Charcot-Marie-Tooth Disease (CMT) adalah kelompok yang paling umum dari `kelainan gen tunggal yang sangat heterogen secara klinis dan genetik pada saraf tepi, dengan 28 gen penyakit yang telah dikloning. Gejala klinis utama meliputi kelemahan dan atrofi otot tungkai distal simetris yang progresif, defisit sensorik, dan refleks tendon yang berkurang atau tidak ada. Berdasarkan ciri-ciri elektrofisiologis dan patologis, CMT dapat dibagi menjadi CMT1 (tipe demielinasi) dan CMT2 (tipe aksonal). Serangkaian proses diagnostik yang logis seperti pengetikan klinis dan genetik melalui manifestasi klinis, ciri-ciri elektrofisiologis dan patologis, dan pemilihan gen penyakit yang mungkin untuk analisis mutasi memperjelas diagnosis molekuler dan memberikan panduan untuk prognosis penyakit dan konseling genetik. Charcot-Marie-Tooth Disease (CMT), juga dikenal sebagai neuropati motorik dan sensorik herediter (HMSN), adalah salah satu kelainan gen tunggal yang paling umum pada saraf tepi dengan tingkat heterogenitas klinis dan genetik yang tinggi, dengan prevalensi sekitar 1/2500. Prevalensi CMT adalah sekitar 1/2500. 39 lokus CMT telah diidentifikasi dan 28 gen penyakit telah dikloning. Berdasarkan pengetikan klinis dan genetik berdasarkan presentasi klinis, elektrofisiologi saraf tepi dan fitur patologis, gen penyakit yang mungkin telah dipilih untuk analisis mutasi, dan diagnosis genetik dapat diperjelas pada sekitar 60-70% pasien dengan CMT, yang dapat memberikan panduan untuk prognosis penyakit dan konseling genetik. Artikel ini mengulas tentang tipikal klinis, cara pewarisan dan genotipe CMT, serta proses diagnosis genetik berdasarkan tipikal di atas. Manifestasi klinis dan tipikal klinis CMT CMT biasanya dimulai pada masa kanak-kanak dan remaja, dengan kelemahan otot tungkai distal simetris yang progresif dan miastenia, dimulai dari tungkai bawah dan secara bertahap berkembang ke tungkai atas. Kelemahan dan atrofi otot-otot di bawah sepertiga bagian bawah paha, membentuk “kaki bangau” atau kelainan bentuk seperti botol terbalik, kesulitan berjalan dan berlari, serta gaya berjalan melewati ambang batas. Kelemahan dan atrofi otot interoseus dan otot interoseus pada tangan, kelainan bentuk tangan cakar atau tangan kera, atrofi otot biasanya tidak melebihi sendi siku, dan gerakan tangan yang halus tidak memungkinkan. Gangguan sensorik tipe perifer, biasanya nyeri, suhu dan sensasi getaran berkurang. Refleks tendon berkurang atau tidak ada, dan dapat disertai dengan tanda-tanda disfungsi otonom dan gangguan trofik. Kelainan bentuk tulang seperti kaki melengkung tinggi dan skoliosis sering terjadi. Tanda dan gejala umum lainnya termasuk kejang otot yang menyakitkan (kebanyakan di kaki dan tungkai), kaki terasa dingin, sianosis dan hiperkeratosis. Kasus yang terjadi pada usia sangat dini dapat menyebabkan hipotonia (sindrom bayi lembek), perkembangan motorik yang tertunda, dan berjalan jinjit. Usia onset juga dapat terjadi pada usia dewasa akhir, dan adanya kasus serupa dalam garis keluarga biasanya memberikan petunjuk untuk diagnosis. Tipe aksonal (CMT2): ditandai dengan kecepatan konduksi saraf yang normal atau sedikit melambat (kecepatan konduksi motorik saraf rata-rata lebih besar dari 38m/s), degenerasi dan regenerasi aksonal kronis (degenerasi aksonal dan pengurangan serat mielin, pembentukan kelompok saraf yang beregenerasi) pada biopsi saraf. Berbeda dengan klasifikasi klinis klasik CMT, CMT menengah secara bertahap dikenali sebagai kelompok varian CMT dengan kecepatan konduksi saraf rata-rata berkisar antara 25 hingga 45 m/dtk dan ciri-ciri neuropatologis demielinasi dan degenerasi aksonal. 