Tinjauan literatur
Studi Klinis tentang Pengobatan Kanker Tiroid Diferensiasi
Yang Jiwen Ditinjau oleh Zhao Zhao, Departemen Kedokteran Nuklir, Rumah Sakit Persahabatan Tiongkok-Jepang, Universitas Jilin
Diagnosis dan pengobatan kanker tiroid telah banyak berubah dalam dekade terakhir. Hal ini terutama disebabkan oleh pemahaman kami yang mendalam tentang kelompok tumor ini dan munculnya pendekatan diagnostik dan terapeutik baru. Tanpa konsensus multidisiplin, perbedaan dalam diagnosis dan pengobatan akan muncul, yang akan sangat merugikan hasil jangka panjang pasien. 131I adalah bagian penting dari pengobatan kanker kuku yang terdiferensiasi, dan 131I untuk DTC dapat mengurangi tingkat kekambuhan dan metastasis. Untuk memberikan pemahaman tentang peran 131I pada kanker tiroid yang dibedakan, artikel ini akan meninjau aspek terapi dan efek samping 131I dalam pengobatan kanker tiroid yang dibedakan.
Kata kunci: kanker tiroid, radioterapi, radioisotop yodium
Kanker tiroid adalah keganasan umum dari sistem endokrin, terhitung 0,5% – 1,5% dari semua keganasan. Prevalensi kanker tiroid bervariasi secara regional, dengan insiden tahunan 1-4 per 100.000 di sebagian besar negara. Insiden tahunan kanker tiroid di Amerika Serikat adalah 4,5 per 100.000 (2,5 per 100.000 pria dan 6,4 per 100.000 wanita) dan 9,4 per 100.000 pada orang yang berusia di atas 65 tahun, dengan puncak insiden pada wanita berusia 30-39 tahun dan pada pria berusia 70-79 tahun [1]. Usia median onset adalah 55 tahun untuk pria dan 49 tahun untuk wanita, dengan wanita secara signifikan lebih awal daripada pria. Insiden kanker tiroid telah meningkat dari tahun ke tahun selama 21 tahun, dengan peningkatan yang lebih tinggi pada wanita daripada pria [2]. Tingkat kejadian tertinggi adalah 89% untuk kanker tiroid terdiferensiasi (DTC). Ada dua jenis kanker tiroid berdasarkan asal sel tumor. Karsinoma tiroid papiler, karsinoma tiroid folikular dan karsinoma yang tidak berdiferensiasi adalah jenis kanker tiroid yang paling umum, dan karsinoma tiroid papiler dan karsinoma tiroid folikular juga dikenal sebagai kanker tiroid yang berdiferensiasi. Dalam artikel ini, kita akan fokus pada kanker tiroid terdiferensiasi (DTC).
I. Etiologi
Berbagai faktor diduga terlibat dalam perkembangan kanker tiroid. Saat ini, hanya penyinaran eksternal masa kanak-kanak pada leher yang dianggap sebagai faktor risiko yang terkait dengan perkembangan kanker tiroid. Hubungan antara yodium dan kanker tiroid masih diperdebatkan. Sebagian besar ahli percaya bahwa peningkatan asupan yodium tidak meningkatkan kejadian kanker tiroid secara keseluruhan, tetapi dapat menyebabkan perubahan jenis jaringan kanker tiroid, yaitu peningkatan kejadian kanker tiroid papiler dan penurunan kejadian kanker tiroid folikuler. peningkatan TSH yang abnormal dan produksi berbagai autoantibodi terhadap jaringan tiroid dapat menyebabkan perkembangan kanker tiroid. Telah disarankan bahwa kanker tiroid adalah satu-satunya keganasan epitel yang dapat disebabkan oleh translokasi kromosom tertentu, chimerism dan gen fusi, dan bahwa protein fusi yang dihasilkan oleh penataan ulang dan hibridisasi gen RET dan PPARγ dapat memainkan peran kunci dalam perkembangan kanker tiroid [3]. Temuan lain menunjukkan bahwa kanker tiroid disebabkan oleh pembentukan gen fusi PAX8-PPARγ dan mutasi pada gen BRAF, P53 dan ras [4]. [4]. Juga telah dilaporkan dalam literatur bahwa 11 kanker tiroid yang berbeda dengan fitur histologis yang berbeda ditemukan memiliki mutasi somatik TSH-R [5]. Tumor ini dapat diklasifikasikan sebagai kanker tiroid folikuler, papiler, atau terisolasi, dan dalam banyak kasus tumor meniru fenotipe klinis adenoma tiroid yang berfungsi tinggi atau tiroid multinodular toksik, dan diagnosis hanya dapat dibuat secara definitif setelah tiroidektomi atau pemeriksaan histologis rutin. Meskipun mutasi TSH-R aktif dapat merangsang pertumbuhan tiroid secara berlebihan, mekanisme molekuler dari transformasi ini tidak jelas dan menunggu penyelidikan lebih lanjut.
II. Gambaran patologis DTC
1. Karsinoma tiroid papiler
Tumor membentuk papilla dengan banyak cabang; aksisnya adalah jaringan fibrosa dan pembuluh darah; lapisan luar ditutupi dengan sel epitel tumor; sel biasanya berlapis tunggal, dengan beberapa lapisan di antaranya; sel kanker sebagian besar berbentuk bujur sangkar, dengan sitoplasma yang seragam; nukleusnya besar dan kromatin nuklirnya kecil, sehingga pewarnaannya sangat ringan, disebut nukleus seperti kaca berbulu; interstitium mungkin memiliki kalsifikasi dan butiran pasir.
