Pemahaman tentang pasien yang autoantibodi positif tanpa gejala autoimun semakin meningkat: beberapa pasien ini mungkin berada dalam tahap subklinis penyakit seperti systemic lupus erythematosus (SLE), sementara sebagian besar individu yang tersisa mungkin tidak mengembangkan SLE atau penyakit autoimun lainnya sepanjang hidup mereka. Tingginya insiden reaksi autoimun menunjukkan bahwa autoantibodi adalah bagian dari respons kekebalan normal, dan ada juga data yang menunjukkan bahwa beberapa autoantibodi memiliki fungsi imunomodulator yang penting. Berdasarkan hasil-hasil ini, para peneliti telah mengajukan pertanyaan-pertanyaan berikut: Kapan respons autoimun dimulai dan bagaimana respons itu berkembang menjadi penyakit autoimun klasik? Jika transisi dari respons autoimun subklinis ke penyakit klinis klasik seperti SLE dapat diprediksi, dokter akan memiliki kesempatan untuk mengobati penyakit ini lebih awal dan lebih efektif, dan bahkan mencapai kesembuhan total. Selain itu, penelitian yang ditingkatkan ke dalam mekanisme pemantauan autoantibodi secara selektif dan terus-menerus dapat membantu mengidentifikasi cara-cara baru untuk memblokir atau mencegah transformasi penyakit. Dr Olsen dkk. dari Divisi Reumatologi di Hershey Medical Center, AS, menerbitkan tinjauan kemajuan penelitian saat ini dalam peran autoantibodi yang terkait dengan SLE pada pasien tanpa gejala, yang menyajikan perspektif penulis tentang peran autoantibodi dalam perkembangan penyakit. Ulasan ini diterbitkan dalam Nat Rev Rheumato edisi Maret 2014. SLE adalah penyakit autoimun klasik di mana berbagai autoantibodi spesifik terdeteksi pada pasien. Prognosis untuk pasien dengan SLE telah meningkat secara signifikan pada tahap ini, dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun melebihi 90%. Namun demikian, timbulnya SLE pada orang dewasa muda dan kerusakan organ yang tidak dapat dipulihkan yang disebabkannya, mengakibatkan penderitaan yang berkepanjangan dan memperpendek harapan hidup, masih menimbulkan tantangan medis yang signifikan. Memang, bahkan dengan rejimen imunosupresif terkuat yang tersedia, dokter tidak dapat mencegah atau membalikkan kerusakan organ yang terjadi pada awal perjalanan SLE. Kenyataan pahit ini telah merangsang minat dalam mengidentifikasi keadaan penyakit subklinis pada SLE dan meningkatkan diagnosis dini. Kehadiran autoantibodi adalah fitur khas SLE, sindrom klinis yang menggabungkan serangkaian gejala klinis independen dan non-spesifik dengan kehadiran antibodi antinuklear (ANA). ANA awalnya terdeteksi menggunakan uji sel LE (lupus erythematosus), yang menemukan bahwa fagosit menelan inti polimorfik leukosit untuk mengkonfirmasi keberadaan ANA. Selanjutnya, para ilmuwan menemukan bahwa ANA terdeteksi secara tidak langsung. ANA telah menjadi hampir penting untuk diagnosis SLE. Skrining dengan imunofluoresensi tidak langsung telah menunjukkan bahwa lebih dari 99% pasien dengan SLE akan positif untuk ANA di beberapa titik dalam perjalanan penyakit mereka. Studi terbaru menemukan bahwa ANA dan autoantibodi lainnya dapat dideteksi hingga 10 tahun sebelum timbulnya gejala klinis yang khas pada SLE. Temuan ini tidak hanya ditemukan pada SLE, tetapi juga dalam studi tentang artritis reumatoid subklinis (RA) dan diabetes tipe 1. Meskipun temuan ini dapat mempermudah diagnosis penyakit lebih awal, namun temuan ini menimbulkan masalah lain – deteksi autoantibodi ini