Sekitar 100 tahun yang lalu, ahli patologi Amerika, Aldred Scott Warthin, memperhatikan bahwa penjahit dalam keluarganya cemberut dan bertanya kepadanya mengapa dia tidak bahagia. Penjahit itu mengatakan bahwa banyak anggota keluarganya yang menderita tumor usus atau organ reproduksi wanita dan dia takut bahwa momok kanker tidak akan meninggalkannya sendirian dan cepat atau lambat dia akan terkena kanker juga. Seperti keberuntungan, penjahit itu memang menderita dan meninggal karena kanker endometrium. Aldred Scott Warthin kemudian menyebut keluarga tersebut sebagai keluarga yang rentan terhadap kanker. Bukanlah suatu kebetulan bahwa baru-baru ini saya memiliki seorang pasien dengan riwayat kanker usus besar dalam keluarga. Pasien tersebut adalah seorang pria berusia 33 tahun yang datang ke unit gawat darurat dengan nyeri perut yang tiba-tiba dan ditemukan memiliki obstruksi usus yang tidak lengkap karena intususepsi, yang dapat diatasi dengan pengobatan konservatif. Atas instruksi saya, ia kemudian pergi ke departemen gastroenterologi untuk menjalani kolonoskopi dan didiagnosis menderita kanker usus besar, yang terletak di usus besar melintang di dekat fleksi hati. Saya melakukan hemikolektomi radikal kanan pada pasien tak lama kemudian, yang berjalan dengan baik dan dia keluar dari rumah sakit setelahnya. Ayah pasien, yang juga merupakan pasien saya, menderita kanker rektum dan menjalani radioterapi pra-operasi karena tumornya besar dan tetap, dan siap untuk menjalani operasi setelah tumornya menyusut dan mengecil. Satu orang kuno dan satu orang modern, seorang penjahit dan seorang pria muda, yang kedua keluarganya telah sering didatangi oleh momok kanker, dan tak satu pun dari mereka tampaknya dapat menghindari nasib kanker. Jadi, mengapa hal ini terjadi? Siapakah momok yang mengerikan ini? Faktanya, ini disebut “Lynch Junction” – sindrom Lynch, yang sebelumnya juga dikenal sebagai Kanker Kolorektal Non-Poliposis Herediter (HNPCC). Jadi, apa itu sindrom Lynch? Sindrom ini juga berawal dari gen. Ketika berbicara tentang gen, banyak orang merasa bahwa bidang ini misterius. Jadi, apa sebenarnya gen itu? Masing-masing dari kita membawa 23 pasang kromosom, yang masing-masing berasal dari ayah dan ibu. Ke-23 pasang kromosom ini adalah pembawa semua materi genetik di dalam tubuh, dan sifat-sifat yang kita warisi dari orang tua kita (seperti tinggi badan, ukuran mata, dan lain-lain) diwariskan oleh materi genetik yang dibawa oleh kromosom. Materi genetik pada kromosom yang menentukan sifat-sifat (tinggi badan, ukuran mata, warna kulit, dll.) adalah apa yang kita sebut sebagai “gen”. Kemiripan antara anak-anak dan orang tua mereka dapat dengan mudah dilihat dalam kehidupan, dan kemiripan ini diwariskan melalui gen, sehingga keturunannya memperoleh karakteristik orang tua mereka, yang kita sebut sebagai faktor keturunan. Keturunan dapat mewarisi gen orang tua mereka, yang merupakan bahan dasar utama pewarisan dan menentukan sifat-sifat genetik seperti: warna kulit, tinggi badan, kelopak mata tunggal atau ganda. Gen tidak hanya menentukan pewarisan penampilan fisik, tetapi beberapa penyakit juga diwariskan dari orang tua kepada anaknya melalui gen, misalnya: hemofilia, anemia sel sabit, dan penyakit yang diturunkan melalui gen tunggal lainnya; pada beberapa jenis kanker, terdapat juga gen yang menyebabkan penyakit tersebut, seperti kanker payudara dan kanker