2.Kanker tiroid folikuler
(1) Sangat terdiferensiasi: folikel dan glial, diagnosis terutama tergantung pada infiltrasi film.
(2) Diferensiasi sedang: ukuran folikel dan kandungan glial sangat bervariasi, dan sel-selnya memiliki derajat perubahan interstitial yang berbeda, biasanya dengan materi glial yang lebih sedikit.
(3) Diferensiasi rendah: sel kanker tersusun dalam balok dan tali yang padat, lembaran padat, dengan sedikit atau tanpa pembentukan folikel dan tidak ada gliosis.
III. Presentasi klinis DTC
Sebagian besar pasien dengan kanker tiroid terdiferensiasi hadir dengan benjolan leher tanpa gejala klinis. Tanda-tandanya meliputi nodul leher, penebalan leher, dan kadang-kadang suara serak. Setelah pemeriksaan fisik leher dengan ultrasonografi dan pencitraan nuklir tiroid yang menunjukkan jaringan ganas yang mencurigakan, pemeriksaan patologis lebih lanjut dan aspirasi sitologi dilakukan untuk memperjelas diagnosis. Pertanyaan harus mencakup riwayat keluarga yang terpapar radiasi pada masa kanak-kanak. Survei pada populasi umum telah menemukan bahwa nodul tunggal memiliki peluang 5%-12% menjadi ganas dan nodul multipel memiliki peluang 3% menjadi ganas[6] . Sensitivitas, spesifisitas, dan akurasi pencitraan radionuklida 99mTc dan 99mTc-MIBI dalam diagnosis kanker tiroid masing-masing adalah 90,6%, 95,3%, dan 94,0% bila digabungkan[7] . Mayoritas pasien sembuh atau bertahan hidup selama bertahun-tahun dengan tumor, yang dianggap sebagai tumor yang tidak terlalu ganas dan sebagian besar memiliki prognosis yang baik. Namun demikian, sebagian dari pasien ini bisa kambuh setelah bertahun-tahun. Potensi keganasan kanker tiroid lebih kompleks daripada tumor manusia lainnya. Presentasi klinis dan prognosis setiap jenis kanker tiroid sangat bervariasi dan dipengaruhi oleh pengobatan, jenis kelamin pasien, usia, dan ketepatan waktu pengobatan.
Pengobatan DTC
1.Pengobatan bedah DTC
Menurut pemeriksaan sitologi jarum tiroid pasien dan metastasis kanker tiroid, lobektomi terbatas pada satu sisi kelenjar tiroid, tiroidektomi subtotal (pengangkatan semua jaringan tiroid yang terlihat dengan mata telanjang, hanya menyisakan jaringan tiroid dari saraf laring berulang ke dalam otot krikotiroid), tiroidektomi total (pengangkatan semua jaringan tiroid yang terlihat dengan mata telanjang), dan pembedahan kelenjar getah bening pada leher [8] digunakan.
2. Perawatan pasca-bedah DTC
Pengobatan pasca operasi kanker tiroid diferensiasi meliputi terapi radioaktif 131I dan terapi penggantian tiroksin. Literatur asing melaporkan bahwa terapi pasca operasi 131 yang dilengkapi dengan terapi penggantian tiroksin dapat mengurangi tingkat kekambuhan dan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup [9]. Pilihan metode pengobatan spesifik harus didasarkan pada usia, stadium, lokasi metastasis, dan faktor lain yang berbeda untuk memilih rencana pengobatan individual terbaik. Terapi penggantian tiroksin dilakukan untuk pasien yang tidak memiliki sisa jaringan tiroid atau metastasis setelah operasi dan dengan kemungkinan kekambuhan yang sangat rendah. Untuk pasien dengan tumor primer kurang dari 1 cm, tidak ada invasi perifer, metastasis limfatik, tidak tumbuh di luar kelenjar tiroid, dan setelah reseksi hampir total, 131I 1,11-3,7 G-Bq diberikan. Tingkatkan dosis bagi mereka yang mengalami kekambuhan dan mereka yang mengalami metastasis. Lesi metastasis kelenjar getah bening lokal harus diobati dengan 131I oral 3,7-4,44GBq yang dilengkapi dengan penggantian atau penekanan tiroksin. Untuk lesi paru metastatik, tingkatkan dosis 131I oral dan berikan 131I 5,5-7,4GBq yang dilengkapi dengan penggantian tiroksin atau terapi supresif. Untuk metastasis tulang, 131I oral 7,4-9,25 GBq yang dilengkapi dengan penggantian tiroksin atau terapi supresif harus diberikan. Bagi mereka yang tidak memiliki reseptor TSH dan tidak sensitif terhadap regulasi TSH, terapi penggantian tiroksin harus diberikan. Setelah masa pengobatan, hTg, TgAb, 131I-WBS, pencitraan 99mTc-MIBI dan USG leher secara rutin diperiksa. Jika tes di atas menunjukkan adanya kekambuhan atau metastasis, tergantung pada situasi yang sebenarnya, pengobatan seperti terapi radioiodin oral harus diberikan lagi.
