Varikokel adalah kondisi urologis umum yang menghasilkan serangkaian gejala klinis akibat dilatasi berliku-liku dari pleksus trabekuler testis, paling sering pada remaja laki-laki [1,2]. Varikokel telah mendapat perhatian luas karena banyaknya penelitian yang menunjukkan bahwa hal itu dapat menyebabkan kerusakan struktural dan fungsional pada jaringan testis dan secara signifikan terkait dengan infertilitas pria. Secara khusus, keberhasilan pembentukan berbagai model hewan percobaan varikokel dan penerapan teknik biologi molekuler telah menyebabkan kemajuan yang signifikan dalam studi varikokel dalam tiga dekade terakhir. Artikel ini mengulas epidemiologi, etiologi, patofisiologi, diagnosis, pengobatan, dan prognosis varikokel untuk memberikan informasi lebih lanjut tentang penyakit ini kepada pembaca.
1. Ciri-ciri epidemiologis
Varikokel terjadi di sisi kiri di lebih dari 90% kasus, dengan prevalensi keseluruhan 10% -15% pada populasi pria dan sekitar 30% -50% pria dengan infertilitas primer memiliki varikokel [3-6]. Meskipun varikokel dapat berkembang pada semua kelompok umur, namun paling sering terjadi pada remaja pria [1,2].
2. Fitur anatomi vaskular terkait
Ada tiga arteri utama yang memasok darah ke testis manusia [7-12].
(i) arteri testis, juga dikenal sebagai arteri spermatika internal: sekitar 93,5% berasal langsung dari dinding anterolateral aorta abdominalis di bawah bidang asal arteri renalis, 5,6% dari arteri renalis dan hanya 0,9% dari arteri adrenal tengah; asalnya memiliki diameter eksternal sekitar 0,11 cm dan dimulai pada ketinggian antara L2 dan L3, pada jarak 7,29 cm (kanan) dan 7,24 cm (kiri) dari terminal aorta abdominalis, dan pada jarak Jarak dari asal arteri mesenterika superior adalah 4,2cm di kanan dan kiri, dan 2,93cm (kanan) dan 2,96cm (kiri) dari asal arteri mesenterika inferior; arteri testis, setelah dimulai dari aorta abdominalis, turun miring ke luar, menyertai vena spermatika interna di belakang peritoneum, melewati ureter dan arteri iliaka eksterna lateral, memasuki pangkal paha dari cincin internal kanalis inguinalis (cincin dalam), menyertai komponen lain dari korda spermatika keluar dari cincin superfisial ke dalam skrotum, dan Pembuluh darah menjadi melengkung di dekat testis dan bercabang berulang kali setelah memasuki testis, dengan beberapa cabang melewati septum longitudinal testis ke dalam septum lobular dan beberapa cabang melewati membran vaskular ke dalam septum lobular; arteri kecil di septum lobular memasuki lobulus testis dan membentuk jaringan kapiler yang membungkus tubulus seminiferus dan sel interstisial.
(ii) Arteri levator: cabang dari arteri dinding perut inferior, yang berjalan pada permukaan bagian dalam fasia eksternal korda spermatika dan bercabang secara ekstensif ke permukaan korda spermatika, selubung skrotum dan testis.
(iii) Arteri vas deferens: ini berasal dari arteri kandung kemih superior dan berjalan di sepanjang vas deferens ke epididimis, dengan cabang-cabang yang memasok testis.
(iv) Selain itu, arteri duktus testis dan mediastinum skrotum juga menyediakan bagian dari suplai darah ke testis. Di antara arteri ini, terdapat sejumlah besar cabang yang berkomunikasi. Meskipun testis dipasok oleh beberapa arteri, arteri testis selalu yang terbesar, dengan diameter internal 50% lebih besar dari gabungan diameter internal arteri levator ani dan vas deferens, dan merupakan arteri suplai darah utama ke testis.
Darah vena dari testis manusia mengalir kembali melalui vena spermatika. Vena spermatika dapat dibagi menjadi tiga kelompok [13-19].
(i) Kelompok posterior: vena spermatika eksternal → vena dinding perut inferior → vena femoralis → vena iliaka eksternal.
(ii) Kelompok tengah: vena vas deferens → vena vesikalis superior → vena iliaka internal.
(iii) Kelompok anterior: vena testis dan epididimis terdiri dari 10-20 vena kecil yang beranastomosis satu sama lain dalam korda spermatika untuk membentuk pleksus trabekuler. Pleksus bergabung menjadi 2-4 vena di kanal inguinalis, melintasi cincin internal ke peritoneum, 91,6% membentuk vena tunggal dan hanya 8,4% bercabang 2, disebut vena spermatika internal. Vena-vena ini memiliki sirkulasi kolateral satu sama lain dan darah vena testis terutama dialirkan oleh vena spermatika internal. Vena spermatika interna kiri memasuki vena renalis kiri pada sudut kanan, sementara di sisi kanan sekitar 72% memasuki vena kava inferior pada sudut akut dan 28% memasuki vena renalis kanan pada sudut kanan. Selain itu, venografi menunjukkan adanya cabang lalu lintas antara vena spermatika interna dan vena kava inferior dan antara vena spermatika interna secara bilateral.
