Kemerahan parah pada bibir dan mulut harus dibedakan dari berbagai infeksi ruam, infeksi virus, limfadenitis akut, penyakit rematoid dan penyakit jaringan ikat lainnya, miokarditis virus, dan kardiitis rematoid. Ini berbeda dengan demam berdarah karena (1) ruam dimulai pada hari ketiga setelah onset, (2) pola ruam mirip dengan campak dan eritema multiforme, (3) usia onset adalah bayi dan anak-anak yang lebih muda, dan (4) penisilin tidak efektif. Penyakit ini berbeda dengan penyakit reumatoid remaja karena: (i) periode demam lebih pendek dan ruam lebih bersifat sementara; (ii) tangan dan kaki kaku dan bengkak, menunjukkan kemerahan pada telapak kaki; dan (iii) faktor reumatoid negatif. Tidak seperti eritema multiforme eksudatif: (i) mata, bibir, tidak ada cairan bernanah atau pembentukan pseudomembran, dan (ii) ruam tidak disertai lepuh dan kerak. Tidak seperti SLE: (1) ruam tidak menonjol pada wajah, (2) jumlah sel darah putih dan trombosit biasanya meningkat, dan (3) antibodi antinuklear negatif. Usia timbulnya biasanya pada bayi dan anak laki-laki. Terdapat banyak kemiripan dengan gejala poliarteritis nodosa bentuk kekanak-kanakan, tetapi MCLS lebih sering terjadi, memiliki perjalanan penyakit yang lebih pendek, dan memiliki prognosis yang lebih baik. Keterkaitan antara kedua penyakit ini masih belum diteliti. Perbedaannya dengan infeksi virus ruam adalah: (1) bibir memerah, kering, pecah-pecah dan berdarah dengan lidah poppy, (2) tangan dan kaki yang kaku dan bengkak, sering dengan kemerahan pada plantar dan pengelupasan selaput pada ujung jari tangan dan kaki, (3) tidak ada edema atau keluarnya cairan dari konjungtiva, (4) peningkatan jumlah sel darah putih total dan persentase granulosit dengan pergeseran nukleus ke arah kiri, (5) sedimentasi darah dan protein C-reaktif yang meningkat secara signifikan. Perbedaan dari limfadenitis akut adalah: (1) kelenjar getah bening leher tidak terlalu bengkak dan tidak terlalu nyeri, dan tidak ada kemerahan atau pembengkakan lokal pada kulit atau jaringan subkutan; (2) tidak ada lesi supuratif. Perbedaan dari miokarditis virus adalah: (i) lesi arteri koroner yang menonjol, (ii) perubahan tangan dan kaki yang khas, dan (iii) demam tinggi yang terus-menerus. Perbedaannya dengan miokarditis rematik adalah: (i) lesi arteri koroner yang menonjol, (ii) tidak ada murmur jantung yang berarti, dan (iii) usia onset yang sebagian besar masih kekanak-kanakan.