Sebuah studi klinis multisenter menemukan bahwa pengobatan yodium radioaktif juga harus selektif dan akan bermanfaat secara signifikan bagi pasien dengan risiko kekambuhan yang tinggi dan AJCC stadium III dan IV[10] . Pasien dalam kelompok kekambuhan rendah dengan AJCC stadium I dan II akan mendapat manfaat yang paling besar [11].
Mayoritas ahli sekarang percaya bahwa kombinasi “pembedahan + terapi 131I + penekanan hormon tiroid” untuk pasien DTC dengan biologi agresif telah memberikan hasil yang memuaskan. Saat ini, semakin banyak dokter yang mengakui pentingnya pengobatan yodium radioaktif untuk kanker kuku dan penggunaan yodium radioaktif untuk mengangkat sisa jaringan tiroid menjadi semakin umum dalam praktik klinis.
Terapi ablasi yodium radioaktif atau pembersihan kuku mengacu pada penghancuran sisa jaringan tiroid yang terlihat dengan mata telanjang setelah operasi dan juga mencakup pengangkatan sisa lesi mikroskopis yang tersisa di jaringan tiroid. Mekanisme terapi ablasi yodium radioaktif adalah penyerapan selektif yodium radioaktif melalui folikel tiroid. Setelah yodium dikumpulkan, radioaktivitas memancarkan elektron berenergi tinggi melalui peluruhan beta dan efek biologis radiasi pengion terjadi, secara efektif menghancurkan lesi dan dengan demikian mencapai tujuan pengobatan.
Indikasi untuk terapi nuklir: ① metastasis jauh; ② reseksi tumor yang tidak lengkap; ③ reseksi lengkap tumor tetapi dalam kasus berikut: usia > 45 tahun, karsinoma papiler kolumnar tinggi dengan nodul difus, karsinoma folikuler yang banyak disusupi, tumor di luar selubung atau metastasis limfatik; ④ elevasi Tg yang persisten selama lebih dari 3 bulan setelah operasi. Sebaliknya, pasien berisiko rendah dengan tumor kurang dari 1. 5 cm dan pasien dengan tiroid residu tinggi tidak cocok untuk terapi nuklir [12].
Secara teoritis, manfaat pengangkatan sisa tiroid adalah: 1) pengangkatan lesi mikroskopis dalam tubuh, pengurangan tingkat kekambuhan dan mortalitas. Tingkat kekambuhan kanker tiroid terdiferensiasi yang diobati dengan pembedahan saja adalah 32%, sedangkan tingkat kekambuhan pembedahan ditambah pengangkatan yodium dari sisa kelenjar tiroid ditambah pengobatan tiroksin adalah 2,7%, dan tingkat kematian karsinoma papiler berkurang dari 11,7% menjadi 3,1%. Kematian karsinoma folikular berkurang dari 12,5% menjadi 2,7% [56]. 2. Tg( tiroglobulin) lebih sensitif sebagai indikator tindak lanjut. 3. Pemindaian nuklida pasca operasi lebih efektif.4. Pemindaian dosis terapeutik lebih efektif dan dapat mendeteksi lesi yang tidak dapat dideteksi oleh dosis diagnostik.13.5. Hal ini memfasilitasi deteksi dini lesi rekuren dan metastasis oleh hTg atau 131I-WBS dan memfasilitasi tindak lanjut.6. Yodium radioaktif juga akan memancarkan sinar-γ, dan serapan yodium dapat dipahami secara in vitro dengan mendeteksi distribusi radioaktivitas menggunakan kamera-γ. [14].
Pengobatan dengan 131I untuk membersihkan sisa jaringan tiroid membutuhkan kadar TSH yang tinggi, dan banyak makalah [15,16] menunjukkan bahwa TSH lebih besar dari 30 mu/L berkontribusi terhadap penyerapan radioiodin oleh sisa tiroid. Eksperimen stimulasi TSH eksogen tunggal menunjukkan bahwa stimulasi maksimum sel tiroid dapat dicapai pada tingkat TSH 50-80mu/L. Penghentian tablet tiroksin selama LT43 minggu dapat mencapai TSH 30mu/L atau lebih pada 90% pasien. Oleh karena itu, penghentian LT43-4 minggu diperlukan untuk pasien yang menjalani terapi radioiodin. Untuk pasien yang tidak dapat mentoleransi tiroid rendah, pengobatan dapat dialihkan ke T3 oral selama 2-3 minggu dan kemudian dihentikan selama T32 minggu, diikuti dengan pengukuran TSH untuk menentukan apakah terapi yodium radioaktif dapat diberikan.
Untuk memfasilitasi masuknya yodium radioaktif ke dalam folikel tiroid, pasien biasanya disarankan untuk mengikuti diet rendah yodium selama sekurang-kurangnya 2 minggu.
Pasien diobati dengan terapi hormon tiroid untuk mencegah gejala hipotiroidisme dan untuk meminimalkan stimulasi kanker tiroid oleh TSH. Kadar TSH yang tinggi merupakan predisposisi kekambuhan kanker tiroid. Dalam pengobatan endokrin kanker tiroid, TSH perlu dijaga agar tetap rendah. Mereka yang memiliki risiko kekambuhan yang rendah perlu menjaga TSH pada 0,1-0,5 mU / L; namun, untuk pasien dengan risiko kekambuhan yang tinggi perlu dijaga di bawah 0,1 [17]. Beberapa ahli merekomendasikan bahwa penekanan TSH di bawah 0,1 mU / L meningkatkan prognosis, tetapi dapat menyebabkan percepatan pengeroposan tulang, serta aritmia dan insufisiensi jantung [18].