2, cara pewarisan dan genotipe CMT Cara pewarisan CMT untuk pewarisan autosomal dominan (AD) adalah yang paling umum, terlihat pada sebagian besar garis keturunan keluarga pasien CMT1 dan CMT2; untuk keluarga dengan tidak adanya penularan dari laki-laki ke laki-laki, hemizigot laki-laki (hemizigot) biasanya lebih banyak daripada heterozigot perempuan (heterozigot). Pewarisan dominan X-linked yang parah bersifat sekunder; pewarisan resesif autosomal (AR) lebih jarang terjadi; dan kasus diseminata tidak jarang terjadi. Berdasarkan lokus genetik dan gen penyakit, CMT dapat diklasifikasikan lebih lanjut ke dalam genotipe yang berbeda (lihat Tabel 1). 6 jenis AD-CMT1 telah dikloning, dan semua gen penyakit telah dikloning. 1,5 Mb mutasi pengulangan tandem maju di wilayah 17p11.2, termasuk gen PMP22, menyebabkan CMT1A, yang merupakan genotipe CMT yang paling umum, dan menyumbang sekitar 40-50% dari jumlah total CMT, dan 70% pasien dengan AD-CMT1 dan 90% dari pasien dengan AD-CMT1 terkena penyakit ini. Pasien CMT1 dan 90% dari kasus CMT1 yang disebarluaskan adalah CMT1A. Sekitar 3-5% pasien CMT1 memiliki CMT1B yang disebabkan oleh mutasi germline MPZ. Mutasi germline PMP22, mutasi germline SIMPLE/LITAF, EGR2, dan NEFL juga dapat menyebabkan fenotipe CMT1, tetapi relatif jarang terjadi, yaitu kurang dari 1% dari jumlah total CMT. AD-CMT2 sangat heterogen secara genetik, dengan 10 jenis yang telah dilokalisasi dan 9 gen penyakit yang dikloning. Hasil dari beberapa kelompok penelitian telah menunjukkan bahwa CMT2A2 karena mutasi pada gen MFN2 adalah genotipe CMT2 yang paling umum, terhitung sekitar 20% dari semua CMT2, dan manifestasi klinisnya dapat dibagi menjadi dua fenotipe klinis: miastenia gravis onset dini dengan gejala parah dan miastenia gravis onset lambat dengan gejala yang lebih ringan. mutasi hotspot pada gen MFN2, R94Q, sering mengakibatkan onset remaja, tipe aksonal dari miastenia gravis parah Mutasi gen MPZ menghasilkan CMT2J, yang merupakan jenis CMT paling umum berikutnya, terhitung sekitar 5% dari jumlah total CMT. Mutasi gen NEFL menghasilkan CMT2E, yang menyumbang sekitar 2% dari jumlah total CMT. Mutasi CMT2J adalah jenis CMT kedua yang paling umum, terhitung sekitar 5% dari jumlah total CMT. Fenotipe klinis AR-CMT biasanya lebih parah daripada AD-CMT, dengan usia onset yang lebih awal, di mana terdapat 11 genotipe AR-CMT1 (juga dikenal sebagai CMT4, tipe demielinasi), dengan 10 gen penyakit yang dikloning, dan 4 genotipe AR-CMT2 (tipe aksonal), dengan 2 gen penyakit yang dikloning. yang dapat memiliki fenotipe klinis CMT4A, atau CMT2H/K dengan onset remaja (<2 tahun) dan miastenia gravis berat dengan kelumpuhan pita suara.CMT terkait-X telah terlokalisasi ke 5 genotipe, di mana 2 gen penyakit telah dikloning, yaitu CMTX1 (Cx32), CMTX2 (Xq24-q26), CMTX3 (Xp22.2), CMTX4 (Xq26-q28) dan CMTX5 (PRPS1). Sebagian besar genotipe CMT terkait-X adalah CMTX1 karena mutasi pada gen Cx32, genotipe CMT paling umum kedua, yang mencakup sekitar 7-12% dari semua CMT. Berbeda dari