3. Etiologi varikokel
Ada beberapa teori mengenai penyebab varikokel.
(i) Vena spermatika internal kiri umumnya 8-10 cm lebih panjang dari kanan dan menyuntikkan pada sudut kanan ke dalam vena ginjal kiri, menyebabkan peningkatan tekanan hidrostatik dalam pleksus trapezius testis [20];
(ii) Karena vena ginjal kiri terletak di dalam sudut yang dibentuk oleh arteri mesenterika superior dan aorta abdominalis, vena ginjal kiri rentan terhadap kompresi oleh dua yang terakhir, yang mengakibatkan penyumbatan aliran darah kembali ke vena spermatika interna kiri, yang disebut “fenomena nutcracker” [21,22];
(iii) Katup vena dari vena spermatika interna kiri rusak atau tidak kompeten, yang menyebabkan pembalikan aliran darah di vena ginjal kiri [23];
(iv) Kompresi lokal dari vena spermatika internal kiri oleh kolon sigmoid, pembuluh iliaka, dll., Yang menghalangi kembalinya darah ke vena testis[24];
Studi terbaru telah menemukan cacat pada struktur vena spermatika internal pada pasien dengan varikokel [25];
(vi) Penelitian lain menunjukkan bahwa varikokel memiliki kecenderungan genetik bawaan [26];
(vii) Beberapa penelitian juga menunjukkan hubungan yang signifikan antara varikokel dan obesitas, tidak termasuk “fenomena nutcracker” pada individu yang obesitas [27];
(viii) Peningkatan yang signifikan dalam aliran darah arteri ke testis selama masa pubertas, yang melebihi beban balik vena dan menyebabkan stasis vena testis [28,29];
Lainnya: otot levator hipoplastik, relaksasi fasia spermatika; berdiri lama, peningkatan tekanan perut, dll [24].
Meskipun banyak teori telah diajukan mengenai mekanisme pembentukan varikokel, namun masih banyak perdebatan yang tersisa. Sebagai contoh, penelitian telah menunjukkan bahwa “teori refluks vena” tidak didukung karena adanya darah vena ginjal di vena spermatika internal kiri pada pria normal tanpa varikokel. Selain itu, beberapa teori ini didasarkan pada penelitian pada hewan; misalnya, peningkatan yang signifikan dalam aliran darah arteri ke testis selama perkembangan pubertas, yang melebihi beban balik vena dan menghasilkan varikokel. Dengan demikian, pembentukan varikokel mungkin merupakan hasil dari kombinasi faktor-faktor, yang mekanismenya perlu dieksplorasi lebih lanjut.
4. Efek varikokel pada struktur dan fungsi jaringan testis
4.1. Efek histologis
Kelainan histopatologis juga telah diamati pada testis, dan perubahan ini terlihat pada kedua testis [30-34]. Perubahan patologis yang paling umum pada biopsi testis pada pasien dengan varikokel adalah regresi satu bagian sel Leydig dan hiperplasia yang lain; pengurangan jumlah dan disorganisasi sel germinal, pelepasan sejumlah besar sel germinal dari lumen tubulus, dengan hanya sel Sertoli yang tersisa pada kasus yang parah; fibrosis peritubular, dan penebalan lamina propria dari tubulus germinal [34-38]. Tubulus spermatogenik adalah area vaskularisasi, dan pengambilan nutrisi dan ekskresi metabolit yang dibutuhkan oleh epitel spermatogenik bergantung pada integritas lamina propria; pada saat yang sama, sel-sel seperti otot di dalam lamina propria memiliki fungsi kontraktil, sehingga memfasilitasi keluarnya sperma dari lumen tubular ke epididimis [34,39]. Dengan demikian, kerusakan pada struktur membran intrinsik akan mengakibatkan perkembangan dan keluarnya sel germinal. Selain itu, teknik ultrastruktural dan imunohistokimia telah mengungkapkan bahwa kerusakan pada lamina propria jauh lebih parah pada pasien dewasa dengan varikokel yang bergantung pada usia daripada pada pasien remaja [40]. Myofibroblas yang berasal dari lamina propria pria remaja dengan varikokel tidak dapat diubah menjadi fibroblas secara in vitro dalam kultur, tetapi dapat menghasilkan matriks ekstraseluler dalam jumlah besar; sedangkan miofibroblas dari lamina propria pria dewasa dengan varikokel mudah diubah menjadi fibroblas, yang dapat menyebabkan fibrosis pada pembuluh darah germinal [41]. Hal ini akan menjelaskan mengapa ligasi vena spermatika internal membalikkan hambatan pertumbuhan testis dan memperbaiki kerusakan struktur jaringan testis pada pasien remaja dengan varikokel; sedangkan hasil pembedahan pada pasien dewasa tidak memuaskan. Namun, dalam model hewan, yang sebaliknya telah diamati: Saypol DC et al. melaporkan bahwa tidak ada perubahan morfologis yang ditemukan pada jaringan testis tikus dewasa dengan varikokel eksperimental [42]; sedangkan Choi H et al. mengamati perubahan histopatologis pada testis tikus remaja dengan varikokel eksperimental (degenerasi epitel germinal, atrofi tubulus germinal, hiperplasia sel Sertoli). hiperplasia, dll.) Dan menyimpulkan bahwa testis tikus remaja lebih sensitif terhadap kerusakan yang disebabkan oleh varikokel [43]. Jelas bahwa diperlukan penelitian yang lebih mendalam tentang efek varikokel pada struktur jaringan testis.