Kebutuhan terapi 131I setelah pembedahan untuk mikrokarsinoma tiroid papiler masih kontroversial. Untuk mikrokarsinoma tiroid papiler (PTMC), sebagian besar ahli percaya bahwa 131I tidak boleh diterapkan secara rutin karena tidak dapat mengurangi tingkat kekambuhan tumor atau meningkatkan tingkat kelangsungan hidup. Dietlein [ 19] dan beberapa ahli lainnya percaya bahwa 131I oral pasca operasi untuk mikrokarsinoma tiroid papiler dapat mengurangi ruang lingkup operasi dan mengurangi risiko operasi. Dietlein merawat 22 pasien dengan beberapa fokus karsinoma primer mikrokarsinoma tiroid papiler dengan tiroidektomi subtotal bilateral ditambah 131I pasca operasi, dan tidak ada satupun yang meninggal akibat lesi tiroid pada tindak lanjut rata-rata 65 bulan. Oleh karena itu, diyakini bahwa pengobatan 131I pasca operasi pada pasien dengan karsinoma mikroskopis dapat mengurangi trauma dan komplikasi pembedahan. Pemindaian kuku radionuklida untuk sisa tiroid merupakan pilihan setelah operasi karsinoma tiroid papiler pada pasien dengan pengangkatan tiroid yang hampir lengkap tanpa diseksi kelenjar getah bening dan karsinoma mikroskopis multisentris yang rentan terhadap kekambuhan.
Kesimpulannya, kanker tiroid memiliki prognosis yang baik, dan kunci pengobatannya adalah memilih prosedur pembedahan yang tepat dan pengobatan pasca-operasi sesuai dengan jenis dan kondisi patologisnya. Diagnosis dan manajemen penyakit tiroid sering kali bersifat multidisiplin, dan identifikasi kondisi jinak dan ganas sebelum operasi, penentuan tingkat risiko, dan penggunaan terapi yodium radioaktif yang benar setelah operasi adalah semua masalah yang perlu ditangani oleh dokter.
V. Cara mengobati kanker tiroid dengan serapan 131I yang buruk
Hilangnya serapan 131I ini setidaknya sebagian dijelaskan oleh pengurangan ekspresi NIS yang kemudian diamati, yang membuat terapi 131I tidak mungkin dilakukan. Pertumbuhan tumor lokal yang ekstensif dan metastasis pada pasien tersebut di kemudian hari sering mencegah prosedur pembedahan lebih lanjut, dan ketika dediferensiasi berkembang ke tahap yang tidak berdiferensiasi, sebagian besar memiliki prognosis yang agak buruk, dengan keganasan yang tinggi dan peningkatan morbiditas dan mortalitas [20].
Penyerapan 131I oleh kanker tiroid yang terdiferensiasi adalah alasan yang mendasari pengobatan kanker tiroid. Di masa lalu, diperkirakan bahwa ada “pompa natrium-iodin” dalam membran sel folikel tiroid yang memungkinkan yodium ekstraseluler masuk ke dalam sel, tetapi sekarang telah ditunjukkan bahwa proses ini dimediasi oleh natrium / yodium isotransporter di membran sel basal sel folikel tiroid. Fungsi utama NIS adalah penyerapan dan konsentrasi yodium [21]. Identifikasi NIS dan gennya telah memberikan pendekatan baru dan arah terapeutik untuk pengobatan kanker tiroid lebih lanjut dengan radiasi 131I.
Di antara tumor tiroid, adenoma dan karsinoma yang terdiferensiasi menunjukkan berbagai tingkat penurunan ekspresi NIS, sementara pada karsinoma yang tidak terdiferensiasi, hampir tidak ada ekspresi NIS, dan dengan demikian serapan yodiumnya berkurang secara signifikan atau tidak sama sekali. Pada karsinoma tiroid yang terdiferensiasi dengan pencitraan 131I negatif pada metastasis, beberapa sel karsinoma tiroid pada fokus primer mengekspresikan kurangnya gen NIS, menunjukkan bahwa pada pasien ini, metastasis tidak menyerap yodium juga dengan Keberhasilan kloning gen NIS telah berkontribusi pada studi mekanisme molekuler yang mendasari berkurangnya penyerapan yodium pada kanker tiroid dan metastasisnya. Dalam serangkaian kanker tiroid (19 papiler, 5 folikel dan 2 yang tidak berdiferensiasi), Franco A [22] dkk. menentukan dengan RT-PCR dan menemukan bahwa mRNA NIS tidak diekspresikan pada 5 dari 19 kanker papiler, pada I dari 5 kanker folikel dan tidak ada dari 2 kanker yang tidak berdiferensiasi. tumor tidak memiliki ekspresi mRNA NIS.
