Gangguan kognitif adalah gejala umum pada populasi lansia, dan dalam kasus yang parah dikenal sebagai demensia. Insiden demensia meningkat seiring dengan bertambahnya usia [1]. Penyakit Alzheimer (AD) adalah jenis demensia yang paling umum di usia tua, oleh karena itu disebut penyakit Alzheimer. Dalam beberapa tahun terakhir, pemahaman tentang AD dan gangguan kognitif lainnya telah diperdalam seiring dengan berlanjutnya penelitian. 1. Neurodegenerasi dan gangguan kognitif 1.1. Penyakit Alzheimer Pada awal abad ke-7 SM, sudah diketahui bahwa penuaan dapat disertai dengan penurunan kognitif; pada abad ke-18, “pikun” diakui sebagai keadaan patologis spesifik yang berbeda dari penuaan normal[2]. Neuropsikiatri Jerman, Alzheimer, melaporkan kasus seorang pasien wanita dengan gangguan kognitif progresif dan kelainan perilaku mental, yang hasil otopsinya menunjukkan degenerasi jaringan otak, yang kaya akan plak amiloid (plak pikun, SP) dan kusut fibriler neurogenik (NFT); ciri-ciri patologis ini mirip dengan “pikun demensia” Tiga tahun kemudian Kraepelin mengutip kasus ini dalam bukunya dan memberinya nama “penyakit Alzheimer”. Untuk waktu yang lama setelah itu, AD disebut progeria dan dianggap sebagai penyakit langka; baru pada tahun 1960-an AD diakui sebagai jenis utama demensia di usia tua[3]. Diakui bahwa amiloid adalah pusat dari proses patologis AD, dan hipotesis kaskade amiloid diusulkan: pembelahan enzimatik abnormal protein prekursor amiloid (APP) menyebabkan akumulasi Aβ42 di otak, yang kemudian disimpan sebagai SP, dan berkontribusi pada hiperfosforilasi protein tau untuk membentuk NFT. Hipotesis amiloid AD telah menarik perhatian luas dan serangkaian kriteria klinis dan patologis untuk diagnosis AD telah diperkenalkan, termasuk kriteria Khachaturian, CERAD, Braak dan Reagan, yang semuanya didasarkan pada perubahan histopatologis di otak (SP atau NFT) [5 -9]. Istilah “penyakit Alzheimer” pertama kali digantikan oleh “demensia tipe Alzheimer” dan akhirnya oleh “penyakit Alzheimer”. Gejala klinis utama AD adalah gangguan kognitif progresif kronis, dengan kehilangan memori sebagai intinya dan gangguan dalam domain kognitif lainnya (berhitung, orientasi, bahasa, dll.) dengan tingkat keparahan yang cukup untuk memengaruhi kemampuan melakukan aktivitas kehidupan sehari-hari. Skrining untuk gangguan kognitif sering dilakukan dengan bantuan skala seperti MMSE, sementara skala seperti ADAS-Cog memberikan penilaian fungsi kognitif yang akurat. Tes laboratorium berguna dalam diagnosis AD, termasuk MRI (atrofi lobus temporal medial), cairan serebrospinal (berkurangnya Aβ42 dan peningkatan protein tau) dan PET (berkurangnya metabolisme glukosa lobus temporal bilateral). AD telah dipelajari selama lebih dari satu abad, dan meskipun kemajuan yang signifikan telah dibuat dalam patogenesis, diagnosis dan pengobatan AD, namun masih belum memuaskan, dan masih ada jalan panjang yang harus dilalui dalam penelitian di masa depan. 1.2. Gangguan kognitif ringan Meskipun kriteria diagnostik untuk AD terus membaik dan memenuhi kebutuhan penelitian dan praktik klinis, tidak satu pun dari versi kriteria diagnostik ini yang dapat menghindari fakta bahwa perubahan patologis yang mirip dengan AD dapat dilihat di otak dengan berbagai tingkat pada orang tanpa gangguan kognitif yang signifikan. Selain itu, adalah hal yang umum untuk menemukan sejumlah besar orang lanjut usia yang mengalami penurunan daya ingat atau domain kognitif lainnya yang tidak mencapai tingkat demensia atau AD, dan yang kemampuannya