4.2. Efek pada fungsi spermatogenik
Meskipun sebagian besar pasien dengan varikokel masih subur, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa varikokel dapat menyebabkan berkurangnya kesuburan karena kerusakan fungsi spermatogenik testis. Steckel dkk. melaporkan bahwa ada tingkat ketergantungan kualitas varikokel – semen dalam efek varikokel pada semen (yaitu semakin parah varikokel, semakin buruk kualitas semen) [45]. Selain itu, penelitian telah menemukan bahwa varikokel merusak spermatogenesis testis secara progresif [46].
Di sisi lain, ada beberapa penelitian yang hasilnya tidak mendukung kesimpulan ini, tetapi sebagian besar penelitian mereka tidak memiliki kontrol yang sistematis dan ketat; dengan demikian, kesimpulan ini tidak meyakinkan.
4.3. Efek pada fungsi sintesis testosteron sel Leydig
Dua fungsi utama testis adalah produksi sperma dan sintesis testosteron androgen. Selain gangguan fungsi spermatogenik testis yang disebutkan di atas, varikokel juga telah terbukti menyebabkan gangguan sintesis testosteron dalam sel Leydig.
Canales dkk. menemukan bahwa varikokel tidak menyebabkan perubahan signifikan dalam konsentrasi testosteron serum perifer [47]; sedangkan Andό S et al. menemukan dalam penelitian mereka bahwa varikokel menyebabkan penurunan yang signifikan dalam konsentrasi testosteron serum perifer yang berkorelasi negatif dengan durasi varikokel [48]; dan Organisasi Kesehatan Dunia menemukan bahwa varikokel menyebabkan penurunan signifikan dalam konsentrasi testosteron serum perifer pada pasien [49]. [49] Sebuah studi Organisasi Kesehatan Dunia terhadap 9.000 pria juga menunjukkan korelasi yang signifikan antara varikokel dan penurunan fungsi sel Leydig testis. Kass dkk. menunjukkan bahwa konsentrasi testosteron serum secara signifikan lebih rendah pada pasien yang lebih tua dari 30 tahun dengan varikokel daripada pada mereka yang lebih muda dari 30 tahun, tetapi ini tidak ditemukan pada pria tanpa varikokel, yang berarti bahwa efek varikokel pada konsentrasi testosteron serum tergantung pada usia [50]. Alasan untuk hasil kontroversial ini mungkin multifaktorial; mungkin karena konsentrasi testosteron serum perifer yang sangat rendah, yang dipengaruhi oleh sejumlah faktor seperti usia dan fluktuasi ritme sirkadian, sehingga sulit untuk menstandarkan hasil [51].
Mayoritas testosteron disintesis oleh sel Leydig testis, dan konsentrasi testosteron dalam jaringan testis jauh lebih tinggi daripada testosteron serum perifer, dan testosteron dalam jaringan testis secara langsung terlibat dalam spermatogenesis dan emisi; oleh karena itu, perubahan konsentrasi testosteron dalam jaringan testis dapat lebih mencerminkan fungsi sintesis testosteron oleh sel Leydig testis daripada perubahan konsentrasi testosteron serum, dan lebih signifikan secara fisiologis [48].
5. Patofisiologi varikokel
Efek varikokel pada struktur dan fungsi testis pada manusia dan hewan percobaan telah sangat luas diketahui. Pada saat yang sama, mekanisme patofisiologis kerusakan testis yang disebabkan oleh varikokel telah diselidiki secara menyeluruh oleh para peneliti, dan beberapa teori telah diajukan. Yang paling menonjol adalah yang berikut ini.