Smanik PA dkk [23]. meneliti ekspresi mRNA NIS pada kanker tiroid dan jaringan tiroid normal dengan Northen blotting dan menemukan bahwa ekspresi mRNA NIS jauh lebih rendah daripada ekspresi mRNA NIS. Dalam jaringan kanker tiroid ini, penyerapan 131I berkorelasi positif dengan ekspresi NIS, dan ekspresi gen NIS bervariasi pada tingkat yang sama dengan efek pengobatan radioiodin, menunjukkan bahwa tingkat ekspresi NIS dapat digunakan sebagai prediktor kemanjuran pengobatan 131I untuk kanker tiroid.
Asam retinoat (RA), metabolit bioaktif vitamin A, telah terbukti menghambat proliferasi sel dan menginduksi diferensiasi sel pada berbagai tumor, seperti leukemia promyelocytic akut, kanker kulit skuamosa, serta tumor kepala dan leher. Penggunaan asam retinoat untuk menginduksi pembalikan diferensiasi dan diferensiasi bertahap sel kanker tiroid menjadi sel normal, sehingga memulihkan atau meningkatkan kapasitas serapan yodium mereka, akan membantu meningkatkan kemanjuran terapi yodium radioaktif, dan RA dapat meningkatkan ekspresi 5′-deiodinase (5′-DI) dalam sel kanker folikel tiroid. 5′-DI adalah enzim utama yang mempengaruhi metabolisme yodium dalam kelenjar tiroid, dan tingkat ekspresi 5′-DI berkorelasi dengan tingkat diferensiasi sel kanker tiroid. Tingkat ekspresi 5′-DI berkorelasi dengan tingkat diferensiasi sel kanker tiroid dan terbukti menghambat proliferasi sel karsinoma folikel tiroid dan meningkatkan penyerapan yodium [24].
Dalam literatur [25], 15 kasus kanker tiroid yang tidak berdiferensiasi dilaporkan, termasuk 5 kasus karsinoma folikel, 8 kasus karsinoma papiler dan 2 kasus karsinoma papiler folikel campuran. Serapan yodium metastasis, ukuran metastasis, dan kadar tiroglobulin serum (Tg) diukur sebelum dan sesudah terapi diferensiasi yang diinduksi ATRA. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada 15 pasien yang diobati dengan terapi diferensiasi yang diinduksi ATRA, serapan 131 I meningkat pada 7 lesi dan metastasis berkurang pada 7 kasus; di antara 12 pasien yang Tg-nya diukur, 4 pasien (33%) memiliki Tg yang berkurang, serapan yodium yang meningkat dan lesi yang berkurang atau tidak berubah.
Simon D et al. menggunakan 13-cis-retinoic acid (13-cRA) untuk menginduksi kanker tiroid yang terdiferensiasi dalam sebuah studi klinis di mana pasien diberi pengobatan oral dengan 1,5 mg kg-1-d-1 selama enam minggu, dan tindak lanjut menunjukkan bahwa empat dari 10 pasien diperkenalkan kembali radioiodine [26]. Sebuah studi komparatif sebelum dan sesudah pengobatan dengan vincristine mengungkapkan peningkatan penyerapan 131I setelah pengobatan sekunder dengan vincristine dan diferensiasi ulang tumor yang signifikan yang dikonfirmasi oleh pemeriksaan biologis sitologi dan molekuler [27]. Pertumbuhan, dan potensi metastasis sel tiroid dapat dipengaruhi oleh asam retinoat, menginduksi rediferensiasi tiroid. Data dari semua penelitian tentang NIS dan penyerapan yodium menunjukkan bahwa RA dapat menginduksi dimulainya kembali ekspresi NIS dan bahwa tumor tiroid dapat berdiferensiasi kembali, setidaknya sejauh pendekatan terapeutik dapat ditetapkan, sehingga memulihkan atau meningkatkan penyerapan yodium tumor dan, khususnya, memungkinkan pengobatan ulang dengan 131I. Temuan ini menunjukkan bahwa asam retinoat (RA) menawarkan cara baru untuk menginduksi diferensiasi pada kanker tiroid yang berdiferensiasi buruk secara paralel dengan terapi radioaktif 131I.
VI. Efek samping pengobatan 131I
1. Tiroiditis radiasi
Pasca operasi, 20% pasien dengan DTC memiliki sisa kelenjar tiroid yang besar, dan pemberian 131I dengan dosis 500 rad kepada pasien tersebut akan mengakibatkan perkembangan tiroiditis [28]. Namun, pemberian 30 mCi tidak akan menghasilkan tiroiditis radiasi [29], dan gejalanya terutama nyeri di tenggorokan dan leher serta hipertiroidisme, yang berlangsung kurang dari seminggu dan biasanya tidak memerlukan pengobatan.
2. Salpingitis radioaktif
Setelah pengobatan 131I, sekitar 1/3 pasien mengalami salpingitis akut dan atau kronis [30]. Gejala cenderung terjadi dalam waktu 24 jam setelah pengobatan 131I oral dan sangat mungkin terjadi pada pasien dengan sisa kelenjar tiroid kecil yang diberi 131I dosis tinggi [30]. Mengunyah permen karet dan minum jus lemon 24 jam setelah mengonsumsi 131I bisa efektif dalam mencegah salpingitis radiasi. Banyak pasien yang mengalami pembengkakan kelenjar parotis tanpa rasa sakit, sering terjadi beberapa bulan setelah pengobatan 131I, yang diakibatkan oleh penyumbatan saluran parotis; ketika kelenjar ditekan dengan tangan atau ketika air liur mengalir secara alami, rasa asin biasanya terasa di mulut dan mudah salah didiagnosis sebagai parotitis menular, yang biasanya tidak memerlukan pengobatan dan membaik secara spontan dalam waktu satu tahun. Beberapa pasien juga dapat hadir dengan sensasi rasa yang berkurang dan nyeri lidah sesekali selama beberapa minggu karena gejalanya menetap [30].