untuk melakukan kegiatan hidup sehari-hari pada dasarnya masih utuh, sehingga definisi yang tepat dari penuaan normal dan demensia, baik secara patologis atau klinis, merupakan masalah yang mendesak. Akibatnya, konsep gangguan kognitif ringan (MCI) muncul pada tahun 1980-an [10]. MCI adalah kelompok gejala klinis, keadaan gangguan kognitif yang berada di antara penuaan normal dan demensia ringan. Gangguan kognitifnya ringan dan tidak mencapai tingkat demensia (atau AD), dan kemampuan pasien untuk melakukan aktivitas hidup sehari-hari tidak terganggu. Namun, risiko perkembangan menjadi AD (VaD atau demensia lainnya) lebih tinggi pada MCI daripada populasi lansia normal. Ada sejumlah subtipe MCI, yang sebagian besar bersifat amnestik, yang lain murni non-amnestik, dan yang lainnya memiliki beberapa gangguan kognitif, dll. Beberapa tes laboratorium yang digunakan untuk AD, seperti MRI, pengujian cairan serebrospinal, dan PET, juga dapat diterapkan pada MCI. MMSE awalnya digunakan untuk penilaian awal MCI, tetapi kurang sensitif terhadap area gangguan memori yang merupakan karakteristik MCI (misalnya, memori situasional) dan pembobotan setiap domain kognitif tidak sesuai untuk MCI; Skala Penilaian Kognitif Montreal (MoCA), revisi komprehensif MMSE untuk MCI, baru-baru ini telah diperkenalkan dan lebih cocok untuk pengujian klinis MCI. Penting untuk dicatat bahwa MCI relatif reversibel dan telah dilaporkan bahwa 20%-25% MCI pada akhirnya berbalik ke fungsi kognitif normal, sehingga deteksi dini MCI dan intervensi serta pengobatan tepat waktu sangat penting secara klinis. 2. Lesi vaskular dan gangguan kognitif 2.1. Demensia vaskular Pada awal akhir abad ke-19, faktor vaskular diakui sebagai penyebab penting gangguan kognitif; pada tahun 1974, Hachinski memperkenalkan istilah “demensia multi-infark”, yang mengarah pada konsep demensia vaskular (VaD). Inti dari VaD adalah adanya demensia dan penyakit serebrovaskular, dan hubungan yang erat antara demensia dan penyakit serebrovaskular; patologi yang mendasari penyakit serebrovaskular termasuk, selain beberapa infark, infark pada satu tempat yang signifikan, iskemia serebral yang meluas dan hipoksia, atau perdarahan otak. VaD kini telah menjadi jenis demensia kedua yang paling banyak terjadi pada usia lanjut setelah AD. 2.2. Gangguan kognitif vaskular Seperti halnya gangguan kognitif akibat lesi neurodegeneratif yang parah pada AD dan ringan pada MCI, gangguan kognitif akibat lesi vaskular juga mencakup kasus-kasus yang tidak mencapai tingkat demensia, dan kasus-kasus ini cukup umum dalam praktik klinis, tidak normal atau tidak dapat digolongkan sebagai VaD, yang mengarah pada pengembangan konsep gangguan kognitif vaskular (VCI) pada tahun 1990-an. VCI adalah istilah umum untuk gangguan kognitif dengan berbagai tingkat yang disebabkan oleh berbagai penyakit serebrovaskular dan faktor risikonya, dan sangat menarik karena prevalensinya yang tinggi (diperkirakan 5% pada lansia) dan relatif dapat diobati. Karena kedalaman dan keluasannya, maka hal ini menawarkan ruang lingkup yang sangat besar untuk penelitian. Namun, justru karena cakupan yang luas dan heterogenitas yang tinggi dari dua elemen utama yang membentuk VCI – etiologi (faktor vaskular) dan gejala (gangguan kognitif) – hal ini menambah kesulitan untuk memahami konotasi VCI dengan benar. Misalnya, lesi iskemik non-infark di otak adalah salah satu penyebab VCI, tetapi hiperintensitas materi putih (WMH) yang umumnya terlihat pada orang dewasa normal yang lebih tua pada