5.1. Teori hipertermia
Varikokel dapat menyebabkan peningkatan suhu lokal pada testis dan skrotum [52]. Penelitian telah menunjukkan bahwa lingkungan suhu optimal untuk spermatogenesis adalah 2-3 ° C di bawah suhu tubuh, yang merupakan suhu ideal untuk sintesis DNA selama spermatogenesis di testis; namun, suhu testis yang tinggi menyebabkan sel Sertoli merosot, mengakibatkan kerusakan sawar darah-testis dan pelepasan spermatozoa ke dalam aliran darah untuk menghasilkan antibodi anti-sperma, yang kompleks imunnya disimpan dalam mesenkim testis atau spermatogonia melalui sawar darah-testis yang rusak untuk menginduksi respons autoimun pada testis; Selain menginduksi autoimunitas, degenerasi sel Sertoli pada suhu tinggi juga dapat menyebabkan gangguan pematangan sperma, karena sel-sel juga mendukung dan melepaskan sperma dan memiliki peran trofik; selain itu, pengendapan kompleks imun pada spermatogonia dapat secara langsung menyebabkan kematian mereka [53,54]. Posisi alami testis di dalam skrotum dan struktur unik dari “alat pertukaran panas berlawanan arus” yang dibentuk oleh arteri testis dan pleksus trakea memfasilitasi lingkungan suhu optimal untuk spermatogenesis [55].
Pada varikokel, akumulasi darah vena di pleksus trabekuler dan testis merusak fungsi “alat pertukaran panas berlawanan arus” yang dibentuk oleh arteri testis dan pleksus trabekuler, dan meningkatkan suhu testis, yang pada gilirannya berdampak negatif pada spermatogenesis.
5.2. Teori aliran darah testis yang abnormal
Penelitian telah menemukan peningkatan yang signifikan dalam aliran darah arteri testis selama masa pubertas [28,29]. Peningkatan abnormal dalam aliran darah arteri testis juga meningkatkan tekanan hidrostatik dan tekanan filtrasi kapiler dalam vena testis, yang meningkatkan cairan interstitial testis dan mengubah konsentrasi berbagai zat reaktif dalam cairan interstitial testis, sehingga mempengaruhi regulasi parakrin sel interstitial testis, sel myoid di dalam lamina propria tubulus germinal, dan sel Sertoli dalam epitel germinal, yang akhirnya mempengaruhi spermatogenesis [42,56, 57].
5.3. Teori toksisitas metabolik
Telah disarankan bahwa darah vena yang kembali dari vena spermatika internal kiri membawa metabolit yang disekresikan oleh kelenjar adrenal dan ginjal seperti steroid, katekolamin, dan 5-hydroxytryptamine (5-HT) ke testis dan merusak struktur dan fungsinya [58]. Dari zat-zat ini, 5-HT saat ini lebih intensif dipelajari.
Devoto E et al. menyarankan bahwa peningkatan abnormal dalam 5-HT menyebabkan penyempitan berlebihan dari microvessels testis, secara langsung mempengaruhi suplai darah testis, fibrosis interstitial dan pembengkakan dan degenerasi sel-sel interstitial, yang pada gilirannya menghambat testis. sintesis androgen, yaitu penghambatan konversi progesteron menjadi testosteron, yang mengarah pada peningkatan rasio androstenedion menjadi testosteron dan berkontribusi pada pelepasan dini sperma yang belum matang [59].
Namun, juga telah ditemukan bahwa refluks darah dalam vena spermatika internal hadir pada pasien dengan dan tanpa varikokel pada populasi pria [60]; selain itu, kerusakan testis tidak berkurang pada tikus varikokel eksperimental dengan kelenjar adrenal kiri diangkat [61]. Teori toksisitas metabolit adrenal dan ginjal telah dipertanyakan.
5.4. Teori hipoksia dan asidosis
Karena stasis vena menyebabkan hipoksia jaringan lokal dan asidosis. Oleh karena itu, telah diusulkan bahwa pada varikokel, stasis darah vena dalam pleksus trabekuler dari korda spermatika mengubah tekanan parsial oksigen dalam jaringan testis, yang mempengaruhi metabolisme aerobiknya dan pada akhirnya menyebabkan kerusakan pada struktur dan fungsi jaringan testis [62,
63].
5.5. Teori oksida nitrat (NO)
NO adalah molekul radikal bebas yang dihasilkan oleh pemecahan oksidatif atom nitrogen dalam gugus guanidin terminal L-arginin, yang dikatalisis oleh nitric oxide synthase (NOS), yang memiliki peran penting dalam proses biologis seperti pensinyalan saraf, pembunuhan sel tumor, kekebalan tubuh, dan respons inflamasi [64]. Selain itu, NO memiliki peran dalam pengaturan fungsi seksual dan reproduksi [65].
