GAMBARAN UMUM
X-linked lymphocyte lymphoproliferative disorder (XLP) adalah penyakit imunodefisiensi gabungan yang jarang terjadi dengan defek pada limfosit T dan B, di mana pasien sangat rentan terhadap virus Epstein-Barr (EBV), gejala klinis sebelum infeksi EBV adalah ringan dan diagnosis dini sulit dilakukan. Infeksi EBV menyebabkan perubahan fungsi berbagai sel kekebalan, terutama sitotoksisitas limfosit T CD8+, sel NK, dan sel NKT, sehingga menginduksi limfohistiositosis hemofagositosis (HIH) yang mematikan atau fulminant infectious mononucleosis (FIM). Infeksi EBV dapat menyebabkan perubahan fungsi berbagai sel imun, terutama sitotoksisitas limfosit T CD8+, sel NK, dan sel NKT, sehingga menyebabkan perkembangan limfohistiositosis hemofagis yang mematikan (HIH) atau mononukleosis menular fulminan (FIM), yang dikaitkan dengan angka kematian yang sangat tinggi.
Etiologi
Penyebab penyakit ini adalah mutasi pada gen SH2D1A pada kromosom X. Gen mutan terlokalisasi pada Xq25 dan terdiri dari empat ekson. Penandanya berkisar dari DXS982, DXS739, DXS1206, DXS267, DXS6811, DXS75, DXS737, dan DXS100.
Gejala.
Pasien dengan XLP sangat rentan terhadap EBV saja, dengan respons kekebalan normal terhadap virus herpes lainnya seperti virus herpes simpleks, cytomegalovirus, dan herpesvirus tipe 6. Manifestasi klinis dapat dikategorikan menjadi 5 jenis:
1. Mononukleosis menular fulminan dengan sindrom hemofagik terkait virus (VAHS)
VAHS terjadi pada 90% anak laki-laki dengan FIM dan hampir separuh anak dengan XLP. Secara keseluruhan, penyakit ini mencakup sekitar 58% dari semua pasien dan merupakan jenis yang paling umum. Ini terjadi antara usia 5 dan 17 tahun (usia rata-rata 2,5 tahun), dengan waktu kelangsungan hidup rata-rata 32 hari setelah episode, dengan sebagian besar meninggal dalam waktu 1 bulan setelah infeksi EBV. Penyakit ini bermanifestasi sebagai proliferasi besar-besaran sel T CD8+, sel B yang terinfeksi EBV dan makrofag serta infiltrasi ke seluruh organ tubuh, yang mengakibatkan hepatitis fulminan dan mielodisplasia. Jaringan lain yang terlibat adalah nekrosis materi putih yang luas pada limpa, infiltrasi sel mononuklear perivaskular pada otak, miokarditis sel mononuklear ringan, nefritis interstisial ringan dan defisiensi timosit serta nekrosis sel endotel. Infiltrasi masif sistemik dari histiosit yang ditelan oleh eritrosit dan puing-puing nuklir merupakan karakteristik VAHS. Gagal hati terjadi pada sekitar 89% anak laki-laki yang terinfeksi, anemia pada 81% pasien dan insufisiensi trombosit pada 93%. Gagal hati yang menyebabkan ensefalopati hepatik atau perdarahan dari sistem saraf pusat, saluran pencernaan atau paru-paru adalah penyebab umum kematian.
2. Gammaglobulinaemia yang tidak normal
Jenis ini lebih umum terjadi, dengan prevalensi 31% pada laki-laki yang membawa gen XLP, dan biasanya berkembang antara usia 7 dan 9 tahun. Setelah infeksi EBV, sering kali terdapat berbagai tingkat imunoglobulin G (IgG) darah yang rendah, dan mungkin juga terjadi peningkatan imunoglobulin M (IgM). Jaringan limfoid (kelenjar getah bening, materi putih limpa, timus, sumsum tulang) dapat mengalami nekrosis, kalsifikasi, dan tidak ada. Gejala pada pasien ini dapat diperbaiki dengan infus gammaglobulin intravena.
3. Limfoma ganas
Limfoma ganas ditemukan pada 30% pria yang membawa gen XLP. Pasien sering kali memiliki kombinasi gammaglobulinaemia dan/atau FIM yang abnormal, dan penyakit ini biasanya dimulai pada usia 4 hingga 6 tahun. Limfoma selalu terjadi di luar kelenjar getah bening, dengan sekitar 75% terletak di daerah ileocecal usus dan sebagian kecil menyerang sistem saraf pusat, hati dan ginjal. Sekitar 90% berasal dari sel B, terutama limfoma Burkitt, dan beberapa berasal dari sel T (sekitar 6%).
4. Anemia aplastik
Sekitar 3% kasus. Sebagian kecil anak mengalami anemia aplastik sederhana (anemia allo-seluler atau repertoar sel darah merah murni) setelah infeksi EBV, yang patogenesisnya tidak jelas.
