Untuk menstandarkan pencegahan, diagnosis, dan pengobatan hepatitis B kronis, Bagian Hepatologi dan Penyakit Menular Asosiasi Medis Tiongkok mengorganisir para ahli yang relevan di Tiongkok untuk merumuskan Pedoman Pencegahan dan Pengobatan Hepatitis B Kronis pada tahun 2005 [1]. Dalam lima tahun terakhir, ada kemajuan besar dalam penelitian dasar dan klinis tentang hepatitis B kronis di Tiongkok dan luar negeri, jadi kami memperbarui pedoman ini.
Pedoman ini dimaksudkan untuk membantu dokter dalam membuat keputusan yang tepat dalam pengelolaan dan pencegahan hepatitis B kronis. Oleh karena itu, ketika menghadapi pasien tertentu, dokter harus mengembangkan rencana pengobatan yang komprehensif dan rasional berdasarkan keahlian, pengalaman klinis dan sumber daya medis yang tersedia, dengan pengetahuan penuh tentang bukti klinis terbaik tentang penyakit dan pertimbangan yang cermat tentang kondisi spesifik pasien dan keinginannya. Kami akan terus memperbarui dan memperbaiki pedoman ini berdasarkan perkembangan nasional dan internasional yang relevan.
I. Patogenesis
Virus Hepatitis B (HBV) termasuk dalam famili hepadnaviridae, dengan panjang genom sekitar 3,2 kb dan DNA sirkuler untai ganda sebagian.
Setelah HBV menyerang hepatosit, bagian dari DNA HBV siklik untai ganda digunakan dalam nukleus untuk memperpanjang DNA untai positif sebagai templat untuk memperbaiki area celah di untai positif, membentuk DNA loop tertutup kovalen (cccDNA); cccDNA kemudian digunakan sebagai templat untuk ditranskripsi menjadi beberapa panjang mRNA yang berbeda, yang digunakan sebagai RNA pra-genomik dan menyandikan berbagai antigen HBV. CccDNA memiliki waktu paruh yang panjang (pembusukan) dan sulit untuk sepenuhnya dihilangkan dari tubuh.
HBV telah diidentifikasi dalam 9 genotipe dari A sampai I [5], dengan tipe C dan B yang mendominasi di Cina. Genotipe HBV dikaitkan dengan perkembangan penyakit dan efektivitas terapi interferon alfa. Dibandingkan dengan mereka yang terinfeksi genotipe C, mereka yang terinfeksi genotipe B menunjukkan konversi serologis HBeAg lebih awal dan lebih jarang berkembang menjadi hepatitis kronis, sirosis, dan karsinoma hepatoseluler primer [6-9]; dan tingkat respons terhadap terapi interferon α lebih tinggi pada pasien yang positif HBeAg dibandingkan dengan genotipe C; dan lebih tinggi pada genotipe A daripada genotipe D.
II. Epidemiologi
Infeksi HBV adalah endemik di seluruh dunia, tetapi intensitas prevalensi infeksi HBV sangat bervariasi dari satu daerah ke daerah lain. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), sekitar 2 miliar orang di seluruh dunia telah terinfeksi HBV, 350 juta orang di antaranya terinfeksi HBV secara kronis, dan sekitar 1 juta orang meninggal setiap tahun akibat gagal hati, sirosis, dan karsinoma hepatoseluler primer yang disebabkan oleh infeksi HBV.
Survei epidemiologi nasional tahun 2006 tentang hepatitis B menunjukkan bahwa tingkat prevalensi HBsAg pada populasi umum berusia 1-59 tahun di Cina adalah 7,18%, dan hanya 0,96% pada anak di bawah 5 tahun [15,16]. Menurut proyeksi ini, ada sekitar 93 juta orang dengan infeksi HBV kronis di Cina, termasuk sekitar 20 juta kasus hepatitis B kronis [17].
HBV adalah penyakit yang ditularkan melalui darah dan terutama ditularkan melalui darah (misalnya suntikan yang tidak aman, dll.), kontak ibu-ke-anak dan seksual [14]. Karena pemeriksaan HBsAg yang ketat terhadap donor darah, infeksi HBV melalui transfusi darah atau produk darah menjadi kurang umum; penularan melalui kulit yang rusak dan selaput lendir terutama disebabkan oleh penggunaan alat medis yang belum disterilkan secara ketat, prosedur diagnostik dan bedah invasif, suntikan yang tidak aman, terutama suntikan obat; yang lainnya seperti pedikur, tato, tindik telinga, paparan yang tidak disengaja dari tenaga medis di tempat kerja, berbagi pisau cukur dan sikat gigi, dll. Faktor-faktor lain seperti tindik kaki dan telinga, paparan yang tidak disengaja dari staf medis, berbagi pisau cukur dan sikat gigi, dll. juga dapat menularkan III. Penularan dari ibu ke anak terjadi terutama selama periode perinatal, sebagian besar dari paparan darah dan cairan tubuh ibu HBV-positif selama persalinan (I), dan telah sangat berkurang dengan penggunaan vaksin hepatitis B yang dikombinasikan dengan imunoglobulin hepatitis B [18]. Risiko infeksi HBV meningkat dengan kontak seksual tanpa kondom dengan individu yang positif HBV, terutama mereka yang memiliki banyak pasangan seksual.