saja tidak cukup untuk memprediksi penyakit: prevalensi ANA positif atau faktor rheumatoid (RF) pada populasi umum melebihi prevalensi SLE atau RA pada populasi. Sebuah penelitian terhadap sampel populasi yang tidak terdiferensiasi menemukan bahwa prevalensi ANA dalam sampel yang setidaknya positif titer rendah adalah lebih dari 25%, sedangkan prevalensi SLE dalam sampel kurang dari 0,15%. Ditemukan bahwa autoantibodi selain ANA juga dapat hadir pada individu tanpa gejala. Hasil ini menunjukkan bahwa keberadaan autoantibodi bukan merupakan indikasi penyakit; sebaliknya, respons autoimun mungkin merupakan bagian penting dari respons kekebalan tubuh yang normal. Komunitas medis perlu mengkonseptualisasikan kembali peran autoantibodi dalam kesehatan dan penyakit. Tujuan artikel ini adalah untuk menganalisis bagaimana kehadiran autoantibodi terkait SLE pada pasien tanpa gejala memengaruhi status kesehatan dan penyakit seseorang, dan untuk memilah lebih lanjut pemicu perkembangan penyakit. Autoantibodi selain SLE – autoantibodi pada individu yang sehat ANA positif sangat umum pada populasi umum. Studi dari berbagai daerah telah menemukan bahwa sekitar seperempat individu positif untuk autoantibodi setidaknya pada titer rendah (yaitu titer ≥1:40 dengan imunofluoresensi). Dengan menggunakan tes imunofluoresensi standar pada populasi yang sehat, sekitar 5% individu yang sehat ditemukan positif untuk ANA pada ≥1: 160, dengan pewarnaan sitosolik yang didominasi oleh bercak. Penelitian lain menemukan bahwa lebih dari 2% populasi akan memiliki titer ANA yang dianggap abnormal. Bahkan, beberapa komponen spesifik ANA mungkin terlihat lebih sering pada individu yang sehat daripada pada pasien dengan penyakit autoimun. Satu studi menemukan bahwa autoantibodi tipe berbintik terdapat pada hampir 9% orang sehat, dibandingkan dengan 3% pasien SLE. Dalam penelitian ini, 6% pasien dengan tiroiditis Hashimoto positif untuk autoantibodi berbintik, tingkat kepositifan tertinggi kedua setelah populasi sehat dan bahkan sebelum SLE. Hal ini juga menunjukkan bahwa ada respons autoimun tiroid yang tidak terdeteksi setidaknya pada sebagian besar individu dengan presentasi klinis normal. Studi epidemiologi telah menemukan bahwa wanita merupakan mayoritas populasi sehat dengan ANA positif ≥1:40, terutama pada usia 40-an dan 60-an, dengan puncaknya pada kelompok usia 40-49 tahun. Beberapa penelitian juga menemukan bahwa titer ANA yang sangat tinggi mungkin hanya terlihat pada wanita. Diketahui bahwa wanita mencakup 80-90% dari semua pasien dengan SLE, dan dominasi wanita dengan ANA positif menegaskan korelasi antara perbedaan dalam kepositifan autoantibodi pada individu yang sehat dan perbedaan dalam kejadian penyakit. Predisposisi pasien wanita untuk mengembangkan reaksi autoimun anti-nuklir dapat berkontribusi pada tingginya insiden SLE mereka. Namun, sebagian besar wanita yang positif untuk ANA mungkin tidak mengembangkan SLE sepanjang hidup mereka, menunjukkan bahwa respons autoimun anti-nuklir selain penyakit SLE juga dapat memberikan respons kekebalan yang bermanfaat bagi wanita. Sebuah studi tahun 2012 melaporkan korelasi positif antara kepositifan ANAs dan bertambahnya usia, dengan tingkat kepositifan ANAs tertinggi pada individu berusia >70 tahun, tetapi beberapa penelitian juga menunjukkan tidak ada korelasi antara usia dan ekspresi ANAs. Kepositifan ANA yang dimediasi oleh obat terjadi terutama pada populasi yang lebih tua, tetapi pada populasi yang lebih muda (terutama pada mereka yang berusia <40 tahun), kemungkinan perkembangan penyakit jaringan ikat menjadi perhatian. Beberapa penelitian telah melihat perbedaan ras dan etnis dalam tingkat kepositifan ANA, yang sedikit meningkat pada populasi kulit hitam non-Hispanik. