aktivitas yang rendah sebanyak mungkin untuk Mencegah atau mengurangi risiko penyakit pada organisme.
SLE adalah penyakit kronis yang tidak dapat disembuhkan. Studi tindak lanjut berbasis bukti telah menunjukkan bahwa kegagalan untuk mencapai remisi lengkap dengan pengobatan awal, aktivitas penyakit yang persisten, dan episode penyakit yang berulang merupakan indikasi prognosis buruk untuk SLE. Mengingat bahwa paradigma pengobatan saat ini untuk SLE yang direkomendasikan oleh berbagai pedoman hanya menyisakan sebagian besar pasien SLE dalam keadaan aktivitas kronis, fluktuasi berulang, dan aktivitas dan remisi yang bergantian, prognosis jangka panjang tidak menguntungkan.
Untuk meningkatkan prognosis jangka panjang SLE, gagasan bahwa terapi induksi harus bertujuan untuk remisi dan pemeliharaan jangka panjang penyakit dalam remisi secara bertahap telah muncul. Jurnal ini pertama kali mengusulkan konsep T2T/SLE pada bulan Maret 2011, dan lebih dari setahun kemudian, pada bulan Mei 2012, sekelompok ahli SLE Eropa bertemu di Zurich, Swiss, untuk membahas kebutuhan dan kelayakan memperkenalkan konsep pengobatan T2T untuk SLE dan untuk membentuk kelompok kerja T2T/SLE. Diskusi ini diterbitkan dalam suplemen 2012 untuk Clin Exp Rheumatol, pertama kalinya konsep T2T/SLE diperkenalkan dalam jurnal berbahasa Inggris [2]. Setelah 2 tahun penelitian lebih lanjut, kelompok kerja T2T/SLE mengajukan rekomendasi untuk T2T/SLE ke Kongres Tahunan Eropa Rheumatologi dan diterbitkan dalam Ann Rheum Dis pada bulan Juni 2014.
II. Kekurangan model pengobatan tradisional untuk SLE
Konsep pengobatan tradisional untuk SLE adalah pengobatan bertahap, yaitu terapi induksi versus terapi pemeliharaan. Saat ini, 2 model pengobatan internasional klasik untuk pengobatan SLE sedang hingga berat adalah protokol NIH AS dan protokol Eropa. Protokol NIH AS adalah: 1 siklofosfamid intravena (IV-CTX) 1,0 g/m2 luas permukaan tubuh sebulan sekali selama 6 bulan sebagai terapi induksi dan kemudian setiap 3 bulan sekali sebagai terapi pemeliharaan. Regimen Eropa adalah: IV-CTX 500mg sekali setiap setengah bulan selama 6 dosis berturut-turut (3 bulan) diikuti dengan peralihan ke terapi pemeliharaan azatioprin.
Menurut pengalaman penulis, setelah 6 bulan pengobatan menurut protokol NIH AS atau setelah 3 bulan menurut protokol Eropa, sebagian besar SLE Cina tidak mencapai remisi penyakit dan mungkin tidak tepat untuk memasuki terapi pemeliharaan pada saat ini. Status pengobatan SLE saat ini di negara-negara Barat juga tidak ideal, dengan Kelompok Kerja T2T/SLE mencatat bahwa setidaknya 60-85% pasien SLE saat ini berada dalam “kekambuhan/remisi bergantian” atau aktivitas kronis yang persisten. Mereka juga mengutip tindak lanjut dari 1613 kasus SLE, yang menunjukkan bahwa hanya 38 pasien (2,4%) yang telah mencapai remisi berkelanjutan selama 5 tahun, dan tindak lanjut lainnya pada tahun 2010, yang menunjukkan bahwa hanya sebagian kecil pasien SLE yang mencapai status tidak aktif dalam waktu 1 tahun dengan pengobatan saat ini, dengan sebagian besar tetap dalam keadaan aktivitas penyakit yang persisten atau eksaserbasi. Kegagalan untuk mencapai kontrol nefritis lupus dalam waktu 6 bulan merupakan indikasi prognosis yang buruk. Kondisi yang “tidak memuaskan” inilah yang telah memacu para spesialis SLE untuk mencari konsep dan modalitas pengobatan baru.