Studi epidemiologi dan eksperimental belum menemukan bahwa HBV dapat ditularkan oleh serangga penghisap darah (nyamuk, kutu busuk, dll.)[19] . Studi epidemiologi dan eksperimental belum menemukan HBV ditularkan oleh serangga penghisap darah (nyamuk, kutu busuk, dll.)[19] .
Sejarah alam
Usia pada saat infeksi adalah faktor terpenting yang mempengaruhi kronisitas. Dari mereka yang terinfeksi HBV selama periode perinatal (kelahiran) dan masa bayi, masing-masing 90%25-30% akan mengalami infeksi kronis, sementara hanya 5-10% dari mereka yang terinfeksi setelah usia 5 tahun yang akan mengalami infeksi kronis[20](I). Riwayat alamiah infeksi HBV pada masa bayi secara umum dapat dibagi secara artifisial ke dalam empat fase, yaitu fase toleransi kekebalan, fase pembersihan kekebalan, fase replikasi tidak aktif atau rendah (non) dan fase reaktivasi [[21]. Fase imunotoleran: ditandai dengan HBsAg dan HBeAg serum positif, beban DNA HBV tinggi (seringkali > 106 IU/mL, setara dengan 107 salinan/mL), tetapi kadar alanin aminotransferase (ALT) serum normal, tidak ada kelainan histologis hati yang signifikan yang dapat dipertahankan selama bertahun-tahun atau bahkan puluhan tahun [22], atau nekrosis inflamasi ringan tanpa atau hanya perkembangan fibrosis hati yang lambat. Fase Immunoclearance: dimanifestasikan oleh titer DNA HBV serum >2000 IU/mL (setara dengan 104 B/mL) dengan peningkatan ALT yang persisten atau intermiten, nekrosis inflamasi sedang atau berat pada histologi hati, fibrosis hati yang dapat berkembang pesat, dan pada beberapa pasien menjadi sirosis dan gagal hati. Tahap replikasi tidak aktif atau rendah (non): HBeAg negatif, anti-HBe positif, DNA HBV secara konsisten di bawah 2000 IU/mL (setara dengan 104 salinan/mL) atau tidak terdeteksi (metode PCR), kadar ALT normal, tidak ada atau hanya peradangan ringan pada histologi hati; ini adalah hasil dari kontrol kekebalan terhadap infeksi HBV dan sebagian besar pasien dalam tahap ini memiliki risiko yang jauh lebih kecil untuk mengembangkan sirosis dan Risiko HCC sangat berkurang, dengan tingkat konversi serologis HBsAg spontan 1 sampai 3%/tahun pada beberapa pasien yang telah mempertahankan konversi DNA HBV selama beberapa tahun. Fase reaktif: Beberapa pasien dalam fase tidak aktif mungkin mengalami satu atau beberapa episode hepatitis, sebagian besar muncul sebagai HBeAg negatif, anti-HBe positif (sebagian karena tingkat ekspresi HBeAg yang rendah atau tidak ada yang disebabkan oleh daerah pra-C dan / atau varian BCP), tetapi masih dengan replikasi HBVDNA aktif dan ALT abnormal yang persisten atau berulang, menjadi HBeAg negatif hepatitis B kronis [ 23], pasien-pasien ini dapat berkembang menjadi fibrosis hati, sirosis, sirosis dekompensasi, dan HCC; beberapa pasien juga dapat mengalami hilangnya HBsAg secara spontan (dengan atau tanpa anti-HBs) dan HBVDNA yang berkurang atau tidak terdeteksi, dan dengan demikian sering memiliki prognosis yang baik. Sebagian kecil pasien pada tahap ini dapat kembali ke status HBeAg-positif (terutama dalam keadaan imunosupresi seperti kemoterapi).
Tidak semua orang yang terinfeksi HBV melalui keempat tahap ini. Hanya sebagian kecil (sekitar 5%) infeksi HBV neonatal yang menghasilkan pembersihan HBV secara spontan, sementara sebagian besar memiliki periode resistensi kekebalan yang lama dan kemudian memasuki fase pembersihan kekebalan. Namun, sebagian besar remaja dan orang dewasa yang terinfeksi HBV selama masa remaja tidak memiliki masa toleransi kekebalan tetapi langsung memasuki fase pembersihan kekebalan. Sebagian besar dari mereka membersihkan HBV secara spontan (sekitar 90-95%), sementara minoritas (sekitar 5-10%) mengembangkan hepatitis B kronis HBeAg-positif.