kolorektal. Di antara sekian banyak fenomena genetik kanker kolorektal, ada satu jenis kanker kolorektal herediter yang telah diteliti dengan lebih jelas, yang secara akurat dapat menyaring cacat genetik dan secara akurat memprediksi probabilitas keturunan atau kerabat pasien yang menderita kanker kolorektal, serta dapat memandu pasien dan keluarganya untuk melakukan pencegahan dengan cara yang tepat sasaran. Di sinilah saya ingin memperkenalkan kepada Anda tentang jenis kanker kolorektum yang spesifik – sindrom Lynch. Ini adalah penyakit dominan autosomal yang hanya menyumbang 5-15% dari semua kanker kolorektal. Sindrom Lynch tidak hanya terjadi pada keganasan kolorektum, tetapi juga pada keganasan ekstra-usus seperti kanker endometrium, lambung, ovarium, usus halus, pelvis ureter dan ginjal, otak, saluran empedu, serta kulit. Berbeda dengan kanker kolorektal sporadis, kanker ini memiliki ciri-ciri klinis seperti usia dini saat timbulnya, tingginya insiden kanker kolorektal primer multipel secara simultan atau heterozigot (yaitu kanker yang timbul secara simultan atau berurutan di berbagai bagian usus besar), dan tingginya insiden tumor ganas di dalam dan di luar usus pada anggota keluarga. Faktor genetik sangat menentukan dalam perkembangan sindrom Lynch. Diagnosis sindrom Lynch yang tepat waktu dan investigasi garis keturunan keluarga sangat penting dalam mengurangi kejadian dan kematian tumor terkait sindrom Lynch seperti kanker kolorektal dan kanker endometrium pada pasien dan keluarganya. Jika ada anggota keluarga Anda yang menderita kanker kolorektal, jangan panik dan jangan mudah melabelinya sebagai “sindrom Lynch”, faktanya, lebih dari 80% kanker kolorektal masih bersifat sporadis, hanya sedikit yang disebabkan oleh “Lynchie”. Jadi, bagaimana Anda tahu bahwa itu adalah sindrom Lynch? Mengenai diagnosis sindrom Lynch, para ahli telah melakukan banyak penelitian dan mengusulkan beberapa kriteria diagnostik. Saat ini, kriteria yang diterima secara internasional adalah Kriteria Amsterdam-II, yang juga dikenal sebagai kriteria “3-2-1-0”, yaitu: 1. Setidaknya 3 anggota keluarga memiliki tumor terkait sindrom Lynch (kanker kolorektal, endometrium, usus halus, ureter, atau panggul ginjal), yang salah satunya harus merupakan kerabat tingkat pertama dari dua orang lainnya; 2. Setidaknya 2 generasi berturut-turut telah terpengaruh; 3. Setidaknya 2 generasi berturut-turut telah terpengaruh; 4. Setidaknya 2 generasi berturut-turut telah terpengaruh; 5. Setidaknya 2 generasi berturut-turut telah terpengaruh; 6. Setidaknya 2 generasi berturut-turut telah terpengaruh; 7. Setidaknya 2 generasi berturut-turut telah terpengaruh; 8. Setidaknya 2 generasi berturut-turut telah terpengaruh; 9. Setidaknya 2 generasi berturut-turut telah terpengaruh. 2 generasi berturut-turut telah terkena; 3. Setidaknya 1 orang harus berusia di bawah 50 tahun pada saat diagnosis; 4. Poliposis adenomatosa familial harus dikecualikan. Tentu saja, diagnosis sindrom Lynch juga memerlukan pengujian genetik molekuler (yaitu pengujian genetik) untuk mengidentifikasi mutasi kromosom penyebab. Seiring dengan perkembangan penelitian mengenai sindrom Lynch, para ahli menyadari bahwa ada empat cacat genetik utama yang bertanggung jawab atas sindrom Lynch, yaitu MLH1, MSH2, MSH6, dan PMS2, yang secara medis dikenal sebagai mismatch repair genes (MMR). Jadi, ada apa dengan gen perbaikan ketidakcocokan? Ternyata