Selama bertahun-tahun, protokol klasik NIH dan Eropa telah dipromosikan dalam pengobatan SLE, dengan penekanan pada pengobatan standar menurut protokol ini, sementara di sisi lain, pengobatan SLE adalah seni dan perlu diindividualisasikan berdasarkan kedokteran berbasis bukti.
Ada sejumlah masalah dengan protokol NIH dan Eropa. Pertama, SLE adalah kelompok penyakit yang sangat heterogen. Heterogenitas ini tercermin dalam fakta bahwa penyakit ini melibatkan jaringan dan organ yang berbeda pada tingkat aktivitas inflamasi yang berbeda, yang menyebabkan perbedaan dalam tingkat keparahan penyakit, serta perbedaan dalam status fisik, ancaman infeksi, sensitivitas dan toleransi terhadap obat-obatan, dll. Oleh karena itu, rejimen pengobatan yang sama tidak boleh dipilih secara dogmatis untuk mengobati individu yang berbeda dengan SLE, dan juga tidak boleh ada titik potong yang seragam (6 bulan untuk rejimen NIH AS dan 3 bulan untuk rejimen Eropa) untuk pengalihan simultan ke terapi pemeliharaan. Sebaliknya, intensitas terapi induksi dan cara terapi step-down harus ditentukan berdasarkan pasien per pasien.
Meskipun rejimen NIH AS dan Eropa telah divalidasi oleh uji coba terkontrol acak multisenter yang ketat, tingkat bukti sebagai obat berbasis bukti tinggi dan validitas internalnya tidak dapat dipertanyakan. Namun, sampel penelitian yang disiapkan terutama nefritis lupus tipe IV dan tidak mencakup seluruh populasi SLE. Kita harus jelas tentang konsep lain dari kedokteran berbasis bukti, “validitas eksternal”. Ketika kita mengekstrapolasi bukti dari nefritis lupus tipe IV ke nefritis lupus tipe lain atau SLE lainnya, validitas eksternal tidak tinggi. Sebagaimana dicatat oleh prinsip-prinsip pengobatan keseluruhan Kelompok Kerja T2T/SLE, penyakit ini kompleks dan beragam. Oleh karena itu, protokol NIH AS dan protokol Eropa tidak berlaku untuk semua jenis SLE.
Dalam sejarah pengobatan SLE, pendekatan bertahap tradisional merupakan tonggak penting, meningkatkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk SLE dari kurang dari 50% menjadi sekitar 90%. Saat ini, kami tidak lagi puas dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 90%; kami berusaha memberikan remisi jangka panjang dan kualitas hidup jangka panjang yang tinggi bagi pasien SLE. Oleh karena itu, konsep pengobatan T2T/SLE perlu diperkenalkan.
III. Aturan umum dan rekomendasi untuk T2T/SLE
Penelitian tentang T2T/SLE baru saja dimulai dan masih banyak yang harus ditingkatkan. Pada bulan Juni tahun ini, Kelompok Kerja T2T/SLE awalnya mengusulkan 4 prinsip menyeluruh dan 11 rekomendasi. Berikut ini adalah interpretasi prinsip-prinsip umum dan rekomendasi yang diusulkan oleh Kelompok Kerja T2T/SLE, dengan mempertimbangkan pengalaman klinis penulis sendiri.
1. Prinsip umum T2T/SLE
Kelompok Kerja T2T/SLE, melalui diskusi, sirkulasi dan pemungutan suara yang terperinci, telah mengusulkan empat prinsip umum untuk T2T/SLE. Prinsip-prinsip umum ini menekankan, pertama, otonomi pasien, sentralitas pasien dalam pengambilan keputusan, dan perlunya para spesialis yang berpengalaman dalam pengobatan SLE untuk berkomunikasi secara penuh dengan pasien tentang keprihatinan bersama ketika memilih opsi pengobatan, dan untuk membuat setiap keputusan pengobatan secara individual dan seimbang. Kelompok ini mendiskusikan perlunya “hirarki tujuan pengobatan”. Sementara beberapa elemen terbukti dengan sendirinya, seperti bahwa menyelamatkan nyawa pasien lebih penting daripada mengurangi dosis hormon, namun belum memungkinkan untuk membuat rekomendasi konklusif tentang bagaimana membuat stratifikasi tujuan pengobatan, dan ini adalah masalah klinis yang perlu diselidiki selanjutnya.