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) menemukan bahwa orang Amerika berkulit hitam memiliki nilai positif yang lebih tinggi untuk ANA daripada ras lainnya. Jenis autoantibodi Selain ANA, banyak jenis autoantibodi lainnya telah diidentifikasi pada individu yang secara klinis normal, setidaknya beberapa di antaranya berada pada tahap awal penyakit autoimun. Pemeriksaan retrospektif sampel serum yang disimpan sebelumnya telah mengungkapkan bahwa beberapa autoantibodi dapat hadir pada pasien SLE sebelum diagnosis penyakit. Dua penelitian independen dari Amerika Serikat dan Swedia Utara memiliki hasil yang serupa, keduanya menunjukkan respons autoimun progresif. Antibodi anti-SSA/Ro dan anti-SSB/La positif terdeteksi di antara timbulnya gejala klinis (rata-rata 3,4 tahun sebelum diagnosis), sementara antibodi DNA anti-dupleks positif (anti-dsDNA) ditemukan bertepatan dengan waktu diagnosis (rata-rata 1,2 tahun sebelum diagnosis). Dalam studi demografi cross-sectional, antibodi anti-SSA/Ro ditemukan pada 4% dari mereka yang positif ANA, dengan antibodi anti-SSA/Ro, anti-SSB/La, anti-argonaute-2, dan antibodi anti-U1RNP menjadi antibodi yang paling umum pada ANA, terhitung 7% dari total. Secara keseluruhan, autoantibodi ini sebagian besar terlihat pada wanita. Beberapa autoantibodi, seperti antibodi anti-SSA/Ro, tidak selalu dikaitkan dengan ANA positif, sehingga tingkat kepositifan antibodi ini mungkin lebih tinggi pada populasi keseluruhan. Autoantibodi terakumulasi dan akhirnya menyebabkan perkembangan penyakit autoimun klinis klasik pada pasien, tetapi mekanisme di balik hal ini tidak jelas. Lebih dari 100 autoantibodi yang berbeda dikaitkan dengan penyakit ini dan ada banyak cara untuk mendeteksinya. Teknik saat ini telah memungkinkan untuk mendeteksi berbagai jenis autoantibodi dari sampel serum yang sangat sedikit. Tes yang menggunakan teknik ini pada orang sehat, khususnya pada mereka yang positif ANA, dapat mengungkapkan jumlah autoantibodi yang lebih banyak. Risiko perkembangan penyakit Karakteristik autoantibodi terkait dengan mekanisme patologis yang mendasarinya. Misalnya, ada perbedaan dalam kerusakan organ yang dimediasi oleh autoantibodi yang berbeda terhadap DNA. Variabilitas ini terkait dengan spesifisitas antibodi itu sendiri dan, tentu saja, epitop autoantigenik. Daerah konstan antibodi anti-DNA menunjukkan spesifisitas antigenik dan mempengaruhi kelangsungan hidup pada model tikus nefritis lupus. Antibodi anti-SSA/Ro juga heterogen dan dibagi menjadi dua subtipe berdasarkan epitop Ro52 (protein Ro 52kDa) dan Ro60 (protein Ro 60kDa), yang berkorelasi dengan perbedaan gejala klinis pada pasien SLE. Namun, nilai subtipe autoantibodi dalam memprediksi apakah pasien akan mengembangkan penyakit klinis yang khas masih belum jelas. Protein target autoantibodi yang didistribusikan di kulit (misalnya, glikoprotein inti granula penghubung, protein integral) terdapat pada kulit manusia yang sehat pada tingkat yang lebih rendah daripada ANA. Paparan sinar ultraviolet atau elemen buruk lainnya menyebabkan lesi