Juga dikenal sebagai penyakit jaringan ikat yang tidak diklasifikasikan, yaitu suatu kondisi di mana pasien memiliki gejala umum penyakit jaringan ikat, seperti poliartritis, fenomena Raynaud, miositis, vaskulitis, pluritis, lesi paru interstisial, dan kelainan pada tes imunologi serum, seperti antibodi antinuklear positif dan faktor rheumatoid, dan peningkatan imunoglobulin, tetapi sulit untuk dikaitkan dengan penyakit jaringan ikat tertentu berdasarkan kriteria diagnostik (atau klasifikasi) dan tes yang dikenal saat ini. Ini mungkin termasuk dalam penyakit jaringan ikat tertentu. Ini mungkin pada tahap awal penyakit jaringan ikat tertentu (SLE, artritis reumatoid, sindrom kering, sklerosis sistemik, polimiositis/dermatomiositis, penyakit jaringan ikat campuran) atau dalam bentuk seperti stroke, dan dapat berkembang menjadi penyakit jaringan ikat yang pasti seiring dengan perkembangan penyakit, atau pada beberapa pasien, ini mungkin merupakan penyakit yang terpisah, sehingga gejala-gejala ini dapat bertahan untuk waktu yang lama, atau berkurang, membaik, atau menghilang dengan pengobatan. Gejala-gejala tersebut dapat tetap tidak berubah dalam jangka waktu yang lama, atau dapat berkurang dengan pengobatan, membaik, atau menghilang.
Epidemiologi
Studi klinis awal dengan data epidemiologi menunjukkan bahwa UCTD tidak jarang terjadi dan harus mendapat perhatian dari para dokter, terutama ahli reumatologi. Studi klinis yang telah dipublikasikan menunjukkan bahwa UCTD paling sering terjadi pada usia 18-67 tahun, dan lebih sering terjadi pada wanita usia subur. Jenis kelamin dikaitkan dengan timbulnya penyakit ini, dengan rasio pria dan wanita 1:4 hingga 1:6. Penyakit ini terlihat pada semua ras. Beberapa penelitian di luar negeri menunjukkan bahwa kejadiannya mungkin lebih tinggi pada orang kulit putih.
Etiologi
Penyebab UCTD tidak diketahui dan hanya ada sedikit penelitian tentang hal ini. Namun, beberapa peneliti percaya bahwa beberapa UCTD mungkin merupakan tahap awal dari lupus eritematosus sistemik atau sklerosis sistemik, dan oleh karena itu etiologinya harus sama dengan kedua penyakit ini. Studi menunjukkan bahwa perkembangan penyakit ini mungkin disebabkan oleh beberapa faktor lingkungan seperti paparan yang terlalu lama terhadap bahan kimia yang bekerja pada individu yang rentan. Faktor lingkungan dan genetik memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit ini. Studi oleh Lacey dkk. lebih lanjut menunjukkan bahwa implan medis seperti kateter, braket fiksasi logam untuk sendi buatan dan bedah ortopedi juga dapat meningkatkan risiko UCTD.
Patogenesis
Seperti kebanyakan penyakit jaringan ikat, terdapat dasar genetik untuk perkembangan UCTD. Perubahan kadar hormon seks atau ketidakseimbangan rasio estrogen dan progesteron kemungkinan besar terlibat dalam perkembangan penyakit ini.
Presentasi klinis
Penyakit ini sering kali berbahaya dan waktu rata-rata antara timbulnya gejala klinis dan presentasi adalah 2 hingga 3 tahun, dengan rata-rata 38 bulan. Manifestasi klinis penyakit jaringan ikat yang tidak berdiferensiasi sering kali ringan, dengan gejala non-spesifik seperti malaise, hipotermia, dan pembesaran kelenjar getah bening yang umum terjadi. Beberapa survei klinis yang lebih besar telah menemukan bahwa gejala yang paling sering terjadi adalah artralgia, fenomena Raynaud, dan kerusakan kulit mukosa, sementara keterlibatan organ vital seperti ginjal dan sistem saraf pusat jarang terjadi. Selama masa tindak lanjut, ditemukan bahwa gejala klinis pasien dapat berfluktuasi seiring dengan perjalanan penyakit dan pengobatan, dengan kecenderungan remisi bertahap, tetapi secara keseluruhan hanya ada sedikit perubahan dalam aktivitas penyakit.