Mengingat kompleksitas dan keragaman SLE, aturan umum untuk T2T/SLE juga menekankan perlunya kerja sama multidisiplin, tidak hanya antara spesialis yang berbeda, tetapi dalam beberapa kasus juga antara departemen medis dan paramedis serta spesialisasi terkait lainnya yang bekerja sama sebagai tim untuk mengobati penyakit. t2t memiliki protokol pengobatan yang lebih mapan untuk kondisi kronis seperti diabetes, hipertensi, dan gout. Karena tingkat heterogenitas yang tinggi pada SLE itu sendiri, risiko langsung dan jangka panjang dari agen terapeutik, dan tolerabilitas yang berbeda dari rejimen pengobatan yang berbeda pada individu yang berbeda, T2T/SLE menekankan pemantauan dan peninjauan secara teratur, dan kebutuhan untuk menilai dan menyesuaikan rejimen pengobatan pada interval yang wajar. Penekanan di sini adalah pada interval “wajar”.
2. Rekomendasi untuk T2T/SLE
11 rekomendasi untuk T2T/SLE sebenarnya merupakan seperangkat sasaran pengobatan. Tujuan pertama pengobatan adalah mencapai remisi penyakit, baik secara keseluruhan maupun pada organ yang terkena dampak, atau, jika remisi tidak memungkinkan, untuk menjaga penyakit ke tingkat aktivitas serendah mungkin. SLE adalah penyakit yang cenderung kambuh-kambuhan, dan kekambuhan, terutama yang parah, sama-sama merusak pasien. Kekambuhan, terutama kekambuhan yang parah, bisa sama-sama merusak pasien. Oleh karena itu, pencegahan kekambuhan juga merupakan tujuan pengobatan yang penting untuk SLE dalam remisi. Peninjauan rutin dan tindak lanjut jangka panjang diperlukan untuk menangani kekambuhan ringan atau subklinis apabila terjadi.
Rekomendasi 3 menyatakan bahwa “Pada pasien tanpa gejala klinis, eskalasi terapi yang hanya didasarkan pada indikator serologis lupus (stabil atau tidak, atau aktivitas yang persisten) tidak dianjurkan.” Sementara meningkatkan pengobatan untuk SLE asimtomatik dengan serologi abnormal dapat mengurangi risiko kekambuhan penyakit, efek samping dari peningkatan pengobatan perlu ditimbang terhadap hal ini. Hal ini bergantung pada pengalaman dan penilaian dokter untuk menyesuaikan pengobatan hanya untuk pasien yang berisiko kambuh.
Mengingat bahwa beberapa klinisi mengobati SLE dengan menghentikan imunosupresi setelah terapi induksi telah teratasi dan hanya menggunakan terapi pemeliharaan hormonal, Kelompok Kerja T2T/SLE menekankan perlunya melanjutkan terapi pemeliharaan dengan intensitas imunosupresi yang sesuai selama lebih dari 3 tahun setelah terapi induksi untuk nefritis lupus. Bahkan, tidak hanya untuk nefritis lupus tetapi juga untuk pengobatan SLE berat lainnya, penulis yakin bahwa prinsip pengobatan imunosupresif dengan terapi induksi dan pemeliharaan juga perlu diikuti. Misalnya, setelah terapi induksi dengan siklofosfamid, peralihan ke azatioprin atau metotreksat diperlukan sebagai terapi lanjutan.
Perlunya penggunaan hormon seumur hidup untuk pengobatan SLE adalah masalah perdebatan yang sedang berlangsung. Kali ini Kelompok Kerja T2T/SLE telah menjadikan penghentian hormon sebagai salah satu tujuan fase pemeliharaan pengobatan SLE, secara eksplisit menyarankan penghentian total hormon jika memungkinkan. Karena bahaya terapi pemeliharaan hormon jangka panjang telah diakui secara luas oleh para ahli, dan karena hormon dosis kecil bertindak terutama sebagai agen anti-inflamasi, maka tidak dibenarkan untuk terus menggunakan hormon untuk terapi pemeliharaan jika penyakit telah mencapai remisi total dan tidak ada peradangan aktif dalam tubuh.