Penelitian telah menunjukkan bahwa efek NO pada fungsi sperma bersifat ganda: konsentrasi NO yang rendah menonaktifkan anion superoksida, mencegah peroksidasi lipid, merangsang sekresi testosteron, meningkatkan aktivasi dan fungsi sperma, dan meningkatkan motilitas sperma; sementara konsentrasi NO yang tinggi mengurangi suplai darah ke testis, mengganggu spermatogenesis, menghambat motilitas sperma, menekan hiperreaktivitas sperma dan mengurangi laju reaksi akrosom; ini mungkin terkait dengan fakta bahwa NO dosis tinggi dapat menghambat siklus asam trikarboksilat, yang merupakan faktor terpenting dalam perkembangan spermatozoa. Ini mungkin terkait dengan fakta bahwa dosis tinggi NO menghambat siklus asam trikarboksilat dan mencegah produksi ATP dalam spermatozoa [66]. Telah ditemukan bahwa pembentukan NO, peroksinitrit dan thionitrit meningkat pada jaringan testis dan serum perifer pasien varikokel dan model hewan, dan bahwa produk kimia ini aktif secara biologis dan dapat menyebabkan kerusakan sperma; Oleh karena itu, NO memainkan peran penting dalam patofisiologi varikokel dan mungkin merupakan penyebab penting gangguan spermatogenik pada pasien varikokel [67, 68, 69]. Dari pengamatan klinis, analisis semen pasien dengan varikokel tidak hanya menunjukkan spermatozoa yang lemah, tetapi juga mengurangi jumlah sperma dan lebih banyak spermatozoa yang abnormal; dan semakin parah varikokel, semakin tinggi tingkat NO dan semakin parah kualitas sperma terpengaruh; ini menunjukkan bahwa NO tidak hanya mempengaruhi motilitas sperma, tetapi juga dapat mempengaruhi produksi dan perkembangan sperma [70]. Mengenai bagaimana NO memengaruhi pertumbuhan dan perkembangan sperma, diperlukan penelitian lebih lanjut.
5.6. Spesies oksigen reaktif (ROS) dan teori apoptosis
Keluarga spesies oksigen reaktif termasuk hidrogen peroksida (H2O2), anion superoksida (O2-) dan gugus hidroksil (OH-), di mana H2O2 adalah yang paling beracun. Peroksidasi lipid (Lipid Peroxidation/LPO) dari membran sperma yang diinduksi oleh spesies oksigen reaktif telah ditemukan sebagai salah satu penyebab berkurangnya viabilitas sperma dan pembuahan selama fertilisasi in vitro. Kerusakan fungsi sperma yang disebabkan oleh spesies oksigen reaktif meliputi: (i) kerusakan oksidatif pada DNA, yang menyebabkan putusnya untai DNA dan peningkatan abnormal fragmen DNA, yang mempengaruhi pematangan sperma dan menyebabkan gangguan pengikatan sperma-telur; (ii) membran plasma sperma manusia kaya akan asam lemak tak jenuh ganda, yang membantu menjaga fluiditas membran; fluiditas ini diperlukan untuk reaksi akrosom dan pengikatan sperma-telur serta proses pembuahan lainnya; namun, asam lemak ini sangat tidak stabil di dalam membran plasma sperma manusia. Namun, asam lemak ini sangat tidak stabil di bawah kondisi aerobik dan cenderung berinteraksi dengan spesies oksigen reaktif, menghasilkan peroksidasi lipid dan aktivasi fosfolipase A2, yang menyebabkan perubahan fluiditas dan permeabilitas membran; (3) spesies oksigen reaktif dapat menyebabkan peroksidasi lipid asam lemak tak jenuh pada membran mitokondria bagian dalam dan luar, mengurangi krista membran bagian dalam dan mempengaruhi sintesis ATP; dan ATP adalah sumber energi untuk mempertahankan kelangsungan hidup sperma, dan penurunan ATP pasti akan mempengaruhi viabilitas sperma; (4) pada saat yang sama Pada saat yang sama, zat yang dihasilkan oleh peroksidasi lipid, seperti malondialdehyde (MDA), bersifat sitotoksik dan dapat menghambat fungsi mitokondria dan aktivitas banyak enzim, termasuk adenylate cyclase [71-74]. Uji klinis telah menemukan bahwa pada pasien steril dengan spesies oksigen reaktif yang tinggi, pemberian VitE secara oral, antioksidan yang larut dalam lipid, meningkatkan kesuburan sperma pasien secara in vitro dengan cara mengganggu rantai reaksi redoks dan meningkatkan stabilitas membran, menunjukkan hubungan antara spesies oksigen reaktif dan infertilitas dan memberikan jalan baru untuk pengobatan jenis infertilitas ini.
Dalam kondisi normal, sperma hanya menghasilkan radikal oksigen dalam jumlah kecil, terkait dengan fungsi fisiologis seperti kapasitasi sperma dan reaksi akrosom. Pada saat yang sama terdapat sistem pemulungan enzimatik dalam plasma mani yang memerangi spesies oksigen reaktif; superoksida dismutase (SOD), katalase (CAT) dan glutathione peroksidase (GPx), yang peran utamanya adalah untuk mengais radikal bebas oksigen. Meskipun efisiensi enzim ini rendah karena keterbatasan konsentrasi dan distribusi, percobaan telah menunjukkan bahwa produksi radikal oksigen sangat meningkat ketika sistem pemulungan enzim dihilangkan dari plasma mani dengan mencuci. Dalam kondisi fisiologis, produksi radikal oksigen dan pemulungan berada dalam keseimbangan, tetapi dalam kondisi patologis seperti varikokel, mekanisme pengaturan spesies oksigen reaktif terganggu, reseptor untuk spesies oksigen reaktif dalam membran sperma diregulasi, dan produksi spesies oksigen reaktif meningkat secara tidak normal karena stimulasi faktor inflamasi seluler; pada saat yang sama, efisiensi sistem pemulungan enzim tidak meningkat secara bersamaan, atau bahkan menurun; ketidakseimbangan ini menyebabkan gangguan fungsi sperma oleh spesies oksigen reaktif, menyebabkan infertilitas [ 75]. Spesies oksigen reaktif adalah salah satu pemicu apoptosis [76], dan Cam
K et al. juga menemukan sinkronisasi antara peningkatan kadar spesies oksigen reaktif dalam jaringan testis dan peningkatan apoptosis sel germinal pada tikus dengan varikokel eksperimental [77].