5. Granuloma limfomatoid pada pembuluh darah dan paru-paru
Ini menyumbang sekitar 3% dari kasus. Penyakit ini berkembang sebagai vaskulitis limfomatoid yang menyebabkan aneurisma atau kerusakan dilatasi pada dinding arteri. Ini dapat muncul sebagai granuloma limfomatoid sel-T paru dan SSP. Proliferasi limfosit terutama merupakan hasil dari aktivasi sel T CD4+ dan mungkin tidak terkait dengan infeksi EBV.
Pemeriksaan
1. Pemeriksaan laboratorium sebelum infeksi EBV
Pada umumnya, tidak ada kelainan laboratorium sebelum infeksi EBV, dan hanya beberapa anak yang datang dengan berbagai tingkat kelainan imunoglobulin. Konfirmasi diagnosis pada tahap ini bergantung pada analisis mutasi gen penyebab utama: SH2D1A.
2. Tes laboratorium setelah infeksi EBV
(1) Perubahan hematologi Darah tepi dan sumsum tulang berperilaku berbeda pada waktu yang berbeda setelah infeksi EBV.
(2) Pemeriksaan imunologi Pada tahap awal infeksi EBV, jumlah sel T darah tepi dan sel B normal, tetapi respon proliferasi limfosit menurun pada beberapa anak, jumlah sel T CD8+ meningkat pada sebagian besar anak, dan rasio sel T CD4+ / CD8+ menurun, dengan hipo-imunoglobulinemia dan respon antibodi yang rendah, kemampuan sel T untuk mensekresi interferon-gamma (IFN-γ) menurun, sedangkan fungsi sintesis IL-2 normal. Normal. Fungsi sel pembunuh alami (sel NK) normal sebelum infeksi EBV, meningkat selama infeksi, dan menurun setelah infeksi. Reaksi tertunda pada kulit adalah negatif.
3. Virologi
Reaksi abnormal terhadap infeksi EBV awal pada pasien dengan XLP termasuk titer antibodi anti-EBV nuclear antigen (EBNA) yang menurun atau tidak ada dan titer antibodi kapsid anti-EBV (VCA) yang bervariasi. Pengujian PCR genom EBV atau pewarnaan histokimia menunjukkan adanya EBNA pada jaringan limfoid, yang secara definitif dapat mengidentifikasi infeksi EBV (tingkat kepositifan bisa mencapai 100%).
4. Pemeriksaan lainnya
Pada fase akut FIM, kelainan fungsi hati meliputi peningkatan transaminase serum, laktat dehidrogenase, dan bilirubin. Reaksi heteroaglutinasi fagositik positif.
Rontgen, ultrasonografi dan CT otak harus dilakukan secara rutin untuk lesi pada jantung, hati, limpa, ginjal, otak dan usus (daerah ileocecal).
Diagnosis
1. Kriteria diagnostik
Pasien laki-laki dengan 2 atau lebih hubungan seksual yang menunjukkan salah satu fenotipe klinis XLP setelah infeksi EBV.
2. Kriteria diagnostik
(1) Kriteria primer: Analisis genetik pada anak laki-laki mengonfirmasi adanya penanda yang terkait dengan mutasi pada lokus XLP; atau anak laki-laki mengalami gejala klinis XLP setelah infeksi EBV;
(2) Indikator sekunder Hiper IgA atau IgMemia dan IgG1 atau IgG3 yang rendah sebelum infeksi EBV; antibodi anti-EBNA yang lemah atau tidak ada setelah infeksi EBV; ketidakmampuan untuk menjalani konversi IgG-IgM setelah kontak kedua dengan fag φX174. Diagnosis XLP dapat dipastikan jika seorang pasien memenuhi 2 indikator utama atau 1 indikator utama dan 2 indikator minor.
3. Populasi tersangka
Setiap laki-laki yang memiliki hubungan keluarga dengan pasien dengan XLP melalui sepupu perempuan adalah kelompok berisiko tinggi.
Pengobatan
1. Pengobatan pencegahan sebelum infeksi EBV
Imunoglobulin yang kaya akan antibodi EBV dapat disuntikkan secara teratur untuk mencegah FIM, tetapi efektivitasnya tidak dapat diandalkan. Vaksinasi EBV merupakan kontraindikasi untuk mencegah penyebaran vaksin sistemik. Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik adalah satu-satunya obat untuk XLP, tetapi disarankan untuk melakukannya sebelum usia 15 tahun. Oleh karena itu, diagnosis dini dan transplantasi dini adalah kunci untuk meningkatkan prognosis pasien.
2. Pengobatan FIM
Penggunaan gammaglobulin dosis tinggi dan obat antivirus tidak memuaskan. Dalam beberapa tahun terakhir, etoposide ditemukan memiliki penghambatan aktivitas makrofag, yang dapat digunakan pada VAHS dan krisis regenerasi sumsum tulang. Siklosporin telah berhasil digunakan dalam pengobatan FIM/VAHS akut yang parah atau krisis masuk kembali XLP.
3. Pengobatan Hipoglikemia
Terapi penggantian IVIG secara teratur diberikan untuk mencegah infeksi bakteri dan virus yang berulang, tetapi tidak mencegah perkembangan anemia aplastik dan limfoma di kemudian hari.