3. Mata kering dan obstruksi kelenjar lakrimal
Studi terbaru menemukan bahwa konjungtivitis dan obstruksi kelenjar lakrimal terjadi pada pasien yang menggunakan 131I oral (6,66-5,55 MBq), terjadi 3-16 bulan setelah 131I oral [31]. Dalam literatur, gejala ini dilaporkan pada 3,4% dari 563 pasien [32]. Karena tidak ada diagnosis dan tindak lanjut yang sistematis, tingkat sebenarnya harus lebih tinggi dari 3,4%, yang mungkin merupakan efek samping yang paling serius dan sering membutuhkan perawatan bedah [32].
4. Penyakit radiasi
Diberikan pada dosis 200 mCi atau lebih, 2/3 pasien mungkin mengalami radikulopati ringan, termasuk sakit kepala, mual, dan muntah sesekali, sering terjadi hingga 4 jam setelah pemberian dosis, dengan gejala yang hilang setelah 24 jam. Ini jarang terjadi pada pasien yang diobati dengan dosis kecil 131I [33].
5. Pembengkakan atau pendarahan tumor akut
Ini adalah komplikasi akut yang paling serius, yang disebabkan oleh pengobatan 131I atau stimulasi TSH. Jika metastasis terjadi di otak, sumsum tulang belakang atau paru-paru, mereka akan terus menyebabkan penyakit serius lainnya [34,35]. Jika metastasis terjadi pada tulang, nyeri hebat juga dapat terjadi. Meskipun pemberian kortikosteroid dapat mencegah efek samping ini, pembedahan harus dipertimbangkan sebelum 131I diberikan kepada mereka yang memiliki metastasis otak dan sumsum tulang belakang soliter [36]. Kelumpuhan pita suara kemungkinan terjadi setelah pemberian 131I ketika sejumlah besar jaringan tiroid fungsional tetap ada dan berada di dekat pita suara [36].
6. Perubahan hematologi
Setelah dosis konvensional pengobatan 131I, pengurangan trombosit dan sel darah putih sedikit reversibel dan tidak menimbulkan gejala klinis [37]. Setelah pemberian dosis tinggi, sel darah utuh dapat berkurang, di mana terapi transfusi diperlukan, tetapi ini juga reversibel [38].
VII. Tindak lanjut dan pengujian setelah pembersihan kuku DTC
1. Tiroglobulin serum (hTg)
1.1. Signifikansi hTg serum
Tiroglobulin adalah satu-satunya protein spesifik dalam tubuh yang disintesis oleh kelenjar tiroid dan merupakan glikoprotein 660 kD yang disekresikan oleh sel epitel folikel tiroid. hTg bukan hanya komponen utama koloid folikel yang membentuk sel, tetapi juga menyediakan substrat dan reservoir penyimpanan untuk sintesis hormon tiroid. Semua serum manusia normal dapat mendeteksi hTg, yang merupakan produk normal sekresi tiroid. Dalam keadaan fisiologis, ukuran kelenjar tiroid adalah penentu utama kadar hTg, dan ada korelasi positif yang signifikan antara volume kelenjar tiroid dan kadar hTg serum, yaitu semakin besar kelenjar tiroid, semakin tinggi kadar hTg serum [39]. Nilai normal hTg yang direkomendasikan oleh uji tiroglobulin standar adalah 15ng/ml [40]. Ketika jaringan tiroid rusak, hTg dibebaskan dari folikel tiroid dan muncul dalam darah perifer. hTg memiliki waktu paruh biologis 3-4 hari dan kadar hTg serum rendah dan stabil 6-8 minggu setelah operasi. Para ahli tertentu percaya bahwa pengujian kadar hTgmRNA darah perifer informatif untuk diagnosis gangguan tiroid tertentu [41].
hTg serum berasal dari jaringan tiroid fungsional dan dipengaruhi oleh sejumlah faktor. hTg seharusnya tidak ada dalam serum pasien dengan DTC setelah operasi pengangkatan dan pembersihan tiroid secara lengkap oleh 131I. Jika hTg meningkat di atas normal, hal ini merupakan indikasi kanker tiroid berulang atau metastasis jauh.
hTg dapat digunakan sebagai penanda tumor untuk tindak lanjut pasien setelah tiroidektomi, tetapi juga untuk pasien lain, misalnya setelah lesi metastasis telah diidentifikasi tetapi tidak ada lesi primer yang ditemukan, dan ada kecurigaan yang tinggi terhadap asal tiroid. hTg juga merupakan tes yang berguna ketika kadar yang tinggi menunjukkan tumor asal tiroid. Kadar hTg yang tinggi merupakan indikasi tumor asal tiroid. Kadar yang normal tidak termasuk kanker tiroid yang sangat terdiferensiasi yang berasal dari sel folikel tiroid. Lebih lanjut, Spencer dkk. menyarankan bahwa kadar hTg juga harus diukur secara preoperatif pada DTC untuk mendapatkan informasi tentang fungsi tumor dalam mensekresi hTg [42].
