Penyakit jaringan ikat campuran (MCTD) adalah sindrom klinis yang ditandai dengan gejala yang tumpang tindih antara SLE, SSc, PM/DM, dan RA. Hal ini ditandai dengan titer antibodi antinuklear berbintik (ANA) dan antibodi anti-u1RNP yang sangat tinggi.
Etiologi dan patogenesis MCTD tidak jelas, karena ini adalah gangguan disfungsi kekebalan tubuh seperti defisiensi sel T penekan, autoantibodi, hiperglobulinemia, adanya kompleks imun yang bersirkulasi dan infiltrasi jaringan dengan limfosit dan sel plasma. Terdapat perdebatan mengenai apakah MCTD merupakan penyakit jaringan ikat yang terpisah atau apakah diklasifikasikan sebagai sindrom yang tumpang tindih. Bukti yang mendukung MCTD sebagai penyakit terpisah: penyakit ini memiliki gejala yang tumpang tindih dengan berbagai penyakit jaringan ikat, tetapi diagnosis penyakit jaringan ikat tertentu tidak dapat dikonfirmasi dengan kriteria klasifikasi tradisional, dan tanda Raynaud pada jari dan salpingitis adalah yang paling sering terjadi; MCTD memiliki titer antibodi ANA dan anti-u1RNP yang sangat tinggi, sedangkan titer antibodi lainnya rendah atau negatif; berbeda dengan SLE, sistem retikuloendotelial Kemampuan sistem retikuloendotelial untuk membersihkan kompleks imun adalah normal pada penyakit ini dibandingkan dengan SLE; pasien memiliki perkembangan abnormal sel T imunomodulator, tidak seperti penyakit jaringan ikat lainnya; perubahan patologis pada pembuluh darah pada penyakit ini, seperti SSc, menunjukkan kerusakan proliferasi intima dan/atau mesangial yang luas, yang menyebabkan stenosis pada pembuluh darah besar dan banyak pembuluh darah kecil pada organ tubuh; sering terjadi vaskulopati proliferatif dengan hipertensi pulmonal dengan fibrosis ringan. Namun, tindak lanjut telah mengungkapkan bahwa beberapa pasien dengan MCTD pada akhirnya berubah menjadi SSc klasik dan SLE, sehingga diperkirakan bahwa penyakit ini bukanlah kondisi yang terisolasi.
Usia timbulnya MCTD berkisar antara 4 hingga 80 tahun, dengan sebagian besar pasien datang dengan gejala pada usia 30 hingga 40-an, dengan usia rata-rata 37 tahun. Hal ini lebih sering terjadi pada wanita, terhitung sekitar 80% dari kasus. Insiden di Cina tidak diketahui, tetapi tidak jarang.
Presentasi klinis
Pasien dapat menunjukkan gejala klinis dari berbagai penyakit jaringan ikat yang membentuk penyakit ini (SLE, SSc, PM/DM, atau RA). Namun, berbagai manifestasi klinis MCTD tidak terjadi secara bersamaan, dan fitur yang tumpang tindih dapat terjadi secara berurutan dan bervariasi dari satu pasien ke pasien lainnya. Manifestasi klinis yang umum adalah poliartritis, fenomena Raynaud, pembengkakan atau sklerosis pada jari, perubahan inflamasi pada paru-paru, miopati dan kelemahan otot, disfungsi esofagus, pembesaran kelenjar getah bening, alopesia, ruam zigomatik, dan plasmacytosis.
1. Sendi
Hampir semua pasien mengalami nyeri sendi dan kekakuan. 60% pasien memiliki artritis simptomatik dengan gambaran klinis yang mirip dengan RA, tetapi biasanya tanpa artritis tendon fleksor, kelainan bentuk leher angsa, dan deviasi ulnaris. Sendi yang paling sering terkena adalah sendi metakarpofalangeal. Pemeriksaan radiologis tidak menunjukkan adanya lesi erosi tulang yang parah, tetapi erosi marginal dan kerusakan sendi terlihat pada beberapa pasien. 50-70% pasien positif untuk faktor rheumatoid (RF).