1. Lesi mukosa kulit. Lesi kulit cukup umum terjadi dan pola ruamnya bervariasi, dengan beberapa pasien mengalami ruam sebagai gejala pertama. Eritema diskoid lebih sering terjadi dibandingkan dengan pasien SLE, muncul pada sekitar 34% pasien. Penyakit ini dapat ditemukan pada semua kelompok etnis dan lebih banyak terjadi pada pasien berkulit hitam. Ini muncul sebagai papula merah di atas permukaan kulit pada area tubuh yang terpapar, dengan kepala dan leher menjadi pencarian kesehatan yang paling umum. Ruam bervariasi dalam ukuran dan bentuk dan sering kali bersisik, sering kali meninggalkan bekas luka dan atrofi kulit lokal setelah penyembuhan. Insiden eritema zigomatik adalah sekitar 10% untuk papula merah di pipi, yang dapat memiliki distribusi seperti kupu-kupu yang khas, atau bisa juga bentuknya tidak beraturan. Kejadian fotosensitivitas adalah antara 13% dan 24%. Mulut kering dan mata kering terjadi pada sekitar 18% pasien. Insiden ulkus mukosa lebih rendah dibandingkan dengan SLE, keduanya berkisar antara 3-13%. Pembengkakan yang menyebar pada kedua tangan dan nodul subkutan juga telah dilaporkan.
2. Lesi sendi dan otot. Lesi ini lebih sering terjadi. Sekitar 37% hingga 80% pasien dapat mengalami artralgia atau artritis, dengan insiden rata-rata 55% dan insiden rata-rata 42% untuk artritis. Sebagian besar merupakan poliartritis non-invasif dan jarang menyebabkan kerusakan dan kelainan bentuk sendi. Kondisi ini dapat melibatkan sendi dari semua ukuran, termasuk sendi interphalangeal, sendi metatarsophalangeal, dan sendi rahang, tetapi lebih sering terjadi pada sendi yang besar. Rasa kaku di pagi hari mungkin terjadi, tetapi biasanya berlangsung singkat. Pemeriksaan cairan sinovial biasanya menunjukkan adanya eksudat inflamasi dengan jumlah sel yang rendah, mungkin berwarna kuning jika kandungan proteinnya tinggi, dan negatif terhadap bakteri. Keterlibatan otot paling sering terlihat sebagai mialgia dan kelemahan otot pada kelompok otot proksimal tungkai. Laporan individu bahkan dapat menunjukkan peningkatan myoenzim ringan hingga sedang tetapi tidak ada kelainan EMG atau kerusakan miogenik ringan, dan tidak ada kelainan yang signifikan pada biopsi otot, yang tidak memenuhi kriteria diagnostik untuk miositis atau penyakit jaringan ikat lainnya.
3. Vaskulitis. Fenomena Raynaud adalah salah satu manifestasi klinis UCTD yang paling umum, terlihat pada sekitar 50% pasien, dan dapat bertahan selama bertahun-tahun sebagai satu-satunya gejala klinis yang dimanifestasikan oleh episode pucat, memar dan kemerahan pada ekstremitas, dengan rasa sakit atau mati rasa yang terlokalisasi. Episode ini paling sering didahului oleh pemicu seperti kedinginan atau agitasi emosional dan berangsur-angsur sembuh setelah beberapa menit atau puluhan menit. Serangan yang sering terjadi dalam jangka waktu yang lama dapat menyebabkan atrofi dan nekrosis pada jaringan lunak setempat dan, pada kasus yang parah, resorpsi tulang pada ekstremitas. Selain itu, sekitar 5% pasien dapat mengalami hipertensi, dan pemeriksaan pencitraan dinding pembuluh darah lokal dengan hiperplasia atau stenosis vaskulitis organ penting seperti vaskulitis jantung, stenosis arteri renalis, emboli arteriovenosa, dll.