MRI membuatnya sulit untuk membedakannya dari VCI. Subtipe VCIND dari VCI kadang-kadang sulit dibedakan dari subtipe MCI non-amnesik, karena subtipe VCIND mungkin berasal dari vaskular. Oleh karena itu, sangat mendesak dan penting untuk mengidentifikasi VCI secara akurat dalam pengaturan klinis. Dalam beberapa tahun terakhir, protokol tes neuropsikologis VCI, yang direkomendasikan bersama oleh AS dan Kanada, mencakup semua domain fungsi kognitif sambil menekankan fungsi eksekutif, dan melibatkan depresi dan gejala afektif lainnya yang umum terjadi pada VCI, sehingga meningkatkan keakuratan dan operabilitas diagnosis VCI dan memberikan panduan klinis yang lebih besar. 3. Hubungan antara faktor degeneratif dan vaskular pada gangguan kognitif Untuk waktu yang lama, AD telah dianggap sebagai gangguan degeneratif “murni”, sementara VaD adalah gangguan vaskular “murni”. Seiring dengan kemajuan penelitian, pandangan-pandangan ini telah ditantang. Pada tahun 1997, sebuah studi patologis biarawati lansia (studi Nun) menemukan bahwa beban SP dan NFT di otak almarhum tidak bertepatan dengan tingkat keparahan gangguan kognitif selama hidup, sedangkan fokus infark lacunar secara fokus meningkatkan korelasi antara beban dan fungsi kognitif [11], sehingga membangkitkan kembali minat dalam hubungan antara suplai darah ke otak dan gangguan kognitif [12]. pusat studi longitudinal di Inggris pada tahun 2001 menunjukkan bahwa sejumlah pasien dengan demensia onset akhir memiliki patologi AD dan serebrovaskular ganda [13]. Pasien yang hanya memiliki patologi AD subklinis ringan (silent) atau penyakit serebrovaskular subklinis ringan berkembang menjadi demensia lebih lambat daripada pasien dengan kedua patologi tersebut. Studi terbaru menunjukkan bahwa tingkat pemuatan SP dan NFT pada orang dewasa yang lebih tua dengan demensia (30%) mirip dengan mereka yang tidak memiliki gangguan kognitif (24,2%); pada yang pertama, lesi AD di otak sering hidup berdampingan dengan lesi vaskular dan badan Lewy. Kemungkinan konversi dari kognisi normal ke MCI dan dari MCI ke demensia secara signifikan lebih besar pada mereka yang memiliki beberapa perubahan patologis yang ada bersamaan [14]. Demensia onset akhir (demensia akhir kehidupan) sering memiliki beberapa perubahan patologis di korteks dan hippocampus [15,16]. Bahkan kerusakan vaskular minor pun dapat memiliki dampak yang signifikan pada fungsi otak, sehingga mengguncang keyakinan sebelumnya bahwa tingkat keparahan demensia AD hanya terkait dengan patologi AD yang khas; keakuratan diagnosis AD dalam studi kohort sebelumnya juga telah dipertanyakan. Penelitian ini menegaskan bahwa jika hanya demensia tanpa patologi vaskular yang didefinisikan sebagai AD “murni”, lebih dari separuh kasus yang sebelumnya didiagnosis sebagai AD akan ditolak. Telah disarankan bahwa perkembangan demensia di bawah usia 75 tahun sangat terkait dengan SP dan NFT, sedangkan hal ini tidak terjadi pada mereka yang berusia di atas 90 tahun [17]. Jelaslah bahwa pandangan sebelumnya bahwa demensia onset akhir secara eksklusif disebabkan oleh perubahan SP dan NFT otak terlalu absolut. Dalam beberapa tahun terakhir, Fotuhi dkk. telah mengusulkan hipotesis poligon dinamis untuk patogenesis demensia, yang menunjukkan bahwa patogenesis demensia onset akhir sangat berbeda dari AD onset awal, yang terutama disebabkan oleh efek toksik SP dan NFT, sedangkan patogenesis demensia onset akhir adalah kompleks dan terkait erat dengan volume kortikal dan hipokampus, tergantung pada sejumlah proses