5.7. Teori kerusakan epididimis
Epididimis adalah tempat penting untuk penyimpanan dan pematangan sperma. Perubahan patologis pada fungsi epididimis akibat varikokel akan mengakibatkan gangguan pematangan sperma, berkurangnya motilitas sperma dan suplai energi yang tidak memadai untuk metabolisme sperma [78,79]. Dalam penelitian pada hewan, varikokel telah terbukti menyebabkan kelainan histologis seperti disorganisasi sel epitel epididimis, penipisan dan hilangnya mikrovili [80]. Telah dilaporkan bahwa a-glikosidase memainkan peran penting dalam pematangan sperma, kapasitasi sperma dan pembuahan, dan mencerminkan morfologi fungsional epididimis. Aktivitas a-glikosidase secara signifikan lebih rendah pada pasien dengan varikokel daripada pada subjek normal [78].
5.8. Teori faktor imunologi
Pada tahun 1999, Isitmangil dkk. menguji 30 pasien dan 30 kontrol normal menggunakan reaksi lektin kompleks (SMAR) dengan metode protein A berlabel peroksidase (POPA) dan menemukan bahwa 15 pasien positif (50%) dan tidak ada autoantibodi yang terdeteksi pada kelompok kontrol. Gubin dkk. mempelajari 97 pasien dengan varikokel dan menemukan bahwa risiko relatif mengembangkan antibodi anti-sperma adalah lima kali lebih tinggi daripada pada subjek normal [82 ]. Mekanisme kerusakan spermatogenesis testis oleh antibodi antisperma juga telah dibahas dalam “teori hipertermia” yang disebutkan di atas.
Carbone dkk. menyimpulkan bahwa varikokel tidak terkait dengan autoantibodi, dan menyarankan bahwa stenosis parsial vas deferens adalah penyebab utama produksi autoantibodi, sedangkan tingkat deteksi antibodi pada varikokel rendah, sehingga peran faktor kekebalan tubuh masih belum meyakinkan [83].
5.9. Teori hormon reproduksi
Selain faktor fisik dan kimiawi, hormon seks adalah komponen penting dari lingkungan mikro di mana spermatozoa diproduksi, dan mereka memainkan peran penting dalam perkembangan gonad, spermatogenesis dan pematangan sperma [84]. Penelitian telah menyimpulkan bahwa kadar serum testosteron (T) dan dihidrotestosteron (DHT) lebih rendah dari normal pada pasien dengan varikokel, sedangkan kadar hormon luteinizing (LH) dan hormon perangsang folikel (FSH) secara signifikan lebih tinggi dari normal, dan kadar PRC juga secara signifikan lebih tinggi dari normal; mencerminkan kerusakan sel interstitial testis [85]. Selain itu, penggunaan klinis human chorionic gonadotropin (HCG) dalam pengobatan penurunan kualitas air mani karena varikokel menghasilkan peningkatan viabilitas sperma. Dapat dihipotesiskan bahwa gangguan hormon endokrin yang disebabkan oleh varikokel adalah salah satu penyebab gangguan produksi sperma dan motilitas sperma yang rendah.
5.10. Teori protein kejut panas 60 (HSP60)
Dalam sebuah studi oleh Wemer dkk. pada tahun 1997, HSP60 ditemukan terkait dengan fungsi spermatogenik: pada varikokel, HSP60 secara khusus diekspresikan dalam tahap sel sperma testis tikus, di mana gangguan pematangan sperma juga terjadi, menunjukkan bahwa HSP60 dikaitkan dengan gangguan pematangan sperma karena varikokel [86].
6. Diagnosis
6.1. Pemeriksaan fisik
Pasien dengan tanda dan gejala yang jelas mudah didiagnosis. Selama pemeriksaan fisik, pasien harus dalam posisi berdiri dan ruangan yang sedang diperiksa harus hangat dan terang benderang untuk memfasilitasi relaksasi otot skrotum pasien dan penilaian yang akurat dari tingkat varikokel oleh pemeriksa; dan kedua sisi harus diperiksa untuk mencegah diagnosis yang terlewat. Derajat varikokel biasanya diklasifikasikan ke dalam tiga derajat: derajat I: varises tidak teraba secara lokal, tetapi dapat teraba ketika pasien menahan napas dan meningkatkan tekanan perut, tes ini disebut tes Valsava; derajat II: varises dapat teraba dalam posisi berdiri normal tetapi memiliki penampilan yang normal; derajat III: varises terlihat di skrotum dan massa seperti cacing lunak dapat teraba.