4. Lesi paru dan jantung. Plasmacytitis adalah yang paling umum tetapi terjadi pada tingkat yang sedikit lebih rendah daripada SLE, sekitar 11%, dan dapat muncul sebagai efusi pleura, efusi perikardial, atau keduanya. Tingkat keparahan penyakit ini bervariasi, mulai dari tidak ada manifestasi klinis yang jelas pada kasus ringan hingga tamponade jantung pada kasus yang parah. Plasmaferesis sering kali menunjukkan adanya cairan yang bocor dan mungkin positif mengandung antibodi antinuklear. Manifestasi paru lainnya termasuk fibrosis interstisial dan pneumonia interstisial, dan manifestasi langka lainnya seperti pneumonia lipoid endogen. Fibrosis interstisial memiliki onset yang berbahaya dan muncul dengan dispnea yang progresif. Sinar-X menunjukkan tekstur paru-paru yang menebal dan terganggu serta fungsi paru yang menunjukkan berkurangnya difusi. Latihan fungsi paru-paru dan CT dada beresolusi tinggi sangat sensitif dan dapat membantu diagnosis dini. Lesi jantung dapat melibatkan seluruh jantung, termasuk perikarditis, miokarditis, dan endokarditis, dll. Gejala klinis seperti sesak dada, palpitasi, dan sesak napas, elektrokardiogram dapat memiliki berbagai aritmia dan perubahan ST-T.
5. Lesi hematologis. Sekitar 20% pasien memiliki lesi ini yang dapat dimanifestasikan sebagai sel darah putih, trombositopenia dan anemia hingga penurunan sel darah putih yang moderat dan anemia non-hemolitik adalah pencarian kesehatan yang paling umum. Trombositopenia terjadi pada sekitar 7% pasien dan bisa sangat parah. Kasus-kasus tertentu memiliki kecenderungan perdarahan yang nyata dan bahkan dapat menyebabkan kematian. Anemia hemolitik jarang terjadi, sebagian besar merupakan anemia penyakit kronis dan anemia defisiensi besi. Hemositopenia lengkap juga terlihat.
6. Kerusakan neurologis lainnya jarang terjadi dan dapat bermanifestasi sebagai gejala kejiwaan seperti migrain, kelainan perilaku kejang, dan halusinasi atau sebagai manifestasi gangguan neurologis organik seperti neuritis perifer, sakit kepala, hemianopia, gangguan sensorik, dan gangguan mobilitas.
Komplikasi
Fenomena Raynaud dapat sering terjadi dalam jangka waktu yang lama dan dapat menyebabkan atrofi dan nekrosis jaringan lunak lokal, dan pada kasus yang parah, resorpsi tulang pada ekstremitas. Hipertensi dapat terjadi pada sekitar 5% pasien, serta vaskulitis pada organ-organ penting seperti vaskulitis jantung dan emboli arteriovenosa stenosis arteri ginjal.
2. Efusi pleura, efusi perikardial, atau keduanya.
3. Kasus-kasus individual memiliki kecenderungan untuk mengalami pendarahan dan bahkan menyebabkan kematian.
Tes laboratorium
Pasien dengan UCTD dapat datang dengan berbagai hasil tes laboratorium yang abnormal. Namun, untuk setiap individu, sebagian besar pasien dengan UCTD hanya memiliki satu atau dua kelainan laboratorium. ANA positif adalah yang paling umum pada tes serologis, dengan tingkat positif 55% hingga 100% dan rata-rata sekitar 58%. Kariotipe fluoresen paling sering terlihat, dengan tipe homogen dan perinuklear lebih jarang ditemukan, dan titernya mirip dengan SLE. Sebagian kecil pasien mungkin positif terhadap faktor rheumatoid, antibodi anti-RNP, dan antibodi anti-SSA atau SSB. Adanya antibodi anti-RNP sering dikaitkan dengan fenomena Raynaud dan artritis, sedangkan kepositifan antibodi anti-SSA sering dikaitkan dengan mulut kering. Kepositifan antibodi anti-DsDNA, kepositifan antibodi anti-Sm, tes serologi sifilis positif palsu dan penurunan komplemen jarang terjadi.
