Jika pengobatan melalui kehangatan, olahraga dan fisioterapi tidak berhasil, pengobatan dapat dipertimbangkan. Obat-obatan utama yang digunakan untuk mengobati osteoartritis lutut adalah obat penghilang rasa sakit anti-inflamasi yang memperbaiki gejala dan obat-obatan yang mengisi kembali komponen tulang rawan. Obat penghilang rasa sakit anti-inflamasi menghilangkan faktor inflamasi yang menstimulasi sekresi sinovial dan meredakan nyeri sendi.
Ada juga kesalahpahaman dalam hal obat penghilang rasa sakit anti-inflamasi, karena orang sering percaya bahwa obat penghilang rasa sakit itu membuat ketagihan. Faktanya, obat penghilang rasa sakit anti-inflamasi tidak membuat ketagihan. Hanya obat penghilang rasa sakit opioid, seperti morfin dan dulcolax, yang dapat membuat ketagihan jika dikonsumsi secara berlebihan. Obat penghilang rasa sakit anti-inflamasi biasanya diminum pada tahap awal peradangan pada sendi lutut dan dilanjutkan selama dua hingga tiga minggu sebelum faktor peradangan pada sendi menjadi kurang intens dan pembengkakan serta nyeri pada sendi berkurang. Beberapa pasien merasa sakit perut setelah menggunakan obat, sehingga mereka dapat beralih ke obat yang tidak terlalu mengiritasi saluran pencernaan, atau beralih ke salep, semprotan, atau tambalan yang diserap melalui kulit untuk mengurangi iritasi pada saluran pencernaan. Selain obat penghilang rasa sakit anti-inflamasi, Anda juga dapat mengonsumsi glukosamin, tetapi beberapa pasien mendapatkan hasil dengan itu, sementara yang lain memiliki sedikit atau tidak ada efek. Secara keseluruhan, mengonsumsi glukosamin efektif karena tulang rawan artikular tidak konstan sepanjang hidup, sel-sel yang membentuk tulang rawan artikular selalu berada dalam keseimbangan metabolisme yang dinamis dan glukosamin adalah nutrisi yang mensintesis sel tulang rawan. Mengonsumsi glukosamin secara oral dapat menyebabkan perbaikan tulang rawan di seluruh tubuh, tetapi bukan penyembuhan radikal. Bagi pasien yang tidak berhasil dengan baik dalam pengobatan oral atau bagi mereka yang mengalami efusi sendi yang signifikan, suntikan adalah pilihan. Salah satunya adalah suntikan hormon ke dalam rongga sendi lutut. Ini berguna untuk sinovitis akut, tetapi hanya memberikan bantuan jangka pendek. Penting untuk dicatat bahwa ini tidak boleh diulangi dalam waktu tiga bulan, dan hingga tiga atau empat kali setahun, karena terlalu banyak suntikan hormon malah dapat mempercepat degenerasi tulang rawan sendi. Atau, pasien dengan osteoartritis lutut dapat memilih untuk mendapatkan suntikan natrium glasial. Tulang rawan artikular normal tidak memiliki saraf, pembuluh darah atau getah bening dan bergantung pada cairan sinovial untuk nutrisi dan perlindungan. Natrium vitrate, komponen utama cairan sinovial, dapat disuntikkan untuk meningkatkan jumlah cairan sinovial, memperbaiki konsistensi dan pelumasannya, serta mengurangi gesekan di antara persendian; juga dapat mengencerkan dan menghambat sekresi faktor inflamasi oleh membran sinovial, meredakan nyeri dan meningkatkan mobilitas sendi.