Pada tahun 1998, Binder dkk. pertama kali melaporkan kemungkinan pengobatan klinis migrain dengan toksin botulinum tipe A ketika mereka menemukan bahwa pasien mengalami kelegaan dari migrain saat menggunakan toksin botulinum tipe A untuk pengurangan kerut kosmetik. Sejak itu, penelitian klinis tentang pengobatan migrain dengan toksin botulinum tipe A telah berkembang dan telah menarik minat para peneliti di banyak negara. Uji coba PREEMPT (Phase 3 Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy), yang dilakukan pada tahun 2009, mendaftarkan 1384 pasien dengan migrain kronis, masing-masing terdiri dari periode double-blind selama 24 minggu dengan dua putaran suntikan toksin botulinum atau plasebo, diikuti dengan periode tidak buta selama 32 minggu dengan tiga putaran suntikan. Pasien menggunakan buku harian telepon harian untuk mencatat gejala sakit kepala dan pengobatan selama fase akut, dengan setiap suntikan BTX 155-195 U di 31 lokasi tetap, termasuk 7 otot tertentu, setiap 12 minggu, dengan total 5 putaran suntikan. Baik titik akhir primer (jumlah sakit kepala, hari sakit kepala) dan titik akhir sekunder (hari sakit kepala sedang hingga berat, durasi kumulatif sakit kepala, skor HIT26) berkurang secara signifikan dibandingkan dengan plasebo selama periode double-blind. Atas dasar uji klinis inilah Botox disetujui di Inggris pada bulan Juli 2010 untuk pengobatan pasien dewasa dengan gejala sakit kepala yang berlangsung setidaknya 15 hari per bulan atau migrain yang berlangsung setidaknya 8 hari per bulan, untuk mencegah timbulnya migrain kronis pada pasien ini. Hal ini menjadikan Inggris sebagai negara pertama yang menggunakan Botox, suntikan toksin botulinum, dan menandakan terobosan dalam pengobatan tradisional migrain. Pada bulan Oktober 2010, FDA AS juga menyetujui Botox untuk pengobatan migrain kronis, yang menyatakan bahwa penderita sakit kepala kronis mengalami sakit kepala pada sebagian besar hari dalam sebulan dan hanya sedikit kebutuhan obat bagi mereka yang memiliki <14 hari sakit kepala per bulan.Botox diberikan setiap 12 minggu sekali untuk migrain kronis dan disuntikkan secara intramuskular ke beberapa tempat di kepala dan leher. Dalam beberapa tahun terakhir, banyak percobaan juga menunjukkan bahwa relaksasi otot perikranial dan aksi toksin botulinum tipe A pada otot-otot juga dapat menjadi mekanisme untuk pengobatan migrain, dan bahwa mekanisme analgesik toksin botulinum tipe A, yang menghambat sensitisasi perifer dengan menghambat pelepasan neuropeptida (glutamat, substansi P, CGRP) dan dengan demikian secara tidak langsung menghambat sensitisasi sentral atau secara langsung menghambat sensitisasi sentral, konsisten dengan mekanisme perifer patogenesis migrain dan mungkin menjadi rute utama untuk menghilangkan migrain. Ini mungkin merupakan rute utama untuk meredakan migrain.