Tes darah dapat menunjukkan leukopenia, trombositopenia atau anemia. Tes Coombs positif dapat terlihat pada anemia hemolitik dan waktu tromboplastin parsial yang berkepanjangan pada pasien dengan trombositopenia autoimun. Laju sedimentasi sel darah yang meningkat dan peningkatan gamma-globulin dapat terlihat. Beberapa pasien datang dengan transaminase yang meningkat, yang sering kali menunjukkan kerusakan hati autoimun.
Tes tambahan lainnya termasuk ultrasonografi, yang dapat menunjukkan pembesaran kelenjar getah bening hati dan limpa, serta ultrasonografi dan rontgen, yang juga dapat menunjukkan efusi perikardial atau pleura. Fungsi paru-paru yang tidak normal jarang terjadi.
Kriteria diagnostik
Tidak ada kriteria diagnostik yang seragam untuk UCTD. Mereka yang memenuhi ciri-ciri klinis UCTD, tetapi memiliki perjalanan penyakit yang singkat, dapat muncul untuk jangka waktu tertentu dengan manifestasi klinis khas penyakit jaringan ikat lain atau kelainan laboratorium. Tidak jarang seorang pasien dengan fenomena Raynaud dengan ANA positif mengembangkan SLE atau skleroderma yang khas dalam waktu satu tahun, atau bahkan beberapa tahun setelah diagnosis UCTD. Oleh karena itu, penyakit ini tidak boleh langsung didiagnosis pada pasien dengan durasi penyakit kurang dari dua tahun. Bahkan pada kasus dengan durasi yang lebih lama dengan diagnosis yang jelas, tindak lanjut yang ketat harus dilakukan untuk melihat kemungkinan perkembangan penyakit jaringan ikat lainnya.
Pasien dengan penyakit jaringan ikat difus yang telah diobati secara dini dengan obat imunosupresif dan glukokortikoid dapat memenuhi syarat untuk UCTD karena penyakit mereka terkontrol sebagian dan mungkin tidak menunjukkan tanda klinis dan kelainan laboratorium penyakit jaringan ikat lainnya. “Jeda” dalam penyakit setelah pengobatan ini dengan sendirinya merupakan cerminan dari efektivitas pengobatan, tetapi juga cenderung mengabaikan investigasi lebih lanjut dan perawatan rutin pasien. Oleh karena itu, tes laboratorium yang lebih sistematis, seperti biopsi otot untuk dugaan dermatomiositis dan tes antibodi anti-nuklir dan anti-ds-DNA untuk dugaan SLE, harus tetap dilakukan untuk membuat diagnosis yang benar dan memberikan perawatan yang tepat waktu dan teratur untuk pasien ini.
Secara klinis, harus diperhatikan untuk membedakan penyakit jaringan ikat yang tidak berdiferensiasi dari sindrom yang tumpang tindih dan penyakit jaringan ikat campuran. Sindrom tumpang tindih didefinisikan sebagai adanya manifestasi klinis secara simultan atau berurutan dari dua penyakit jaringan ikat yang memenuhi kriteria diagnostik masing-masing. Penyakit jaringan ikat campuran memiliki kriteria diagnostik yang diakui secara internasional dan mungkin memiliki tanda klinis yang mirip dengan SLE, polimiositis, atau sklerosis sistemik progresif, tetapi tidak memenuhi kriteria diagnostik mereka dan ditandai dengan fenomena Raynaud, pembengkakan paru-paru dan titer antibodi nRNP yang tinggi.
Perawatan
Pasien dengan UCTD sering kali memiliki manifestasi klinis yang ringan dan umumnya diobati secara simtomatis. Tujuan pengobatan adalah untuk meringankan gejala klinis pasien, untuk menghasilkan remisi jangka panjang dan untuk mencegah regresi yang merugikan. Rejimen pengobatan dan dosis obat harus bersifat individual dan efek samping obat harus diperhatikan.
1. Pengobatan simtomatik
NSAID dapat digunakan untuk pengobatan kelemahan, demam, artralgia, atau artritis. Secara umum, diklofenak dan obat antiinflamasi lainnya lebih disukai untuk mereka yang memiliki gejala parah; mereka yang memiliki gejala lebih ringan atau penggunaan jangka panjang dapat memilih NSAID lepas lambat dengan efek samping yang lebih sedikit dan mudah dikonsumsi, seperti meloxicam dan nabumetone; penghambat COX-2 selektif seperti rofecoxib dan celecoxib direkomendasikan untuk mereka yang memiliki riwayat peradangan dan tukak saluran cerna bagian atas.