CMT klasik autosomal dominan intermediate CMT (DI-CMT), tiga genotipe kini telah dilokalisasi, di mana dua gen penyakit telah dikloning, dan timbulnya DI-CMT jarang terjadi dan belum pernah dilaporkan di Tiongkok. Khususnya, diketahui bahwa mutasi pada gen penyakit AD-CMT1, gen penyakit AD-CMT2 (misalnya, MPZ, NFL), gen penyakit CMTX1 GJB1, dan gen penyakit CMT4A GDAP1 dapat menyebabkan demielinisasi simultan dan perubahan degeneratif aksonal pada saraf tepi, dengan presentasi klinis menengah. Diagnosis molekuler CMT Karena heterogenitas genetik CMT yang tinggi, tidak tepat untuk mendeteksi mutasi pada semua gen penyakit satu per satu dalam diagnosis molekuler pasien CMT. Sebagai gantinya, kita harus memilih gen yang sesuai untuk dianalisis sesuai dengan tipe klinis CMT, tipe cara pewarisan, dan tinggi rendahnya frekuensi mutasi pada genotipe CMT yang berbeda, dan meringkas proses diagnosis molekuler CMT sebagai berikut (lihat Gambar 1). Pasien AD-CMT1 dan pasien CMT1 yang disebarluaskan, deteksi mutasi pengulangan blok besar gen PMP22 harus dilakukan terlebih dahulu. Jika tes negatif dan tidak ada penularan dari laki-laki ke laki-laki dalam garis keluarga, kemungkinan CMTX1 harus dipertimbangkan dan analisis mutasi gen GJB1 harus dilakukan. Jika negatif, analisis mutasi titik lebih lanjut pada gen MPZ dan PMP22 harus dilakukan. Jika masih negatif dan kondisinya memungkinkan, analisis mutasi gen penyakit AD-CMT1 lainnya yaitu gen SIMPLE, EGR2, dan NFL harus dilakukan. Pada kasus AD-CMT2 dan pasien dengan CMT2 diseminata, pengujian mutasi gen MFN2 harus dilakukan terlebih dahulu. Pada kasus tanpa penularan dari laki-laki ke laki-laki dalam garis keluarga, terutama kasus CMT2 pada perempuan, kemungkinan CMTX1 harus dipertimbangkan dan analisis mutasi gen GJB1 harus dilakukan [20]. Jika tes gen MFN2 dan GJB1 negatif, tes mutasi untuk MPZ, NFL, HSPB1, HSPB8 dan gen penyakit CMT2 lainnya harus dilakukan secara berurutan. Untuk pasien dengan kecepatan konduksi saraf menengah, analisis mutasi gen GJB1, MPZ, NFL, dan GDAP1 harus dilakukan terlebih dahulu. Jika negatif, analisis mutasi lebih lanjut terhadap gen DNM2 dan YARS harus dilakukan [3]. Pada pasien dengan AR-CMT, baik tipe demielinasi (CMT4) maupun aksonal (AR-CMT2), pengujian mutasi gen GDAP1 harus dilakukan terlebih dahulu. Jika negatif, analisis mutasi gen penyakit terkait AR-CMT seperti LMNA, MTMR2, NDRG1 dan gen lainnya harus dipilih dalam kombinasi dengan analisis komprehensif latar belakang genetik ras, karakteristik spesifisitas neuropatologis dan perjalanan penyakit. Selain itu, perhatian khusus harus diberikan pada masalah-masalah berikut dalam mengikuti proses diagnosis molekuler CMT: (1) kasus yang disebarluaskan: tidak jarang, dan sering membawa kesulitan dalam diagnosis molekuler yang akurat, mutasi de novo (de novo mutation) sebagian besar terlihat pada mutasi duplikasi gen PMP22 mutasi gen CMT1A dan mutasi gen MFN2 yang mengarah ke CMT2A2. karena heterogenitas klinis yang tinggi dari CMT, beberapa Karena CMT sangat heterogen secara klinis, beberapa anggota keluarga mungkin kurang terdiagnosis karena kurangnya gejala klinis yang jelas atau gejala ringan, sehingga pemeriksaan fisik terperinci dari kerabat tingkat pertama dan pengujian elektrofisiologis, jika perlu, dapat membantu mengidentifikasi pasien dalam keluarga