2. Kulit dan selaput lendir
Sebagian besar pasien mengalami lesi kulit mukosa selama perjalanan penyakit. Fenomena Raynaud dengan pembengkakan dan penebalan jari-jari serta edema pada seluruh tangan terkadang merupakan manifestasi yang paling umum dan paling awal pada pasien MCTD. Kulit jari-jari tangan menjadi bengkak dan menebal, tetapi tidak terjadi kontraktur. Pada beberapa pasien, lesi kulit muncul sebagai ruam seperti lupus, terutama eritema pipi dan eritema diskoid. Sekitar 25% pasien mengalami alopesia, sklerosis pada jari tangan dan kaki, hipopigmentasi, fotosensitivitas, urtikaria, dan pelebaran kapiler pada wajah dan sekitar kuku. Perubahan seperti skleroderma dapat terjadi pada kulit wajah, tetapi wajah skleroderma yang sebenarnya jarang terjadi. Sejumlah kecil pasien dengan MCTD dapat mengalami perubahan kulit khas dermatomiositis, seperti kelopak mata keunguan dan eritema pada jari, siku, dan lutut. Kerusakan mukosa termasuk ulkus mukosa bukal, ulkus orogenital majemuk kering, dan perforasi septum hidung. Nodul peritendinous dan subkutan dapat terlihat pada fleksor lengan bawah, ekstensor tangan dan kaki, serta tendon Achilles. Tidak ada perubahan karakteristik pada histologi kulit, dengan peningkatan komponen kolagen pada dermis, tetapi jarang terjadi perubahan seperti skleroderma yang sebenarnya. Beberapa pasien memiliki deposit imunoglobulin di persimpangan epidermal-dermal.
3. Lesi otot
Mialgia adalah gejala umum MCTD, tetapi sebagian besar pasien tidak memiliki kelemahan otot yang pasti, kelainan elektromiografi, atau perubahan mioenzimatik. Pasien dengan MCTD dengan miopati inflamasi yang pasti, terkadang disertai hipertermia, memiliki gambaran klinis dan histologis yang sama dengan PM, seperti peningkatan mioenzim, perubahan miopati inflamasi yang khas pada EKG, perubahan miofibrilar degeneratif pada biopsi otot, dan infiltrasi perivaskular dan interstisial oleh sel plasma dan limfosit.
4. Jantung
Perubahan yang paling umum adalah aritmia, hipertrofi ventrikel kanan, pembesaran atrium kanan dan kerusakan konduksi interventrikular. 10-30% pasien datang dengan perikarditis, manifestasi klinis yang paling umum dari keterlibatan jantung, dan tamponade perikard jarang terjadi. Deteksi dini terhadap ada atau tidaknya hipertensi pulmonal akan memudahkan pengobatan dini. Estimasi multispektral ultrasonografi tekanan sistolik ventrikel kanan dapat mendeteksi hipertensi pulmonal subklinis, yang didiagnosis jika terdapat empat atau lebih dari enam kriteria berikut ini: (1) dispnea saat beraktivitas, (2) denyut sistolik di batas sternum kiri, (3) peningkatan bunyi jantung kedua di daerah arteri pulmonalis, (4) pelebaran arteri pulmonalis pada foto rontgen dada, (5) hipertrofi ventrikel kanan pada elektrokardiogram, dan (6) pembesaran ventrikel kanan pada ekokardiogram. Gangguan konduksi meliputi blok konduksi cabang berkas dan blok jantung total.
5. Paru-paru
85% pasien dengan MCTD memiliki bukti keterlibatan paru-paru, tetapi sebagian besar tidak menunjukkan gejala. Disfungsi paru dini tidak mudah dideteksi tanpa pemeriksaan terperinci. Gejalanya meliputi sesak napas, nyeri dada, dan batuk. Kelainan radiografi dada meliputi perubahan interstisial, eksudat pleura, infiltrat paru, dan penebalan pleura. Tes fungsi paru yang paling membedakan adalah fungsi difusi pernapasan primer CO Penyakit paru interstisial biasanya menunjukkan eksaserbasi progresif dengan berkurangnya volume efektif dan pertukaran gas alveolar. Perdarahan paru juga pernah dilaporkan sesekali.
6. Ginjal
Kerusakan ginjal terjadi pada 25% pasien. Titer antibodi anti-u1RNP yang tinggi relatif protektif terhadap perkembangan glomerulonefritis difus. Glomerulonefritis difus dan lesi interstitial parenkim jarang terjadi, biasanya sebagai glomerulonefritis membran, dan kadang-kadang dapat menyebabkan sindrom nefrotik, tetapi sebagian besar pasien tidak menunjukkan gejala. Beberapa pasien mengalami krisis hipertensi vaskular ginjal, mirip dengan krisis ginjal skleroderma. Lesi ginjal jangka panjang dapat menyebabkan amiloidosis dan insufisiensi ginjal.