Pasien dengan fenomena Raynaud harus dijaga agar tetap hangat dan diobati dengan vasodilator seperti antagonis saluran kalsium, tergantung pada tingkat keparahan penyakitnya. Untuk pasien dengan gejala parah atau ulkus pada ekstremitas, prostaglandin intravena dan rejimen dapat diberikan untuk meningkatkan sirkulasi. Pasien dengan fotosensitivitas harus berhati-hati untuk menghindari sinar matahari langsung.
2. Glukokortikoid
Salep hormonal topikal dapat dioleskan pada ruam wajah. Artritis yang sulit diredakan juga dapat diobati dengan suntikan lokal betametason (Depo-Provera) dan deferiprone asetat.
Terapi hormon sistemik dapat digunakan pada kasus-kasus yang melibatkan organ seperti perikarditis, trombositopenia, atau anemia hemolitik, tetapi hormon dosis tinggi tidak boleh digunakan. Kecuali dalam kasus khusus, prednison 0,5 mg/(kg・d) biasanya cukup untuk memperbaiki kondisi tersebut, dan harus dikurangi menjadi dosis rendah kurang dari 10 mg/d sesegera mungkin untuk mengurangi terjadinya efek samping hormonal. Sebuah survei oleh European League Against Rheumatism menemukan bahwa 38% pasien diobati dengan prednison oral setelah diagnosis awal, tetapi jumlah hormonnya ≤10mg/d. Proporsi tersebut adalah 43% dan 27% pada masa tindak lanjut 1 dan 2 tahun.
3. Antimalaria
Antimalaria dapat dicoba pada pasien dengan demam, ruam wajah dan artritis dan dapat dikombinasikan dengan obat antiinflamasi nonsteroid. Dosis hidroksiklorokuin yang biasa digunakan adalah 200-400mg/d. Pada dosis ini, kerusakan pada fundus mata jarang terjadi. Namun, sebagai tindakan pencegahan, pemeriksaan oftalmologis harus dilakukan sebelum dan setiap 3-6 bulan setelah pemberian obat untuk mencatat perubahan lapang pandang dan perkembangan lesi seperti fundus.
Sebuah survei yang dilakukan oleh European League Against Rheumatism pada tahun 2000 menemukan bahwa sekitar 17% dari 112 pasien dengan UCTD diobati dengan antimalaria, tetapi proporsinya meningkat menjadi sekitar 32% setelah 2 tahun. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kepatuhan pasien terhadap pengobatan antimalaria cukup baik dan kejadian penghentian pengobatan karena efek samping cukup rendah untuk penggunaan jangka panjang.
4. Imunosupresan
Imunosupresan juga dapat dicoba pada pasien yang gagal dalam pengobatan konvensional, dan pengalaman klinis yang lebih sedikit telah dilaporkan pada penggunaannya. Obat ini umumnya diberikan dalam rejimen yang berbeda sesuai dengan gejala klinis dan dengan mengacu pada pengobatan penyakit jaringan ikat lainnya, tetapi dosis kecil dan rejimen jangka pendek adalah tepat. Agen imunosupresif yang umum digunakan termasuk metotreksat, azatioprin, leflunomide, siklofosfamid, dan morte-makrolida.
Prognosis
Penelitian telah menunjukkan bahwa insiden keterlibatan viseral seperti fibrosis paru interstisial, kerusakan ginjal dan kerusakan sistem saraf pusat rendah dan prognosisnya relatif baik, dengan lebih dari separuh pasien mencapai remisi total pada masa tindak lanjut jangka panjang. Sebuah studi tindak lanjut selama 5 tahun terhadap 665 pasien dengan UCTD menemukan bahwa 34% mengembangkan penyakit jaringan ikat yang pasti (artritis reumatoid 13,1%; sindrom kering 6,8%; lupus eritematosus sistemik 4,2%; penyakit jaringan ikat campuran 4,0%; sklerosis sistemik 2,8%; vaskulitis sistemik 3,3%; dan polimiositis/dermatomiositis 0,5%).