Serokonversi HBeAg spontan terjadi terutama selama fase pembersihan kekebalan tubuh, dengan kejadian tahunan sekitar 2% -15%, dengan insiden yang lebih tinggi pada mereka yang berusia lebih muda dari 40 tahun, dengan ALT yang tinggi, dan dengan genotipe HBV A dan B [21,24]. Serokonversi HBeAg diikuti oleh HBsAg sekitar 0,5% – 1,0% per tahun [25].
Insiden sirosis pada pasien terinfeksi HBV kronis terkait dengan status infeksi. Pasien dalam fase toleran kekebalan hanya memiliki perkembangan fibrosis hati yang sangat ringan atau tidak ada perkembangan, sedangkan fase pembersihan kekebalan adalah periode kejadian sirosis yang tinggi. Insiden kumulatif sirosis berkorelasi positif dengan viral load yang tinggi secara persisten, dan HBVDNA adalah faktor risiko independen dari HBeAg dan ALT yang secara independen dapat memprediksi perkembangan sirosis. Faktor risiko lain untuk perkembangan sirosis termasuk alkoholisme, koinfeksi dengan HCV, HDV atau HIV.
Karsinoma hepatoseluler primer (HCC) lebih kecil kemungkinannya untuk terjadi pada pasien yang tidak mengalami sirosis. Kepositifan HBeAg dan/atau HBV DNA > 2.000 IU/mL (setara dengan 104 kopi/mL) merupakan faktor risiko yang signifikan untuk perkembangan sirosis dan HCC. Penelitian sampel besar telah menunjukkan bahwa usia yang lebih tua, jenis kelamin laki-laki dan kadar ALT yang tinggi juga merupakan faktor risiko untuk pengembangan sirosis dan HCC. riwayat keluarga HCC juga merupakan faktor yang relevan, tetapi viral load HBV lebih penting dalam latar belakang genetik yang sama.
IV. Pencegahan
(i) Pencegahan vaksinasi Hepatitis B
Vaksinasi terhadap hepatitis B adalah cara yang paling efektif untuk mencegah infeksi HBV. Populasi target untuk vaksinasi hepatitis B terutama adalah bayi baru lahir [37], diikuti oleh bayi dan anak kecil, orang yang belum diimunisasi di bawah usia 15 tahun dan kelompok berisiko tinggi (misalnya tenaga medis, orang yang sering terpapar darah, pekerja di lembaga penitipan anak, pasien transplantasi organ, penerima transfusi darah atau produk darah yang sering, orang dengan gangguan kekebalan tubuh, orang yang rentan terhadap trauma, anggota keluarga orang yang HBsAg-positif, pria yang berhubungan seks dengan pria atau memiliki banyak anak, dan orang yang memiliki banyak anak. Vaksin hepatitis B diperlukan untuk seluruh mata kuliah). Tiga dosis vaksin hepatitis B diperlukan untuk seluruh program, mengikuti jadwal 0, 1, dan 6 bulan, yaitu dosis pertama diikuti oleh dosis kedua dan ketiga dengan interval 1 bulan dan 6 bulan. Vaksinasi Hepatitis B untuk bayi yang baru lahir harus diberikan dalam waktu 24 jam setelah kelahiran, lebih awal lebih baik. Lokasi vaksinasi adalah intramuskular di otot gluteal anterior lateral untuk bayi baru lahir dan intramuskular di otot deltoid tengah lengan atas untuk anak-anak dan orang dewasa.
Tingkat penyumbatan penularan dari ibu ke anak dengan vaksin hepatitis B saja adalah 87,8%[38] (II-3). Bayi baru lahir dari ibu yang HBsAg-positif harus diberikan imunoglobulin hepatitis B (HBIG) dengan dosis ≥100 IU sedini mungkin dalam waktu 24 jam setelah lahir (sebaiknya 12 jam setelah lahir), bersama dengan 10 μg ragi rekombinan atau 20 μg vaksin hepatitis B Chinese hamster oocyte (CHO) di tempat yang berbeda, dan dosis hepatitis B kedua dan ketiga masing-masing pada usia 1 dan 6 bulan. Efektivitas penghentian penularan dari ibu ke anak secara signifikan ditingkatkan dengan vaksinasi dengan vaksin hepatitis B pada usia 1 dan 6 bulan[37, 38] (II-3). Hal ini juga memungkinkan untuk memberikan satu dosis HBIG dalam waktu 12 jam setelah kelahiran, diikuti dengan dosis kedua HBIG 1 bulan kemudian, dan satu 10 μg ragi rekombinan atau 20 μg vaksin hepatitis B CHO di tempat yang berbeda pada waktu yang sama, dengan dosis kedua dan ketiga vaksin hepatitis B yang diberikan 1 dan 6 bulan terpisah, masing-masing[39]. Bayi yang baru lahir dapat menerima ASI dari ibu yang HBsAg-positif setelah pemberian HBIG dan vaksin hepatitis B dalam waktu 12 jam setelah kelahiran [40, 41] (III).