patologis yang memengaruhi volume kortikal dan hipokampus (misalnya peradangan, stroke, tau, tau, dll.). SP dan NFT hanyalah dua dari banyak faktor yang mempengaruhi volume kortikal dan hippocampal dan kepadatan sinaptik dan pada akhirnya menentukan fungsi kognitif di kemudian hari [2]. Hipotesis ini menolak kecenderungan sebelumnya untuk terlalu menekankan pengaruh SP dan NFT pada permulaan AD, dan memperhitungkan sejumlah faktor seperti fungsi otak, fungsi kardiovaskular, neuroplastisitas dan akhirnya gangguan kognitif di kemudian hari, menekankan interaksi dinamis antara proses patologis intrinsik yang diwariskan dan variabel lingkungan, menunjukkan bahwa keseimbangan antara faktor genetik yang menguntungkan dan tidak menguntungkan dan antara faktor lingkungan yang menguntungkan dan tidak menguntungkan mungkin bertahan sepanjang awal dan pertengahan kehidupan, terus mempengaruhi fungsi otak dan berperan dalam menentukan apakah fungsi kognitif terganggu di kemudian hari [2]. Beban plak amiloid ditentukan sampai batas tertentu oleh latar belakang genetik, tetapi dapat dimodifikasi oleh faktor lingkungan seperti diet, olahraga, atau cedera otak traumatis; seperti tingkat mikroangiopati di otak, kadar amiloid dapat dipengaruhi oleh gaya hidup. Penelitian telah mengkonfirmasi bahwa faktor-faktor yang terkait dengan gangguan kognitif yang menyertai penuaan, termasuk obesitas, depresi, hipertensi, diabetes, kolesterol tinggi, merokok, penyalahgunaan alkohol, genotipe ApoE, kadar homosistein yang tinggi, silent stroke, apnea tidur obstruktif, stres kronis, cedera otak traumatis, respon insulin abnormal dan asam folat dan defisiensi vitamin B12, semuanya secara sementara atau terus-menerus mengubah struktur otak ke berbagai tingkat pada tingkat seluler dan molekuler. Struktur otak diubah ke berbagai tingkat pada tingkat seluler dan molekuler, atau secara terus-menerus, yang pada akhirnya memengaruhi volume hipokampus dan fungsi kognitif. Jadi, tidak seperti AD onset awal, demensia onset akhir agak dapat dicegah; akses ke pendidikan, olahraga, konsumsi alkohol moderat, kerja mental, dan konsumsi ikan, buah dan sayuran mengurangi risiko demensia onset akhir. Dipercaya bahwa faktor-faktor ini dapat meningkatkan kepadatan sinaptik dengan mempromosikan angiogenesis atau meningkatkan kadar faktor pertumbuhan saraf yang diturunkan dari otak (BDNF) di otak, yang mengarah pada peningkatan cadangan kognitif [18]. 4. Isu-isu yang beredar Studi telah menemukan bahwa tingkat tahunan deposisi amiloid pada subjek normal, MCI atau pasien AD tidak selalu sesuai dengan tingkat neurodegenerasi dan pengurangan volume otak [19], sesuai dengan ketidakkonsistenan yang diamati sebelumnya antara tingkat perkembangan demensia dan tingkat deposisi amiloid [14]. Dengan demikian, hubungan antara demensia onset akhir dan AD onset awal, yaitu apakah demensia onset akhir merupakan sekuel dari AD onset awal atau penyakit lain, masih harus dieksplorasi lebih lanjut. Mungkin demensia onset akhir dipicu oleh beberapa gen atau protein yang tidak diketahui. Atrofi korteks dan hipokampus yang ditandai pada demensia onset akhir lebih erat kaitannya dengan tingkat keparahan dan laju perkembangan demensia daripada lesi materi putih, fokus infark, SP, NFT atau badan Lewy. Dasar patogenetik dari atrofi ini tidak diketahui, dan masih harus diselidiki apakah itu timbul dari lesi selain stroke, AD, peradangan atau badan Lewy [17]. Aβ telah digunakan sebagai target terapi penting untuk AD, tetapi apakah ini tetap berlaku