Tanggal persetujuan.
Instruksi Tablet Olaparib
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter Anda
Nama Obat]
Nama generik: Tablet Olaparib
Nama dagang: Lipitor®/LYNPARZA®
Nama Inggris: Olaparib Tablet
Hanyu Pinyin: Aolapali Pian
Bahan-bahan
Bahan aktif produk ini adalah Olaparib
Nama Kimia: 4-(3-{[4-{[4-(siklopropilkarbonil)piperazin-1-il]karbonil}4-fluorofenil)metil]phthalazin-1(2H)-one
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C24H23FN4O3
Berat molekul: 434,46
Properti
Produk ini adalah tablet berlapis film
150 mg: hijau ke hijau / abu-abu, oval, tablet bikonveks dengan “OP150” terukir di satu sisi dan kosong di sisi lain.
100 mg: tablet bikonveks berwarna kuning hingga kuning tua, lonjong, dengan ukiran “OP100” di satu sisi dan kosong di sisi lainnya.
Indikasi
Produk ini diindikasikan untuk perawatan pemeliharaan pasien dewasa dengan ovarium epitel berulang yang sensitif terhadap platinum, tuba falopi, atau karsinoma peritoneal primer setelah remisi lengkap atau sebagian dengan kemoterapi yang mengandung platinum.
【Spesifikasi】.
(1) 150 mg; (2) 100 mg
Dosis dan Pemberian
Produk ini harus digunakan di bawah pengawasan dokter yang berpengalaman dalam penggunaan obat antineoplastik.
Dosis yang Dianjurkan
Produk ini tersedia dalam 150 mg dan 100 mg.
Dosis yang dianjurkan adalah 300 mg (2 x 150 mg tablet) dua kali sehari, sesuai dengan total dosis harian 600 mg. 100 mg tablet digunakan jika terjadi pengurangan dosis.
Pasien harus memulai pengobatan dengan produk ini dalam waktu 8 minggu setelah akhir kemoterapi yang mengandung platinum dan melanjutkan pengobatan sampai terjadi perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima.
Metode administrasi
Pemberian oral. Produk ini harus ditelan utuh dan tidak boleh dikunyah, dihancurkan, dilarutkan atau dipatahkan. Produk ini dapat dikonsumsi dengan makan atau saat perut kosong.
Dosis yang terlewat
Jika pasien melewatkan satu dosis obat, dosis berikutnya harus diminum seperti biasa pada waktu yang dijadwalkan.
Penyesuaian dosis
Untuk kejadian yang merugikan
Untuk mengatasi efek samping, seperti mual, muntah, diare, anemia, dll., pertimbangkan untuk menghentikan pengobatan atau mengurangi dosis.
Jika diperlukan pengurangan dosis, dosis yang dianjurkan dikurangi menjadi 250 mg (1 tablet 150 mg dan 1 tablet 100 mg) yang diminum dua kali sehari (setara dengan total dosis harian 500 mg).
Jika diperlukan pengurangan lebih lanjut, dosis yang dianjurkan dikurangi menjadi 200 mg (2 tablet 100 mg) yang diminum dua kali sehari (setara dengan total dosis harian 400 mg).
Penggunaan gabungan inhibitor sitokrom P450 (CYP) 3A
Kombinasi inhibitor CYP3A yang kuat atau sedang tidak dianjurkan saat menggunakan produk ini dan obat alternatif lainnya harus dipertimbangkan. Jika kombinasi inhibitor CYP3A yang kuat diperlukan, disarankan agar dosis produk ini dikurangi menjadi 100 mg (1 tablet 100 mg) dua kali sehari (setara dengan total dosis harian 200 mg). Jika kombinasi inhibitor CYP3A kerja menengah diperlukan, pengurangan dosis menjadi 150 mg (1 tablet 150 mg) dua kali sehari (setara dengan total dosis harian 300 mg) dianjurkan (lihat [Perhatian] dan [Interaksi Obat]).
Obat untuk populasi khusus
Gangguan ginjal.
Produk ini dapat digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal ringan (klirens kreatinin 51-80 mL/menit) tanpa penyesuaian dosis; untuk pasien dengan gangguan ginjal sedang (klirens kreatinin 31-50 mL/menit), dosis yang dianjurkan adalah 200 mg (2 tablet 100 mg) dua kali sehari (setara dengan total dosis harian 400 mg); tidak tersedia untuk digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal berat. Tidak ada data keamanan dan kemanjuran yang tersedia untuk digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal berat atau penyakit ginjal stadium akhir (klirens kreatinin ≤ 30 mL/menit) dan tidak dianjurkan (lihat [Farmakokinetik]).