Bayi baru lahir dari ibu HBsAg-negatif dapat diimunisasi dengan 5 μg atau 10 μg ragi atau 10 μg vaksin hepatitis B CHO; anak-anak yang tidak divaksinasi hepatitis B saat neonatus harus diberikan dosis catch-up 5 μg atau 10 μg ragi rekombinan atau 10 μg vaksin hepatitis B CHO; untuk orang dewasa, 20 μg ragi atau 20 μg vaksin hepatitis B CHO direkomendasikan. Bagi mereka yang tidak merespon program imunisasi 3 dosis, dapat diberikan 3 dosis lagi, dan serum anti-HBs harus diuji 1 sampai 2 bulan setelah vaksin hepatitis B 3 dosis kedua, dan jika masih tidak ada respon, vaksin hepatitis B ragi rekombinan 60μg dapat diberikan.
Efek perlindungan dari vaksinasi hepatitis B bagi mereka yang memiliki respon antibodi umumnya berlangsung setidaknya selama 12 tahun [42]; oleh karena itu, pemantauan anti-HBs atau imunisasi booster tidak diperlukan untuk populasi umum. Namun, surveilans anti-HBs dapat dilakukan pada kelompok berisiko tinggi dan imunisasi booster dapat diberikan jika anti-HBs <10 mIU/mL [43] (III). (ii) Memotong rute penularan Mempromosikan penyuntikan yang aman (termasuk jarum untuk akupunktur) dan secara ketat mengikuti prinsip Kehati-hatian Standar dalam manajemen infeksi rumah sakit. Peralatan tata rambut, cukur, pedikur, tindik dan tato yang digunakan di sektor jasa juga harus disterilkan secara ketat. Kebersihan pribadi harus diperhatikan dan pisau cukur serta peralatan gigi tidak boleh dibagikan dengan siapa pun. Berikan pendidikan seks yang tepat dan jika pasangan seksual positif HBsAg, dapatkan vaksinasi hepatitis B atau gunakan kondom; selalu gunakan kondom untuk mencegah hepatitis B dan penyakit yang ditularkan melalui darah atau penyakit menular seksual lainnya jika status kesehatan pasangan seksual tidak diketahui. Untuk wanita hamil yang HBsAg positif, hindari amniosentesis dan perpendek durasi persalinan untuk memastikan integritas plasenta dan meminimalkan paparan bayi baru lahir terhadap darah ibu. (iii) Profilaksis HBV setelah terpapar secara tidak disengaja[44] Setelah terpapar secara tidak sengaja dengan darah dan cairan tubuh orang yang terinfeksi HBV, berikut ini dapat diikuti. 1. Pengujian serologis harus segera dilakukan untuk HBV DNA, HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBc, ALT dan AST dan ditinjau dalam waktu 3 dan 6 bulan. 2. Imunisasi aktif dan pasif dapat ditiadakan jika orang tersebut telah divaksinasi hepatitis B dan memiliki anti-HBs ≥10 mIU/mL. Jika tidak divaksinasi hepatitis B, atau jika anti-HBs <10 mIU/mL atau kadar anti-HBs tidak diketahui meskipun telah divaksinasi hepatitis B, HBIG 200-400 IU harus segera diberikan dan dosis vaksin hepatitis B g). mg) harus diberikan di tempat yang berbeda pada waktu yang sama, dan dosis kedua dan ketiga vaksin hepatitis B, masing-masing 20 m(20, harus diberikan masing-masing 1 dan 6 bulan kemudian. (iv) Manajemen pasien dan carrier Pada saat diagnosis hepatitis B akut atau kronis, harus dilaporkan ke Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit setempat sesuai dengan yang diperlukan, dan anggota keluarga pasien harus direkomendasikan untuk dites serum HBsAg, anti-HBc dan anti-HBs, dan mereka yang rentan (mereka yang negatif untuk 3 penanda ini) harus divaksinasi terhadap hepatitis B. Tingkat infektivitas pasien dan pembawa hepatitis B tergantung terutama pada tingkat HBVDNA dalam darah, tetapi tidak pada kadar ALT, AST atau bilirubin serum. Tindak lanjut pasien dan pembawa hepatitis B dijelaskan dalam pedoman ini di bawah "Tindak lanjut pasien".