Meskipun hTg bukan “standar emas” untuk diagnosis kekambuhan atau metastasis jauh pada DTC, namun hTg masih sangat penting dalam prognosis dan pemantauan hasil dari kanker tiroid terdiferensiasi (DTC). Tindak lanjut rutin serum hTg dapat membantu menentukan prognosis pasien DTC dan memantau efektivitas pengobatan. Sekresi tiroglobulin memerlukan stimulasi oleh TSH, sehingga perlu untuk menangguhkan terapi L-T4 untuk memungkinkan TSH naik sebelum pengukuran untuk menyingkirkan negatif palsu. Sekarang jelas bahwa gen hTg manusia terletak di lengan panjang kromosom 8. TSH merangsang transkripsi gen hTg, yang meningkatkan sintesis hTg [44]. Sensitivitas hTg adalah 88-97% dan spesifisitasnya 100% dalam tindak lanjut klinis dan tinjauan pasien DTC. Dalam kasus autoantibodi tiroglobulin serum TgAb(I), jika nilai hTg serum pra operasi tidak meningkat, ada kemungkinan bahwa sel-sel tumor tidak terdiferensiasi dengan baik dan memiliki kapasitas yang rendah untuk mensekresikan hTg. Pemantauan pasca operasi ketika hTg(I) juga tidak dapat dipastikan bahwa tumor belum kambuh; sedangkan nilai hTg yang sedikit meningkat menunjukkan kekambuhan tumor. Jika konsentrasi hTg serum pra operasi pasien DTC meningkat, hal ini menunjukkan bahwa jaringan tumor memiliki kemampuan yang kuat untuk mengeluarkan tiroglobulin dan sensitivitas pemantauan pasca operasi dengan hTg tinggi. Tiroglobulin dapat digunakan sebagai indikator diagnosis tumor tiroid, prognosis, kekambuhan, dan metastasis [45] . Pada periode pasca operasi setelah operasi tiroid diferensiasi (di mana pasien telah menjalani tiroidektomi total atau telah diobati dengan ablasi radioiodin). hTg selama terapi penggantian L-T4 dapat dipengaruhi oleh kombinasi jaringan tiroid residual dan konsentrasi TSH. Bila kadar TSH normal (atau di bawahnya), konsentrasi hTg serum kurang dari 2 μg/ml dapat menyingkirkan kemungkinan kekambuhan fungsional atau metastasis di dalam tubuh; jika konsentrasi hTg lebih besar dari 2 μg/ml, peningkatan hTg darah yang persisten pada beberapa tindak lanjut menunjukkan kemungkinan kekambuhan fungsional atau metastasis di dalam tubuh; atau peningkatan TSH secara bertahap setelah penghentian L-T4 dan peningkatan hTg darah berikutnya juga menunjukkan kekambuhan tumor. Jika konsentrasi hTg lebih besar dari 2ng/ml, peningkatan hTg tidak signifikan, yang mungkin terkait dengan fakta bahwa beberapa sel tumor DTC mensekresikan hTg dengan epitop yang unik, yang mengakibatkan perubahan profil biokimia dan produksi hTg non-imunoreaktif. Antibodi dalam pengujian hanya mengenali sejumlah epitop terbatas dan dapat menyebabkan hTg negatif palsu. Atau, mungkin terkait dengan fungsi sekresi tumor, yang mengakibatkan rendahnya jumlah hhTg yang disekresikan, yang juga dapat menyebabkan negatif palsu. Brendel melaporkan bahwa metastasis ditemukan pada 8,5% pasien dengan serum hTg <3 μg / L pada dosis terapeutik 131 I - WBS [46]. Beberapa penulis telah menemukan tingkat kepositifan yang rendah untuk hTg dalam metastasis limfatik [47]. Karena kesulitan dalam menentukan tingkat hTg yang normal setelah tiroid yang tersisa diangkat, beberapa unit masih menganggap 15ug/L sebagai normal, yang memungkinkan beberapa tumor hTg tingkat rendah terlewatkan. Heemstra, Karen A. menemukan bahwa keberadaan tumor dideteksi dengan mengukur nilai hTg pada lima titik waktu selama tindak lanjut DTC, sebelum ablasi, 6 bulan pasca operasi penekanan TSH, 6 bulan pasca operasi stimulasi TSH, 2 tahun pasca operasi penekanan TSH, 5 tahun pasca operasi penekanan TSH, dan akurasi diagnostik tertinggi hTg diukur pada 6 bulan pasca operasi stimulasi TSH (hTg). Keakuratan diagnostik hTg tertinggi diukur 6 bulan setelah pengobatan dengan adanya stimulasi TSH (titik potong untuk nilai hTg adalah 10 μg/l; sensitivitas 100%, akurasi 93%). Nilai hTg dalam keadaan TSH-stimulasi adalah prediktor independen kematian sebelum terapi ablasi 131I, dan enam bulan setelah prosedur [48]. Mereka menemukan bahwa titik potong referensi untuk hTg tergantung pada titik waktu dalam tindak lanjut, yang juga merupakan temuan penting. Studi lain telah menemukan bahwa hTg adalah alat diagnostik yang berguna dalam tindak lanjut pasien dengan kanker kuku yang berbeda setelah perawatan, meningkatkan nilai klinis hasil hTg dan memungkinkan deteksi dini lesi berulang, menunjukkan penggunaan optimal dari tes stimulasi rh-TSH [49]. 