untuk demensia onset akhir perlu ditentukan lebih lanjut. Jika perubahan patologis pada NFT lebih erat kaitannya dengan tingkat gangguan kognitif daripada Aβ, maka fokus pengobatan tampaknya harus bergeser ke arah disosiasi agregat protein tau. Seiring dengan kemajuan penelitian tentang gangguan kognitif dan demensia, wawasan baru tentang klasifikasi demensia pun bermunculan. Secara tradisional, demensia telah diklasifikasikan menurut etiologi, daerah otak yang terlibat atau gejala klinis [1,20], tetapi klasifikasi saat ini didasarkan pada etiologi dan mengklasifikasikan demensia ke dalam AD, VaD, demensia campuran dan jenis demensia lainnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Emre dkk. telah mengusulkan klasifikasi berdasarkan patogenesis, membagi demensia menjadi dua kategori utama: degeneratif primer dan sekunder (simtomatik) [21]. Demensia degeneratif primer dicirikan oleh hilangnya neuron yang rentan secara selektif, dengan area otak yang sesuai dan lokasi predileksi fungsional yang bervariasi sesuai dengan penyakitnya. Hal ini dibagi lagi menjadi demensia simpleks (termasuk AD dan penyakit Pick’s) dan demensia-plus. Pada yang pertama, demensia adalah satu-satunya manifestasi; pada yang kedua, gejala sistem lain seperti ekstrapiramidal, piramidal atau sistem otonom hadir selain demensia, yang dapat terjadi pertama, kedua atau bersamaan dengan timbulnya gangguan kognitif, termasuk demensia PD, demensia tubuh Lewy, palsy supranuklear progresif, degenerasi ganglion kortikobasal dan penyakit Huntington. Demensia sekunder dibagi lagi ke dalam tiga subkelompok utama: penyakit yang secara langsung merusak jaringan otak; penyakit yang menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial dan akibatnya kerusakan struktural otak; dan kelainan fungsi otak yang disebabkan oleh kekurangan zat esensial tertentu dalam tubuh atau oleh kadar komponen darah normal yang tinggi atau rendah, seperti penyakit endokrin, toksik dan metabolik. Klasifikasi ini membantu memahami bagaimana penyakit yang berbeda memiliki efek berbahaya pada otak dan menyebabkan demensia, dan memfasilitasi kerangka kerja logis untuk pemikiran diagnostik. Proses diagnostik gangguan kognitif melibatkan dua langkah utama. Yang pertama adalah riwayat yang rinci, pemeriksaan fisik yang sistematis dan pengujian neuropsikologis untuk menentukan adanya gangguan kognitif atau demensia; yang kedua adalah klasifikasi dan diferensiasi dari berbagai gangguan kognitif dan demensia, dan akhirnya identifikasi penyebabnya. Pemahaman tentang gangguan kognitif terus berubah dan semakin dalam, dengan beberapa gagasan lama yang telah atau sedang dibuang dan beberapa gagasan baru yang telah mencapai konsensus. Misalnya, gangguan kognitif onset akhir pada orang berusia di atas 80 tahun dapat dikaitkan dengan beberapa perubahan patologis di otak, termasuk degenerasi dan penyakit pembuluh darah, dan jarang ditemukan lesi tunggal di otak (misalnya AD “murni”, LBD atau sklerosis hippocampal) [2]. Sejumlah faktor mempengaruhi perkembangan gangguan kognitif, termasuk faktor genetik dan lingkungan, yang mungkin bermanfaat atau merugikan fungsi kognitif. Penjelasan lebih lanjut tentang peran faktor-faktor ini dalam proses gangguan kognitif, intervensi dini bagi mereka yang berisiko mengalami gangguan kognitif, dan pembalikan perubahan patologis pembuluh darah dan AD di otak melalui perubahan gaya hidup dan penggunaan obat-obatan yang ditargetkan tidak diragukan lagi penting dalam pencegahan dan pengobatan gangguan kognitif.