dan mendapatkan riwayat keluarga yang benar dan cara pewarisan; (2) Kesadaran akan gejala spesifik yang menyertai: gejala yang menyertai, seperti keterlibatan saraf otak, kelumpuhan pita suara, kelainan pupil, atrofi optik, fasikulasi piramid, keterlibatan ekstremitas atas, yang sebagian besar merupakan kelemahan dan atrofi otot, dapat menyebabkan penurunan jumlah pasien. Dominasi kelemahan otot dan atrofi, serta defisit sensorik yang parah sering kali memberikan petunjuk penting untuk diagnosis molekuler. Sejumlah penelitian telah menemukan bahwa gangguan pendengaran dengan perubahan pupil Adie sering menunjukkan bahwa pasien adalah tipe CMT2J yang disebabkan oleh mutasi hotspot gen MPZ T124M; pasien CMT2A2 dengan mutasi gen MFN2 dapat disertai dengan atrofi optik; pasien AR-CMT dengan mutasi gen GDAP1 mengalami onset penyakit yang lebih awal, dan dapat disertai dengan gejala kelumpuhan pita suara, dll.; terjadinya ulkus ekstremitas multipel sering menunjukkan terjadinya mutasi gen RAB7 dan SPTLC1, dan terjadinya ulkus ekstremitas multipel sering menunjukkan mutasi gen RAB7 dan SPTLC1, yang dapat menyebabkan terjadinya ulkus ekstremitas multipel. Mutasi SPTLC1; CMT2C yang disebabkan oleh mutasi TRPV4 ditandai dengan suara serak dan sesak napas akibat keterlibatan otot faring dan laring serta diafragma. Oleh karena itu, pasien dengan gejala yang menunjukkan adanya mutasi pada gen tertentu harus menjalani pemeriksaan mutasi pada gen yang relevan terlebih dahulu. (3) Nilai biopsi saraf: karena sifatnya yang invasif, biopsi saraf tidak penting untuk sebagian besar kasus, tetapi masih penting untuk beberapa kasus (seperti diagnosis banding kasus yang menyebar, atau kebutuhan untuk memberikan informasi diagnostik untuk pengujian patologis ketika analisis mutasi gen penyakit umum negatif). Sebagai contoh: myelin sparing dan pembentukan struktur seperti salami pada saraf tepi menunjukkan mutasi gen MPZ; proliferasi dan pelipatan mielin yang tidak normal merupakan perubahan patologis umum dari CMT4 yang disebabkan oleh mutasi gen MTMR2, MTMR13, dan FGD4; akson raksasa dapat dilihat pada mutasi gen NEFL; struktur umbi bawang merah yang dibentuk oleh proliferasi membran basal sel Schwann merupakan perubahan patologis karakteristik CMT4C yang disebabkan oleh mutasi gen SH3TC2. Perubahan patologis yang khas. Jika perubahan patologis karakteristik di atas terjadi, deteksi mutasi gen penyakit yang sesuai harus dilakukan. 4. Kesimpulan dan pandangan Melalui serangkaian proses diagnostik logis di atas, memilih gen penyakit yang mungkin untuk analisis mutasi dapat memperjelas diagnosis molekuler pada sekitar 60-70% pasien CMT. Diagnosis genetik yang akurat dapat bermanfaat bagi pencegahan dan pengobatan CMT dalam banyak hal: 1) memberikan panduan untuk penilaian prognostik dan konseling genetik pasien; 2) secara efektif melakukan diagnosis prenatal pada pasien yang telah didiagnosis CMT sebelumnya untuk menghindari kelahiran anak-anak yang terkena dampak dan untuk mencapai kesuburan eugenik; dan 3) memberikan informasi yang tepat waktu kepada populasi CMT untuk memandu pengobatan yang tepat bagi pasien CMT ketika terapi gen spesifik dan obat-obatan untuk genotipe yang berbeda dikembangkan. Kami akan memberikan informasi yang tepat waktu kepada pasien CMT dan memberikan panduan pengobatan yang tepat.