sel-sel dalam tubuh manusia terus membelah, berkembang biak, dan berdiferensiasi, dan materi genetik dalam sel, DNA, terus disalin dan diwariskan ke sel anak. Namun, Tuhan memiliki cara untuk mempermainkan manusia, dan proses replikasi DNA bisa saja salah, memberikan informasi genetik yang salah kepada sel anak. Segala sesuatu di alam selalu saling melengkapi, dan ketika DNA bereplikasi dengan tidak benar, gen perbaikan ketidakcocokan muncul dan mengekspresikan protein perbaikan ketidakcocokan untuk “memperbaiki” DNA yang direplikasi secara tidak benar. Dengan demikian, empat gen perbaikan ketidakcocokan, MLH1, MSH2, MSH6 dan PMS2, adalah “polisi” dari proses replikasi DNA dalam tubuh manusia. Namun, Tuhan masih mempermainkan manusia, keempat gen ini juga dapat mengalami cacat genetik, mengakibatkan kegagalan untuk mengekspresikan atau berkurangnya ekspresi protein perbaikan ketidakcocokan, dan “polisi” yang mengoreksi kesalahan dalam proses replikasi DNA akan sangat terkuras, dan kesalahan dalam proses replikasi DNA akan terus diteruskan ke sel anak dan terakumulasi, akhirnya memulai proses kanker pada sel anak. Hasilnya adalah perkembangan tumor yang berhubungan dengan sindrom Lynch, seperti kanker kolorektal dan endometrium. Karena telah diketahui bahwa esensi sindrom Lynch terletak pada cacat genetik pada empat gen MLH1, MSH2, MSH6, dan PMS2, diagnosis genetik telah menjadi “standar emas” untuk sindrom Lynch. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) dan ESMO (The European Society for Medical Oncology), dua otoritas internasional utama dalam diagnosis dan pengobatan kanker, telah mengembangkan Pedoman untuk diagnosis gen sindrom Lynch dikembangkan oleh NCCN (National Comprehensive Cancer Network) dan ESMO (The European Society for MedicalOncology). Pedoman ini menekankan bahwa semua pasien kanker kolorektal yang baru didiagnosis di bawah usia 70 tahun harus diikutsertakan dalam skrining genetik sindrom Lynch dan dilanjutkan dengan skrining genetik MLH1, MSH2, MSH6, dan PMS2 setelah skrining awal menggunakan imunohistokimia, microsatellite instability (MSI), dan kemudian pengujian metilasi, jika cacat genetik tidak dapat dikesampingkan. Jika Anda ditemukan memiliki cacat genetik, Anda akan menjalani skrining dalam keluarga Anda, yang berarti bahwa semua kerabat Anda akan diskrining untuk cacat genetik yang sesuai. Setelah pemuda yang disebutkan di atas berhasil keluar dari rumah sakit, ia disarankan oleh saya untuk mengambil sekitar 10 ml darah vena dengan biaya sekitar$ 5.000 dan menjalani tes genetik lanjutan, yang menunjukkan adanya mutasi pada gen perbaikan ketidakcocokan MLH1 (mutasi pergeseran) dan mengkonfirmasi diagnosis sindrom Lynch. Jika Anda telah dites untuk mengetahui adanya cacat pada salah satu dari empat gen, yaitu MLH1, MSH2, MSH6, dan PMS2, Anda mungkin ingin tahu seberapa besar kemungkinan Anda terkena kanker di masa depan? NCCN Guidelines for Colorectal Cancer Screening telah menerbitkan panduan tentang kemungkinan berkembangnya tumor terkait sindrom Lynch dengan keempat cacat gen tersebut: Cacat gen MLH1/MSH2 memiliki kemungkinan tertinggi terkena kanker, 40% hingga 80% kanker usus besar, 25% hingga 60% kanker endometrium, dan beberapa kemungkinan kanker perut, ovarium, dan sistem empedu. Kanker usus besar dan kanker endometrium adalah kanker yang paling umum terjadi sebagai akibat dari keempat cacat genetik