kulit, yang dapat mengganggu keseimbangan kekebalan autoantigen paling awal. Hal ini didukung oleh fakta bahwa pasien dengan ruam heliotropik polimorfik dapat dideteksi sebagai positif sementara untuk ANA. Sebaliknya, pada individu yang rentan terhadap penyakit, peningkatan kadar ANA yang diinduksi dengan cara ini mungkin menetap, dan pada akhirnya menyebabkan timbulnya penyakit. Selama bertahun-tahun, diagnosis SLE telah berkisar pada berbagai gejala klinis dan indikator laboratorium. Kriteria diagnostik sebelumnya untuk SLE dikembangkan pada tahun 1982 dan direvisi pada tahun 1997. Dari 11 kriteria, dua di antaranya melibatkan autoantibodi, satu positif untuk ANA dan yang lainnya untuk salah satu antibodi antifosfolipid, anti-dsDNA atau anti-Sm. Kriteria diagnostik terbaru untuk SLE, yang diusulkan oleh Kelompok Kerja SLICC, masih mengharuskan diagnosis pasien memenuhi empat kriteria, tetapi setidaknya satu kriteria klinis dan satu kriteria imunologis harus disertakan. Protokol yang direvisi ini mencerminkan fakta bahwa SLE adalah penyakit yang melibatkan gejala klinis dan perubahan spesifik serum. Dalam praktik klinis, praktisi sering menjumpai pasien yang tidak memenuhi salah satu dari empat kriteria diagnostik untuk SLE, tetapi memiliki beberapa bukti gangguan autoimun. Pasien-pasien ini perlu dipantau dengan tindak lanjut lebih lanjut, dan terkadang mereka perlu memulai pengobatan. Sekitar tiga puluh tahun yang lalu, kelompok pasien ini dinamakan lupus tidak lengkap (ILE). diagnosis pasien ILE sangat luas, misalnya, mereka mungkin tidak memiliki gejala klinis tetapi hanya memiliki dua kelainan imunologis yang dianggap memprediksi timbulnya SLE, atau mereka mungkin hanya memiliki tanda-tanda khas fotosensitivitas dan ruam kulit. Beberapa penelitian telah menemukan bahwa 15-20% pasien dengan ILE dapat berkembang menjadi SLE klasik setelah 5-10 tahun, dan dengan diagnosis ILE, para klinisi akan memberikan penekanan yang lebih besar pada kelompok pasien yang berisiko tinggi terkena SLE, serta menawarkan kemungkinan untuk mengeksplorasi tahap awal perkembangan penyakit. Namun demikian, hingga saat ini, faktor risiko untuk perkembangan ILE menjadi SLE masih belum jelas, dan informasi prediktif ini mungkin merupakan kunci untuk menargetkan pengobatan yang menunda perkembangan SLE dini atau sepenuhnya membalikkan tahap awal SLE. Satu studi menemukan bahwa pasien dengan ILE memiliki respons autoimun yang lebih tinggi daripada populasi umum dan bahwa kerabat tingkat pertama mereka lebih mungkin memiliki penyakit autoimun. Analisis bertingkat lebih lanjut mengungkapkan bahwa tujuh determinan antigenik pada autoantibodi tipe IgG dikaitkan dengan gejala klinis, dan secara signifikan lebih tinggi pada pasien ILE dibandingkan dengan populasi umum. Penentu antigenik ini termasuk autoantibodi terhadap autoantigen yang diketahui (termasuk SSA / Ro, SSB / La, Jo-1), kolagen (tipe I, II, III), antigen spesifik jaringan (transglutaminase jaringan, faktor endogen), antigen nuklir (dsDNA, DNA untai tunggal [ssDNA]), protein pengikat DNA (Ku), ribonukleoprotein kecil (snRNPs) dan histones. Pasien yang membawa autoantibodi dengan determinan antigen DNA dan snRNP lebih mungkin memenuhi kriteria diagnostik untuk SLE. Temuan ini menunjukkan bahwa pasien dengan ILE mungkin memiliki respons autoimun yang meningkat dan peningkatan kadar autoantibodi, beberapa di antaranya dapat berkembang