Penyebab UCTD tidak diketahui dan hanya ada sedikit penelitian, tetapi beberapa peneliti percaya bahwa beberapa UCTD mungkin merupakan tahap awal dari lupus eritematosus sistemik (SLE) atau sklerosis sistemik (SSc). (SSc) pada tahap awal. Oleh karena itu, etiologi penyakit ini harus sama dengan kedua penyakit ini. Studi menunjukkan bahwa perkembangan penyakit ini mungkin disebabkan oleh beberapa faktor lingkungan seperti paparan yang terlalu lama terhadap bahan kimia yang bekerja pada individu yang rentan. Faktor lingkungan dan genetik memainkan peran penting dalam patogenesisnya. Pada tahun 1998, Lacey dkk. mempelajari 205 pasien dengan UCTD dan 2095 kontrol normal. Ditemukan bahwa 25% (52/205) dari 205 pasien UCTD perempuan memiliki riwayat paparan pelarut kimia yang jelas, sedangkan hanya 17% (364/2095) dari 2095 kontrol yang sesuai dengan komposisi etnis, pendidikan, status ekonomi perkawinan, serta penggunaan alkohol dan tembakau yang memiliki riwayat paparan pelarut kimia yang jelas. Sebuah studi terperinci tentang riwayat medis mengungkapkan bahwa bahan kimia, produk kecantikan, obat-obatan, produk karet, cat, dan pigmen secara signifikan terkait dengan perkembangan UCTD. Paparan terhadap cat, bahan pembersih, dan terpentin juga dapat dikaitkan dengan perkembangan UCTD, dan studi oleh Lacey dkk. lebih lanjut menunjukkan bahwa implan medis seperti kateter, braket fiksasi logam untuk sendi buatan, dan bedah ortopedi juga dapat meningkatkan risiko perkembangannya. Semua penelitian ini menunjukkan bahwa faktor lingkungan memainkan peran penting dalam pengembangan UCTD. Patogenesis Seperti kebanyakan penyakit jaringan ikat, terdapat dasar genetik untuk perkembangan UCTD. Pada tahun 1988, Ganczarczyk dkk. membandingkan subtipe HLA dari 22 pasien dengan UCTD dan 211 pasien dengan SLE dan menemukan bahwa tingkat kepositifan HLA-B8 dan HLA-DR3 secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan UCTD dibandingkan dengan subjek normal. Sebaliknya, ketujuh pasien yang akhirnya berkembang menjadi SLE memiliki tingkat kepositifan subtipe HLA-DR1 yang jauh lebih rendah daripada individu normal yang serupa dengan pasien SLE. Hal ini menunjukkan bahwa subtipe HLA-DR1 mungkin merupakan gen anti-UCTD. Sebuah studi oleh Mosca et al. menemukan peningkatan angka kekambuhan pada pasien UCTD selama kehamilan. Dari 22 subjek penelitian, enam (24%) mengalami kekambuhan atau eksaserbasi penyakit selama kehamilan, dibandingkan dengan hanya 7% dari kelompok kontrol. Oleh karena itu, perubahan kadar hormon seks atau ketidakseimbangan rasio estrogen dan progesteron kemungkinan besar terkait dengan perkembangan penyakit ini.