Varises primer dapat menghilang dalam posisi horizontal, tetapi jika tidak hilang, pasien harus waspada terhadap kemungkinan varises sekunder yang disebabkan oleh tumor retroperitoneal atau kompresi tumor ginjal; pemeriksaan yang cermat pada perut lumbal ipsilateral dan ultrasonografi B-mode, IVU, CT, atau MRI kemudian harus dilakukan untuk lebih memperjelas diagnosis [87].
6.2. Uji laboratorium
Pemeriksaan rutin semen pada pasien dengan varikokel menunjukkan penurunan jumlah sperma, penurunan motilitas sperma, penurunan kelangsungan hidup sperma, peningkatan jumlah sperma abnormal, dan lebih banyak sperma yang belum matang atau akromegali, atau dalam kasus yang parah, tidak ada sperma [24]. Namun, perubahan ini tidak spesifik dan beberapa pasien dengan varikokel mungkin tidak memiliki kelainan yang signifikan pada pemeriksaan semen rutin, sehingga sering digunakan secara klinis hanya untuk menilai dampak varikokel dan pengobatan pada kesuburan.
6.3. Investigasi tambahan
Dalam beberapa tahun terakhir telah terjadi peningkatan penekanan pada studi bentuk subklinis varikokel baik secara nasional maupun internasional [88]. Pada kelompok pasien ini, tidak ada varikokel yang dapat dideteksi pada pemeriksaan fisik dan tes Valsalva negatif, tetapi diagnosis dapat dikonfirmasi dengan pemeriksaan tambahan. Tes utama adalah: 1) ultrasonografi Doppler warna: tes harus dilakukan dalam posisi berbaring, posisi berdiri, dan saat tenang, berbeda dengan tes Valsava; diagnosis biasanya dibuat ketika diameter vena spermatika lebih besar dari 2 mm, tetapi ada beberapa pendukung yang menggunakan lebih besar dari 3 mm sebagai kriteria diagnostik [89]; nilai terakhir atau nilai rata-rata adalah kriteria yang direkomendasikan di Cina; ini adalah tes non-invasif, yang nyaman, dapat direproduksi, resolusi tinggi dan akurat. Metode ini non-invasif dan memiliki karakteristik kenyamanan, pengulangan yang baik, resolusi tinggi dan akurasi diagnostik, dan dapat menjadi metode deteksi yang disukai [90]. Termometri skrotum: Ini adalah tes non-invasif yang dapat dilakukan dengan menggunakan perekam suhu skrotum atau termometer inframerah; penelitian telah menunjukkan bahwa suhu lokal skrotum sebanding dengan tingkat varises, tetapi dipengaruhi oleh suhu jaringan dan lingkungan di sekitarnya dan memiliki tingkat positif palsu yang tinggi [91]. (iii) Venografi spermatik: di bawah pengawasan sinar-X, pasien ditempatkan dalam posisi berbaring dan di bawah anestesi lokal, metode Seldinger digunakan untuk kanulasi melalui vena femoralis ke vena spermatika internal. Ada tiga derajat kontras: ringan: pembalikan kontras pada vena spermatika internal hingga 5 cm; sedang: pembalikan kontras ke tingkat L4-5; parah: pembalikan kontras ke dalam skrotum [92]. Metode ini dapat digunakan untuk mendiagnosis varikokel dan memandu pengobatan, tetapi, bagaimanapun juga, alat diagnostik intervensi yang tidak secara khusus dibutuhkan secara klinis dan umumnya tidak direkomendasikan untuk praktik umum. Tes lainnya: ini termasuk pemindaian kolam darah skrotum radioisotop 99mTc dan CT scan; ada sedikit data penelitian yang relevan dan nilainya perlu dievaluasi lebih lanjut.
7. Pengobatan
7.1. Perawatan non-bedah
Untuk gejala tanpa gejala atau ringan, perawatan non-bedah direkomendasikan, seperti penyangga skrotum, kompres dingin lokal dan menghindari hubungan seksual yang berlebihan yang menyebabkan kongesti panggul dan perineum.
7.2. Perawatan bedah
7.2.1. Indikasi untuk pembedahan
Pembedahan harus dilakukan jika gejalanya cukup parah untuk mengganggu kehidupan sehari-hari dan pekerjaan atau jika gejalanya tidak dapat dihilangkan dengan perawatan non-bedah; mereka yang memiliki varikokel yang signifikan atau air mani yang abnormal atau dengan infertilitas juga harus dipertimbangkan sebagai indikasi untuk operasi [24]. Di masa lalu, diperkirakan bahwa beberapa pasien dengan varises ringan dapat sembuh dengan sendirinya setelah kematangan seksual, sehingga varises ringan yang tidak bergejala dan tidak mempengaruhi kesuburan dapat dibiarkan tanpa diobati. Seiring dengan kemajuan penelitian tentang varikokel subklinis, diyakini bahwa varikokel subklinis juga dapat mempengaruhi fungsi testis dan oleh karena itu pasien dengan semua jenis varikokel harus diobati secara agresif. Beberapa bahkan menganjurkan bahwa remaja harus menjalani operasi sedini mungkin setelah varikokel terdeteksi untuk menghindari kompromi kesuburan di masa depan [24].