menjadi SLE dan yang lainnya dapat mengembangkan penyakit autoimun spesifik jaringan. Subtipe autoantibodi Beberapa subtipe utama imunoglobulin (IgA, IgE, IgG, IgM) dikaitkan dengan respons autoimun, tetapi tidak semua autoantibodi terlibat dalam patogenesis penyakit. Mayoritas autoantibodi yang terlibat dalam patogenesis penyakit adalah dari jenis IgG, sementara autoantibodi IgM dikaitkan dengan pengurangan gejala penyakit. Misalnya, antibodi anti-DNA IgM telah terbukti memiliki manfaat terapeutik pada model murine lupus dan juga telah dikaitkan dengan berkurangnya insiden kerusakan ginjal pada pasien dengan SLE. Autoantibodi IgM yang menargetkan antigen terkait apoptosis juga protektif pada pasien SLE dan berhubungan negatif dengan aktivitas penyakit, kerusakan organ dan kejadian kardiovaskular. Autoantibodi IgM mungkin telah meningkatkan pembersihan antigen apoptosis dan modulasi kekebalan tubuh. Autoantibodi IgA dan IgE autoantibodi terkait respons autoimun dapat dikaitkan dengan perkembangan dan progresivitas nefritis lupus. Adanya respons autoimun pada limfosit B manusia yang sehat sudah diketahui dengan baik, dan sel B dapat diaktifkan secara in vitro dan menghasilkan autoantibodi patologis, seperti antibodi anti-dsDNA. Hal ini menunjukkan bahwa limfosit B dengan respons autoimun terdistribusi secara normal pada individu yang sehat, tetapi tidak diaktifkan. Semakin banyak, penelitian telah mengidentifikasi induksi produksi autoantibodi oleh sel B autoimun darah perifer sebagai bagian penting dari perkembangan penyakit autoimun subklinis. Faktor-faktor yang terlibat dalam induksi proses ini tidak jelas dan mungkin terkait dengan estrogen, merokok, obat-obatan, lingkungan dan infeksi virus. Misalnya, kekurangan vitamin D dianggap terkait dengan disfungsi autoimun pada individu yang sehat, tetapi tidak jelas apakah hubungan ini meningkatkan risiko pengembangan penyakit klinis. Juga telah disarankan bahwa adjuvan memediasi patogenesis SLE dan bahwa timbulnya SLE mungkin terkait dengan paparan sinar UV, racun, metabolisme obat yang meningkatkan apoptosis atau autophagy, dan spesies oksigen reaktif; selanjutnya, kekebalan intrinsik dan yang didapat distimulasi dan sel-sel kekebalan diaktifkan dan berproliferasi, yang mengarah pada produksi autoantibodi dan peningkatan regulasi faktor pro-inflamasi, yang pada akhirnya mempromosikan respons autoimun dan perkembangan penyakit autoimun. Jelas bahwa lebih banyak lagi individu yang mengalami respons imun ini tetapi pada akhirnya tidak mengembangkan SLE, sehingga penting untuk mendefinisikan lebih lanjut faktor kerentanan penyakit, termasuk jenis kelamin dan faktor risiko genetik. Hal ini akan memungkinkan kita untuk memahami tidak hanya perjalanan autoimunitas, tetapi juga untuk mengenali transisi dari tahap subklinis ke tahap penyakit yang khas secara klinis. Waktu timbulnya kerusakan terkait SLE tidak dapat diprediksi, dan kerusakan dapat terjadi sebelum penyakit ini didiagnosis secara formal. Pasien yang berisiko mengembangkan SLE yang khas secara klinis atau penyakit autoimun lainnya harus diidentifikasi lebih awal dan andal oleh dokter, yang juga harus berusaha menghindari prediksi positif palsu dari perkembangan penyakit. Jika model prediktif berdasarkan autoantibodi atau faktor lain akan digunakan dalam analisis populasi tanpa gejala, mereka harus memiliki spesifisitas tinggi untuk risiko perkembangan penyakit.