Gangguan hati.
Produk ini dapat digunakan tanpa penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan hati ringan (klasifikasi Child-Pugh A) (lihat [Farmakokinetik]). Tidak ada data yang tersedia tentang keamanan dan kemanjuran produk ini pada pasien dengan gangguan hati sedang atau berat dan penggunaannya tidak dianjurkan (lihat [Farmakokinetik]).
Anak-anak atau remaja.
Keamanan dan kemanjuran produk ini pada anak-anak dan remaja belum ditetapkan dan tidak direkomendasikan untuk pasien anak-anak.
Lansia (>65 tahun).
Tidak diperlukan penyesuaian dosis awal pada pasien lanjut usia. Data klinis terbatas tersedia untuk pasien berusia 75 tahun ke atas.
[Reaksi yang Merugikan].
Karena uji klinis dilakukan di bawah berbagai kondisi yang berbeda, kejadian reaksi merugikan yang diamati dalam uji klinis untuk satu obat tidak secara langsung dapat dibandingkan dengan kejadian reaksi merugikan yang diamati dalam uji klinis untuk obat lain dan tidak mencerminkan kejadian yang diamati dalam praktik klinis.
Terapi pemeliharaan untuk kanker ovarium berulang
Reaksi merugikan berikut ini dilaporkan dari uji klinis yang dilakukan pada 558 pasien kanker ovarium (331 yang menerima olaparib dan 227 yang menerima plasebo).
SOLO-2
Dalam studi SOLO-2, keamanan produk ini dievaluasi dalam perawatan pemeliharaan pasien dengan kanker ovarium mutasi kerentanan kanker payudara germline sensitif platinum (gBRCAm). Studi ini adalah studi double-blind terkontrol plasebo di mana 294 pasien menerima 300 mg (2 x 150 mg tablet) dua kali sehari (n=195) atau tablet plasebo dua kali sehari (n=99) sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat ditoleransi berkembang. Durasi median pengobatan studi adalah 19,4 bulan untuk pasien yang diobati dengan produk ini dan 5,6 bulan untuk mereka yang menerima plasebo. Gangguan pengobatan karena reaksi merugikan dari setiap tingkat terjadi pada 45% pasien yang diobati dengan produk ini dibandingkan dengan 18% pada kelompok plasebo, dan pengurangan dosis karena reaksi merugikan terjadi pada 27% pasien dibandingkan dengan 3% pada kelompok plasebo. Reaksi merugikan yang paling umum yang menyebabkan penghentian pengobatan atau pengurangan dosis termasuk anemia (22%), neutropenia (9%) dan kelelahan/kelemahan (8%). Persentase pasien yang menerima produk ini yang mengakibatkan penghentian adalah 11% dibandingkan dengan 2% pada kelompok plasebo.
Tabel 1 merangkum reaksi merugikan yang terjadi pada setidaknya 20% pasien yang diobati dengan produk ini dalam SOLO-2. Tabel 2 mencantumkan tes laboratorium abnormal yang terjadi pada setidaknya 25% pasien yang diobati dengan produk ini di SOLO-2.
Tabel 1 Reaksi yang merugikan dalam SOLO-2a (≥20% pasien yang diobati dengan tablet olaparib)
Reaksi yang merugikan
Tablet Olaparib
n=195
Plasebo
n=99
Kelas 1-4
%
Level 3-4
%
Level 1-4
%
Level 3-4
%
Gangguan sistem darah dan limfatik
Anaemiab
44
20
9
2
Gangguan gastrointestinal
Mual
76
3
33
0
Muntah
37
3
19
1
Diare
33
2
22
0
Mucositis dari rongga mulutc
20
1
16
0
Infeksi dan Penyakit Menular
Nasofaringitis/infeksi saluran pernapasan atas/sinusitis/rhinitis/influenza
36
0
29
0
Penyakit sistemik dan berbagai reaksi di tempat pemberian
Kelelahan (termasuk kelemahan)
66
4
39
2
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Kehilangan nafsu makan
22
0
11
0
Berbagai gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat
Arthralgia / mialgia
30
0
28
0
Semua jenis gangguan neurologis
Gangguan rasa
27
0
7
0
sakit kepala
26
1
14
0
a Dinilai menurut National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versi 4.0
b mewakili istilah kategorikal termasuk anemia, penurunan volume tekanan eritrosit, penurunan hemoglobin, defisiensi zat besi, peningkatan volume sel rata-rata dan penurunan jumlah sel darah merah
c merupakan istilah kategoris yang mencakup abses oral, ulkus orofasial, abses gingiva, penyakit gusi, nyeri gusi, gingivitis, ulkus oral, infeksi mukosa, peradangan mukosa, kandidiasis oral, ketidaknyamanan oral, herpes oral, infeksi oral, eritema mukosa oral, nyeri oral, ketidaknyamanan orofaringeal dan nyeri orofaringeal
Selain itu, reaksi merugikan yang terjadi pada 20% pasien yang diobati dengan produk ini di SOLO-2 & lt; adalah neutropenia, ruam, batuk, dispepsia, leukopenia, hipomagnesemia, pusing, trombositopenia, peningkatan kreatinin serum, limfopenia, dan oedema.