7.2.2. Metode pembedahan
Metode pengobatan tradisional terutama adalah pembedahan terbuka. Prinsip pembedahannya adalah memotong dan mengaitkan vena spermatika interna pada tingkat yang tinggi di tingkat retroperitoneal, cincin kanal inguinalis interna. Biasanya insisi inguinal miring digunakan untuk melakukan ligasi tinggi vena spermatika internal dan untuk mengangkat bagian vena yang melebar di skrotum. Dalam beberapa tahun terakhir, ligasi laparoskopi vena spermatika internal juga menjadi lebih umum untuk pengobatan varikokel. Dalam kasus infertilitas pria gabungan, biopsi testis secara bersamaan lebih disukai.
Selain itu, sejak usulan Palomo pada tahun 1949 untuk pengobatan varikokel dengan ligasi set tinggi pembuluh spermatika melalui rute retroperitoneal, prosedur ini juga telah diterima oleh beberapa ahli urologi klinis. Namun, keamanan ligasi arteri testis telah dipertanyakan.
Embolisasi vena spermatika internal juga telah dilaporkan untuk varikokel, tetapi tidak banyak digunakan saat ini karena peralatan dan teknik khusus yang diperlukan dan kemungkinan risiko tumpahan agen emboli ke dalam sistem peredaran darah [93]. Selain itu, pengalihan vena spermatika dan pelipatan saluran otot spermatika juga tersedia.
8. Prognosis
Pasien dengan infertilitas yang menjalani ligasi tingkat tinggi dari vena spermatika internal memiliki tingkat peningkatan semen sekitar 80% dan tingkat konsepsi 50%, serta peningkatan pertumbuhan testis dan perbaikan kerusakan struktural jaringan, sedangkan pasien azoospermik memiliki peluang konsepsi minimal setelah operasi [24,90, 94]. Telah disarankan bahwa varikokel subklinis lebih efektif daripada varikokel klinis dan bahwa pengobatan dini lebih efektif daripada menunggu observasi [90, 95].
9. Komplikasi
9.1. hematoma
Pembentukan hematoma adalah hasil dari hemostasis intraoperatif yang tidak lengkap atau gangguan mekanisme koagulasi pasien. Oleh karena itu, manipulasi pembedahan harus dilakukan dengan cermat dan, jika perlu, kompresi lokal atau pengobatan simtomatik dengan obat hemostatik harus diberikan pascaoperasi.
9.1. Oedema skrotum
Insiden ini telah dilaporkan dalam literatur sekitar 7%. Hal ini disebabkan oleh ligasi pembuluh limfatik yang menyertai korda spermatika selama operasi dan sebagian besar sembuh secara spontan; limfangiografi intraoperatif dengan metilen biru dapat membantu mencegah komplikasi ini [96].
9.2. Atrofi testis
Atrofi testis adalah komplikasi jangka panjang yang paling serius setelah operasi varikokel dan terjadi jauh lebih sering dengan rute kanal transinguinal daripada dengan ligasi retroperitoneal tinggi. Cedera pada arteri testis telah ditemukan menyebabkan atrofi testis [97]; oleh karena itu, ligasi vena spermatika internal varikokel, melestarikan arteri testis, diterima oleh sebagian besar ahli urologi klinis.
9.3. Pengulangan
Kekambuhan adalah komplikasi jangka panjang yang paling umum setelah operasi varikokel. Ligasi tinggi memiliki tingkat kekambuhan yang lebih rendah daripada ligasi rendah dan embolisasi, terutama karena cabang-cabang vena yang terlewatkan dan adanya vena sirkulasi kolateral di bawah lokasi ligasi [98].
10. Outlook
Singkatnya, banyak ahli telah mempelajari epidemiologi, etiologi, patofisiologi, diagnosis, pengobatan dan prognosis varikokel dari berbagai perspektif dan menggunakan berbagai alat. Meskipun sebagian besar penelitian ini terbatas pada satu aspek, dan banyak teori yang masih diperdebatkan, namun penelitian-penelitian tersebut telah meningkatkan pemahaman kita tentang varikokel dengan berbagai cara. Kami percaya bahwa dengan meluasnya penggunaan teknik eksperimental baru dan alat dalam bidang penelitian ini, ide-ide baru akan dikembangkan untuk menjelaskan mekanisme patofisiologis varikokel dan untuk memberikan pendekatan baru untuk diagnosis dan pengobatan penyakit.