ini. Jika Anda atau anggota keluarga Anda (misalnya skrining keluarga) diskrining untuk mengetahui adanya cacat gen perbaikan ketidakcocokan, dan Anda tahu bahwa Anda berisiko tinggi terkena kanker, bukankah Anda akan merasa takut terkena kanker? Tidak perlu khawatir. Meskipun Tuhan suka mempermainkan manusia dengan menciptakan cacat genetik, yang disebut “manusia akan menang”, manusia secara bertahap menyadari sifat sindrom Lynch dalam memerangi kanker kolorektal, dan juga telah menguasai langkah-langkah pencegahan dan pengobatan untuk jenis penyakit ini. 1. Sering melakukan kolonoskopi: Untuk sindrom Lynch dengan cacat genetik yang disebutkan di atas, NCCN merekomendasikan untuk memulai kolonoskopi pada usia 20-25 tahun, atau jika ada anggota keluarga yang menderita tumor terkait sindrom Lynch sebelum usia 20-25 tahun, 2-5 tahun sebelum usia awal diagnosis penyakit, dan setiap 1-2 tahun sekali. Mengapa penekanannya di sini adalah 1-2 tahun sekali untuk kolonoskopi? Hal ini karena para ahli telah menemukan bahwa proses adenoma menjadi kanker pada kanker kolorektal diseminata umumnya membutuhkan waktu 8-10 tahun, tetapi pada orang dengan varian genetik terkait sindrom Lynch, prosesnya hanya membutuhkan waktu 2-3 tahun. Interval 1-2 tahun dapat memastikan pengobatan tepat waktu sebelum adenoma menjadi kanker, yaitu pengangkatan adenoma melalui kolonoskopi untuk menghindari terjadinya kanker kolorektal. 2. Skrining ginekologi: Juga untuk wanita yang didiagnosis dengan sindrom Lynch, histerektomi profilaksis dan tubektomi ovarium bilateral dapat dipertimbangkan berdasarkan keinginan individu dan tanpa adanya persyaratan kesuburan, secara ketat sesuai dengan rekomendasi pedoman NCCN. Jika pasien tidak ingin menjalani pembedahan profilaksis, biopsi endometrium tahunan, USG vagina, dan skrining CA125 direkomendasikan sejak usia 25-35 tahun. 3. Skrining sistemik lainnya: NCCN juga merekomendasikan endoskopi gastroduodenal setiap 3-5 tahun mulai usia 30-35 tahun untuk menyingkirkan kanker lambung, urinalisis tahunan mulai usia 25-30 tahun untuk menyingkirkan tumor urologi, dan pemeriksaan fisik neurologis tahunan mulai usia 25-30 tahun untuk menyingkirkan tumor sistem saraf pusat. Jika Anda tidak diskrining untuk cacat genetik ini, Anda dapat melakukan pemeriksaan populasi umum. Oleh karena itu, meskipun Anda diskrining untuk cacat gen perbaikan ketidakcocokan, Anda tidak perlu panik. Sangat mungkin untuk menghindari sindrom Lynch dengan skrining yang teratur, terarah dan komprehensif serta tindakan pencegahan yang diperlukan. Inti dari skrining genetik adalah untuk memberikan peringatan dini kepada keluarga dengan sindrom Lynch bahwa ada risiko tinggi tumor terkait sindrom Lynch, sehingga pencegahan dini, diagnosis, dan pengobatan penyakit ini dapat dilakukan, dan bahwa tes sederhana dapat menjaga seluruh keluarga dari penyakit mematikan. Ketika Angelina Jolie, seorang aktris Hollywood yang terkenal, dites untuk mengetahui adanya cacat genetik pada kanker payudara, ia memilih untuk melakukan mastektomi bilateral preventif untuk mencegah terjadinya kanker payudara, sebuah tindakan keberanian yang juga diakui oleh publik Amerika. Dengan kemajuan biologi molekuler, tabir genetik lebih banyak penyakit akan terangkat dan pengujian genetik secara bertahap akan memudar dari misteri dan menjadi mudah diakses seperti rontgen dan endoskopi, memasuki kehidupan setiap orang.