Penyebab utama refluks gastroesofagus adalah: gangguan struktur dan fungsi anti-refluks, berkurangnya pembersihan kerongkongan dan berkurangnya daya tahan mukosa kerongkongan. 1. Gangguan struktur dan fungsi anti-refluks: sfingter esofagus bagian bawah adalah struktur yang mencegah refluks isi lambung dan bertindak sebagai penghalang tekanan tinggi. Ketika tekanan intra-abdomen meningkat, setelah operasi kardia, atau ketika terjadi penundaan pengosongan lambung, struktur dan fungsi sfingter esofagus bagian bawah dapat rusak, yang dapat menyebabkan refluks isi lambung ke kerongkongan dan munculnya refluks gastro-esofagus. 2. Berkurangnya pembersihan kerongkongan: Kerongkongan yang normal dapat melakukan gerakan peristaltiknya sendiri dan menetralkan air liur untuk membersihkan refluks. Ketika ada penyakit seperti sindrom kering, gerakan peristaltik kerongkongan melambat, yang menyebabkan penurunan pembersihan kerongkongan, yang pada gilirannya mencegah pembuangan beberapa sisa refluks, yang mengakibatkan refluks gastroesofagus. 3. Penurunan daya tahan mukosa esofagus: Misalnya, perokok berat jangka panjang, kecanduan alkohol, makan terlalu banyak makanan pedas dan merangsang, mengakibatkan penurunan daya tahan mukosa esofagus, yang memengaruhi mekanisme pertahanan anti refluks esofagus dan meningkatkan kemungkinan terjadinya refluks gastroesofagus. Dengan demikian, terjadinya GERD berkaitan erat dengan fungsi esofagus dan sfingter esofagus bagian bawah. Selain itu, beberapa faktor mental dan psikologis seperti depresi dan kecemasan juga dapat menyebabkan GERD.