7. Saluran pencernaan
Keterlibatan saluran cerna merupakan ciri utama pasien dengan MCTD yang memiliki manifestasi SSc. Sebagian besar pasien memiliki gejala disfungsi esofagus dan perubahan tekanan esofagus, yang tidak bergantung pada tingkat keparahan cedera kulit. Manifestasi utamanya adalah berkurangnya tekanan pada sfingter esofagus bagian atas dan bawah, berkurangnya gerakan peristaltik pada 2/3 bagian distal esofagus, tersedak setelah makan, dan disfagia. Nyeri perut pada MCTD mungkin disebabkan oleh berkurangnya gerakan peristaltik usus, plagiokel, vaskulitis mesenterika, perforasi usus besar, atau pankreatitis. Gangguan pencernaan lainnya adalah hipotonia, dilatasi pseudokista, dan malabsorpsi.
8. Sistem saraf
Lesi sistem saraf pusat bukan merupakan ciri klinis yang signifikan dari penyakit ini. Seperti halnya SSc, manifestasi yang paling umum adalah neuropati trigeminal. Sakit kepala adalah gejala yang umum terjadi, dan sebagian besar pasien mungkin mengalami sakit kepala vaskular. Beberapa pasien mengalami sakit kepala dengan demam, terkadang disertai mialgia, dan beberapa lainnya muncul sebagai gejala sisa dari infeksi virus. Beberapa pasien ini datang dengan tanda-tanda iritasi meningeal dan tes cairan serebrospinal menunjukkan meningitis aseptik. Meningitis aseptik juga dapat merupakan reaksi hipersensitivitas terhadap obat antiinflamasi nonsteroid (terutama sulforaphane dan ibuprofen). Keterlibatan neurologis lainnya termasuk kejang epilepsi, sindrom kejiwaan organik, neuropati perifer multipel, emboli otak, dan pendarahan otak.
9. Pembuluh darah
Hiperplasia ringan dan hipertrofi lapisan tengah intima pembuluh darah kecil dan menengah adalah lesi vaskular yang khas pada penyakit ini, dengan perubahan histologis yang mirip dengan yang terlihat pada SSc. Semua pasien memiliki perubahan mikroskopis kapiler seperti SSc, dengan pola “pola lebat” yang terlihat pada 73% pasien. Mayoritas pasien mengalami perubahan pada loop kapiler lipatan kuku seperti kapiler yang melebar, mirip dengan yang terlihat pada SSc. Perubahan seperti SSc pada loop kapiler lipatan kuku adalah perbedaan karakteristik antara MCTD dan SLE. Peningkatan kadar antibodi anti-sel endotel dan antigen terkait faktor VIII serum mendukung adanya cedera sel endotel pembuluh darah pada MCTD. Angiografi menunjukkan insiden yang lebih tinggi dari oklusi pembuluh darah berukuran sedang pada pasien dengan MCTD.
10. Sistem hematologi
Anemia terjadi pada 75% pasien. 60% pasien memiliki tes Coombs yang positif, tetapi anemia hemolitik jarang terjadi. Seperti yang terlihat pada SLE, 75% pasien mengalami leukopenia, terutama pada garis keturunan limfositik, yang terkait dengan aktivitas penyakit. Trombositopenia, purpura trombositopenik trombotik, dan displasia eritrosit relatif jarang terjadi. Sebagian besar pasien mengalami hipogammaglobulinemia dan 33% molekul IgG memiliki spesifisitas anti-u1 RNP.
11. Lainnya
Pasien mungkin mengalami sindrom kering, tiroiditis limfositik kronis (tiroiditis Hashimoto) dan suara serak yang menetap. 1/3 pasien mengalami demam, pembesaran kelenjar getah bening dan hepatosplenomegali.
Dasar diagnostik
Pada tahun 1986, Sharp, Kasukawa dan Segovia masing-masing mengusulkan kriteria diagnostik mereka sendiri untuk penyakit ini, yang telah dibandingkan oleh Shen Nan dan yang lainnya dalam beberapa tahun terakhir, dan hasilnya menunjukkan bahwa kriteria diagnostik Sharp lebih spesifik.
1, Myositis (parah).
2, kerusakan paru: (1) DLco <70%; (2) b. hipertensi paru; (3) biopsi yang menunjukkan kerusakan proliferatif pada pembuluh darah paru.