1.2 Faktor-faktor yang mempengaruhi penentuan hTg Pemantauan kadar hTg dalam darah dipengaruhi oleh beberapa faktor: 1) metode pengujian yang berbeda; 2) kadar TSH; 3) kadar TgAb; 4) heterogenitas hTg. 1) Pengaruh metode pengujian yang berbeda pada pengukuran hTg Variasi intra-batch (CV %) dari CL IA dan RIA masing-masing adalah 3,0 % dan 10,0 %, dan variasi antar-batch (CV %) masing-masing adalah 3,9 % dan 15,0 %. Variasi antar-batch (CV %) masing-masing adalah 3,9% dan 15,0%. Namun, korelasi antara kedua metode itu baik [50]. Electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA) memiliki keunggulan sensitivitas tinggi, linearitas yang luas, konsumsi spesimen yang rendah dan waktu deteksi yang singkat. Ini juga memiliki keunggulan operasi otomatis, waktu pengukuran yang singkat, rentang pengukuran yang lebih luas, dan masa pakai reagen yang lebih lama dan efektif, yang merupakan arah pengembangan analisis in vitro. Saat ini merupakan salah satu immunoassay yang paling cepat berkembang dan banyak digunakan. Selain itu, perubahan laboratorium dalam metode deteksi hTg / TgAb selama tindak lanjut DTC juga dapat mengganggu hasil serial serial [51] . 2) Pengaruh TSH pada penentuan hTg Karena kemampuan jaringan tiroid untuk mensintesis hTg bergantung pada TSH, meskipun telah disarankan bahwa sekresi hTg oleh jaringan kanker tiroid tidak dikendalikan oleh TSH, namun masih lebih umum diterima bahwa tidak adanya hTg yang dapat dideteksi pada TSH ≥30 mIU/L dianggap sebagai keadaan bebas penyakit. Pada pasien yang menerima terapi penggantian tiroksin eksogen, konsentrasi tiroglobulin darah perifer kemudian diukur dengan immunoassay. Sensitivitas pendeteksian dapat berkurang sekitar 40%. Untuk mencapai sensitivitas deteksi yang tinggi, hormon tiroid perlu dihentikan untuk mengaktifkan TSH [52] . 3) Efek TgAb pada pengukuran hTg Adanya titer antibodi hTg yang tinggi pada sekitar 20% pasien dapat mengganggu analisis hasil pemantauan hTg darah, yang mengakibatkan hasil pemantauan hTg negatif palsu [53]. Kehadiran antibodi hTg perlu diperhitungkan dalam tindak lanjut [54]. 4) heterogenitas hTg Karena heterogenitas, misalnya, bentuk protein tiroglobulin dapat bervariasi dari satu pasien ke pasien lainnya dan mungkin tidak sepenuhnya dikenali oleh immunoassay pengikatan antigen-antibodi tradisional. Hal ini bisa menyebabkan hasil tes yang abnormal. Kesimpulannya, metode pengujian saat ini dipengaruhi oleh banyak faktor dan pengembangan metode tindak lanjut untuk hTg yang sepenuhnya menghilangkan gangguan telah menjadi topik hangat penelitian dalam beberapa tahun terakhir. 2. Antibodi tiroglobulin serum (TgAb) Untuk pasien dengan DTC berulang atau tumor yang selamat yang hTg-nya tidak dapat diukur, peningkatan TgAb darah yang terus-menerus juga dapat menjadi penanda yang berguna untuk kekambuhan tumor, sehingga pengujian TgAb secara teratur bernilai tinggi pada kelompok pasien ini [55]. Pada pasien dengan DTC, TgAb terdapat dalam serum 20% pasien. Pada pasien dengan TgAb (+) sebelum operasi tiroid, penurunan konsentrasi TgAb secara bertahap setelah operasi (dalam penggantian L-T4) adalah tanda prognosis yang baik; sebaliknya, pasien tanpa perubahan signifikan dalam konsentrasi TgAb serum atau peningkatan TgAb serum yang persisten menunjukkan adanya persistensi atau kekambuhan lesi. Kami mengamati bahwa dari 34 pasien dengan kanker tiroid TgAb (+), 26 pasien dengan TgAb negatif selama masa tindak lanjut tidak memiliki metastasis atau sisa kanker; 5 dengan peningkatan titer antibodi dikonfirmasi memiliki kanker metastasis; dan 3 lainnya tanpa perubahan signifikan dalam titer antibodi ditemukan memiliki sisa tumor. 3 Pemindaian 131I seluruh tubuh pada dosis terapeutik (RxWBS) RxWBS diketahui dapat mendeteksi sisa tiroid dan lesi metastasis fungsional dalam tubuh pada dosis diagnostik 131I seluruh tubuh. 20% lebih banyak lesi yang terdeteksi oleh RxWBS daripada 131I seluruh tubuh pada dosis diagnostik, mengubah stadium tumor. Hal ini memudahkan penanganan lebih lanjut.