Tabel 2 Tes laboratorium abnormal yang dilaporkan oleh ≥25% pasien di SOLO-2
Indikator laboratoriuma
Tablet Olaparib
nb=195
Plasebo
nb=99
Kelas 1-4
%
Level 3-4
%
Kelas 1-4
%
Level 3-4
%
Peningkatan volume sel darah merah rata-rata c
89
–
52
–
Penurunan hemoglobin
83
17
69
0
Penurunan jumlah sel darah putih
69
5
48
1
Jumlah limfosit menurun
67
11
37
1
Penurunan jumlah neutrofil absolut
51
7
34
3
Kreatinin serum yang meningkat
44
0
29
0
Jumlah trombosit menurun
42
2
22
1
a Pasien dengan nilai uji laboratorium CTCAE grade 1 diizinkan untuk didaftarkan dalam studi klinis.
b Mewakili jumlah orang dalam kumpulan data keselamatan, dengan data dalam tabel berdasarkan setiap metrik laboratorium untuk semua pasien yang dapat dievaluasi.
c Mewakili proporsi subjek dengan volume sel darah merah rata-rata & gt;batas atas normal (ULN)
Studi 19
Pasien yang diobati dengan kapsul olaparib mengalami 35% penghentian pengobatan karena efek samping dibandingkan dengan 10% pada kelompok plasebo; 26% pasien yang memerlukan pengurangan dosis dibandingkan dengan 4% pada kelompok plasebo; dan 6% pasien yang mengakibatkan penghentian dibandingkan dengan 2% pada kelompok plasebo.
Tabel 3 merangkum reaksi merugikan yang terjadi pada setidaknya 20% pasien yang diobati dengan olaparib dalam Studi 19. Tabel 4 mencantumkan tes laboratorium abnormal yang terjadi pada setidaknya 25% pasien yang diobati dengan olaparib dalam Studi 19.
Tabel 3 Reaksi yang merugikan dalam Studi 19a (≥20% pasien yang diobati dengan olaparib)
Reaksi yang merugikan
Kapsul Olaparib
n=136
Plasebo
n=128
Kelas 1-4
%
Level 3-4
%
Level 1-4
%
Level 3-4
%
Gangguan sistem darah dan limfatik
Anaemiab
23
7
7
1
Gangguan gastrointestinal
Mual
71
2
36
0
Muntah
35
2
14
1
Diare
28
2
25
2
Sembelit
22
1
12
0
Penyakit sistemik dan berbagai reaksi di tempat pemberian
Kelelahan (termasuk kelemahan)
63
9
46
3
Infeksi dan Penyakit Menular
Infeksi saluran pernapasan
22
2
11
0
Penyakit metabolik dan nutrisi
Kehilangan nafsu makan
21
0
13
0
Semua jenis gangguan neurologis
sakit kepala
21
0
13
1
a Menurut klasifikasi NCI CTCAE 4.0
b Istilah kategoris yang mewakili istilah-istilah terkait yang mencerminkan konsep medis dari reaksi yang merugikan.
Selain itu, di antara pasien yang diobati dengan produk ini dalam Studi 19, 20% mengalami reaksi yang merugikan seperti dispepsia, mukositis oral, gangguan rasa, pusing, peningkatan kreatinin darah, neutropenia, trombositopenia, leukopenia, limfositopenia, dyspnea, demam, dan oedema.