3. Fenomena Raynaud atau fungsi peristaltik esofagus yang tidak normal.
4. Sklerosis pada tangan atau ujung jari yang bengkak.
5. Titer antibodi anti-ENA ≥ 1:10.000 dan antibodi anti-U1RNP (+) dan antibodi anti-Sm (-). Konfirmasi diagnosis memerlukan lebih dari 4 indikator dan pengecualian antibodi anti-Sm (+). Namun, bahkan dalam kasus klinis di mana diagnosis Sharp terpenuhi, sebagian kasus kemudian ditindaklanjuti dengan penyakit jaringan ikat lainnya.
Telah disarankan bahwa sulit untuk menentukan penyakit mana yang diderita pasien berdasarkan kombinasi lupus eritematosus, dermatomiositis atau polimiositis dan skleroderma dengan gejala campuran, yang paling menonjol adalah fenomena Raynaud, pembengkakan pada tangan atau wajah, pengencangan kulit dengan elastisitas yang buruk tetapi tidak ada sklerosis, jari-jari yang seperti salami atau sklerotik dengan artralgia atau artritis, miositis, berkurangnya motilitas esofagus, DLco <70%, ringan atau tidak ada keterlibatan ginjal. Dengan penambahan antibodi anti-nRNP yang sangat kuat, diagnosis biasanya dapat ditegakkan. Tindak lanjut secara teratur terhadap kasus-kasus ini sangat penting, begitu juga dengan pengamatan terhadap perkembangannya.
Penyakit yang mungkin salah didiagnosis
1. Lupus eritematosus sistemik: plak eritematosa pteroidal zigomatik, keterlibatan ginjal yang berat, antibodi anti-dsDNA dan anti-Sm yang positif, tingkat sel LE positif yang tinggi, kelainan kapiler lipatan kuku yang jarang terjadi, pembengkakan yang jarang terjadi pada permukaan tangan, dan sklerosis pada jari-jari tangan dapat dibedakan dari penyakit jaringan ikat campuran.
Skleroderma: Sklerosis pada kulit tidak terbatas pada wajah dan tangan, tetapi juga dapat memengaruhi lengan, leher, dan batang tubuh, dan kariotipe fluoresensi ANA dapat terlihat selain bintik-bintik.
3. Dermatomiositis atau polimiositis: penyakit jaringan ikat campuran dengan beberapa ciri lupus eritematosus dan skleroderma selain dermatomiositis, yang dapat dibedakan berdasarkan seropositifitas yang tinggi dan antibodi anti-nRNP yang berpotensi tinggi.
4. Sindrom yang tumpang tindih: gejala pada kasus tersebut harus memenuhi kriteria diagnostik untuk lebih dari dua penyakit pada saat yang bersamaan dan tidak ada antibodi anti-nRNP yang sangat efektif.
Prinsip-prinsip pengobatan
Kortikosteroid efektif untuk mengatasi pembengkakan wajah, plasmacytitis, myositis, meningitis aseptik, dan pneumonia interstitial dini dengan dosis 20-60mg setiap hari. Imunosupresan seperti azathioprine perlu ditambahkan untuk pasien dengan kombinasi miokarditis dan vaskulopati ginjal yang parah, dan sediaan tretinoin juga dapat digunakan. Tetesan intravena salvia dan dekstran molekul rendah, atau colchicine dapat melembutkan kulit, yang terakhir ini juga efektif untuk hipertensi paru. Obat antiinflamasi nonsteroid dapat meredakan gejala sendi. Penghambat saluran kalsium seperti nifedipin dapat membantu mengatasi fenomena Raynaud, demikian pula vasodilator seperti tolazoline dan niacinamide. Penting juga untuk menjaga persendian tetap hangat, mencegah kedinginan dan menghindari aktivitas yang berlebihan.
Prognosis
Di masa lalu, diperkirakan bahwa penyakit jaringan ikat campuran lebih sedikit melibatkan ginjal dan sistem saraf pusat dan memiliki prognosis yang baik dengan kortikosteroid, tetapi baru-baru ini ditemukan bahwa hal ini tidak terjadi pada beberapa kasus, dengan tingkat kematian 4-7% pada orang dewasa, dengan penyebab kematian berupa hipertensi pulmonal, insufisiensi ginjal, miokarditis, infark miokard, gagal jantung, emboli otak dan pansitopenia, serta perforasi usus besar.
Hubungan dengan kehamilan: keberhasilan kehamilan berkurang secara signifikan, kematian janin meningkat secara signifikan, terjadi aborsi spontan dan kelahiran mati, dan aktivitas pasien dapat meningkat selama kehamilan. Penyakit jaringan ikat campuran lebih parah pada anak-anak, dengan lebih banyak keterlibatan sistem saraf pusat, jantung, dan ginjal dibandingkan orang dewasa, dan artritis sering terjadi.