Para ahli dalam kelompok kerja T2T/SLE terbagi dalam penggunaan antimalaria. Beberapa ahli percaya bahwa antimalaria harus digunakan secara keseluruhan pada semua pasien SLE, kecuali jika dikontraindikasikan, sementara yang lain tidak setuju dengan pandangan ini. Pandangan terakhir adalah bahwa antimalaria tidak sepenuhnya bebas risiko dan perlu dipilih dengan memperhatikan ‘kontraindikasi’. Kelompok kerja T2T/SLE juga mencatat bahwa beberapa negara masih menggunakan atipin untuk manifestasi kutaneous SLE. Oleh karena itu, direkomendasikan bahwa “penggunaan antimalaria harus dipertimbangkan dengan hati-hati”.
Singkatnya, T2T/SLE adalah konsep baru dalam pengobatan SLE. Tujuan konsep ini adalah untuk mencapai remisi penyakit sejauh mungkin, dengan penekanan pada remisi gejala sistemik dan remisi organ yang terkena, atau, jika remisi tidak tercapai, untuk mencapai aktivitas penyakit serendah mungkin. Dalam kasus SLE yang sangat heterogen, mencapai tujuan terapeutik mengharuskan para klinisi untuk memilih dan menyesuaikan tindakan pengobatan yang tepat dan interval tindak lanjut yang sesuai, di bawah pengawasan ketat dan tanpa pemikiran dogmatis, untuk mencapai prognosis dan kualitas hidup yang lebih baik bagi pasien SLE.
Prinsip-prinsip umum dan rekomendasi dari Kelompok Kerja T2T/SLE:
1. Penatalaksanaan SLE harus didasarkan pada pengambilan keputusan bersama antara pasien dan dokter.
2. Pengobatan SLE harus ditujukan untuk memastikan kelangsungan hidup jangka panjang, mencegah kerusakan organ, dan meningkatkan kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan dengan mengendalikan tingkat aktivitas penyakit dan meminimalkan komplikasi dan toksisitas obat.
3, Menyadari kompleksitas dan keragaman presentasi klinis penyakit ini, perhatian harus diberikan pada keterlibatan multidisiplin dalam pengelolaan SLE.
4. Pasien dengan SLE memerlukan pemantauan jangka panjang secara teratur terhadap kondisi mereka untuk menilai dan/atau menyesuaikan rejimen pengobatan mereka.
Rekomendasi.
1. Tujuan pengobatan untuk SLE adalah untuk mencapai remisi gejala sistemik dan kerusakan organ atau, jika tidak, aktivitas penyakit serendah mungkin (sebagaimana dinilai oleh indeks aktivitas lupus yang divalidasi dan / atau indikator spesifik organ).
2. Pencegahan kekambuhan (terutama kekambuhan yang parah) adalah tujuan yang realistis dan layak dan merupakan tujuan pengobatan.
3. Eskalasi pengobatan hanya berdasarkan indikator serologis lupus (stabil atau tidak, atau aktivitas yang persisten) tidak dianjurkan pada pasien tanpa gejala klinis.
4. Karena kerusakan akibat penyakit, pengobatan dan komorbiditas dapat menyebabkan kerusakan kumulatif dan kematian berikutnya, pencegahan kerusakan harus menjadi tujuan pengobatan yang penting pada SLE.
5. Selain mengendalikan aktivitas penyakit dan mencegah kerusakan, perhatian juga harus diberikan pada faktor-faktor yang berdampak negatif pada kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan (HRQOL), seperti kelelahan, rasa sakit dan depresi.
6. Pengenalan dini dan pengobatan kerusakan ginjal pada nefritis lupus sangat dianjurkan.
7. Untuk nefritis lupus, dianjurkan agar terapi imunosupresif dipertahankan selama sekurang-kurangnya 3 tahun setelah terapi induksi, dengan maksud untuk mencapai hasil yang lebih baik.
8. Tujuan terapi pemeliharaan untuk lupus adalah untuk mengurangi hormon sampai dosis minimum yang diperlukan untuk mengontrol aktivitas penyakit dan jika mungkin hormon harus dihentikan sepenuhnya.
9. Pencegahan dan pengobatan kondisi yang terkait dengan sindrom antifosfolipid harus menjadi tujuan pengobatan untuk SLE dan rekomendasi pengobatannya sama seperti untuk sindrom antifosfolipid primer.
10. Penggunaan antimalaria harus dipertimbangkan secara hati-hati, terlepas dari apakah pengobatan lain digunakan.
11. Selain terapi imunomodulator, terapi ajuvan yang relevan harus dipertimbangkan untuk mengelola komorbiditas pada pasien SLE.