Tabel 4 Tes laboratorium abnormal yang dilaporkan oleh ≥25% pasien dalam Studi 19
Indikator laboratoriuma
Kapsul Olaparib
nb=136
Plasebo
nb=128
Kelas 1-4
%
Level 3-4
%
Level 1-4
%
Level 3-4
%
Pengurangan hemoglobin
82
8
58
1
Peningkatan rata-rata volume sel darah merahec
82
–
51
–
Penurunan jumlah sel darah putih
58
4
37
2
Jumlah limfosit menurun
52
10
32
3
Penurunan jumlah neutrofil absolut
47
7
40
2
Kreatinin serum yang meningkat
45
0
14
0
Jumlah trombosit menurun
36
4
18
0
a Pasien dengan nilai uji laboratorium CTCAE grade 1 diizinkan untuk didaftarkan dalam studi klinis
b Mewakili jumlah orang dalam kumpulan data keselamatan, dengan data dalam tabel berdasarkan setiap metrik laboratorium untuk semua pasien yang dapat dievaluasi.
c Mewakili proporsi subjek dengan volume sel darah merah rata-rata & gt;batas atas normal (ULN)
Deskripsi reaksi merugikan yang spesifik
Toksisitas hematologi
Secara keseluruhan anemia dan toksisitas hematologi lainnya adalah tingkat rendah (CTCAE grade 1 atau 2), namun kejadian CTCAE grade 3 ke atas masih dilaporkan.
Waktu median untuk episode pertama anemia adalah sekitar 4 minggu (sekitar 7 minggu untuk kejadian CTCAE ≥ grade 3). Anemia dapat dikendalikan dengan penghentian pengobatan dan pengurangan dosis (lihat [Dosis]) dan, jika sesuai, transfusi. Dalam studi SOLO2, kejadian anemia adalah 43,6% (19,5% untuk CTCAE ≥3) dan kejadian interupsi dosis, pengurangan dosis dan penghentian dosis karena anemia masing-masing adalah 16,9%, 8,2% dan 3,1%; 17,9% pasien yang diobati dengan olaparib memerlukan satu atau lebih transfusi darah. Hubungan efek kuantitatif telah ditunjukkan antara olaparib dan penurunan hemoglobin. Insiden perubahan (penurunan) hemoglobin relatif terhadap baseline CTCAE grade ≥ 2 dalam studi klinis dengan tablet olaparib adalah 20%, nilai neutrofil absolut adalah 15%, trombosit 5%, limfosit 30% dan leukosit 20% (semua persentase adalah perkiraan %).
Insiden peningkatan volume sel darah merah rata-rata dari nilai rendah atau normal pada awal hingga di atas batas atas normal adalah sekitar 55%, kembali normal setelah penghentian pengobatan tanpa efek yang bermakna secara klinis.
Pengujian jumlah darah lengkap pada awal dan pemantauan bulanan berikutnya direkomendasikan selama 12 bulan pertama pengobatan, diikuti dengan pemantauan rutin untuk perubahan parameter yang bermakna secara klinis yang terjadi selama pengobatan. Tergantung pada perubahan-perubahan ini, penghentian atau pengurangan dosis dan/atau pengobatan lebih lanjut mungkin diperlukan (lihat [Dosis] dan [Tindakan Pencegahan]).
Hasil laboratorium lainnya
Dalam studi klinis produk ini, kejadian CTCAE ≥ Grade 2 peningkatan nilai kreatinin darah dibandingkan dengan baseline adalah sekitar 15%. Data dari studi klinis terkontrol plasebo double-blind menunjukkan peningkatan median dalam nilai kreatinin darah sebesar 23% dari awal, yang dipertahankan selama pengobatan dan kembali ke awal setelah penghentian pengobatan tanpa gejala sisa klinis yang signifikan. 90% pasien memiliki tingkat CTCAE grade 0 pada awal dan 10% lebih lanjut memiliki tingkat CTCAE grade 1 pada awal.
Mual dan muntah
Mual biasanya terjadi sangat awal dalam pengobatan, dengan mual pertama terjadi pada sebagian besar pasien dalam bulan pertama dimulainya pengobatan. Muntah biasanya terjadi pada awal pengobatan, dengan muntah pertama terjadi dalam waktu dua bulan setelah dimulainya pengobatan pada sebagian besar pasien. Mual dan muntah dilaporkan sebagai intermiten pada sebagian besar pasien dan dapat dikontrol dengan penghentian dosis, pengurangan dosis dan / atau terapi antiemetik. Antiemetik profilaksis tidak diperlukan.
Kontraindikasi]
Kontraindikasi pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap bahan aktif atau salah satu komponen eksipien obat. Hentikan pemberian ASI selama pengobatan dan selama 1 bulan setelah dosis terakhir (lihat [Penggunaan pada Wanita Hamil dan Menyusui]).
[Tindakan pencegahan].
Toksisitas hematologi
Toksisitas hematologi, termasuk diagnosis klinis dan / atau temuan laboratorium anemia ringan atau sedang (CTCAE grade 1 atau 2), neutropenia, trombositopenia dan limfositopenia, telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan produk ini. Pasien tidak boleh memulai pengobatan dengan produk ini sampai toksisitas hematologis dari terapi antineoplastik sebelumnya telah pulih (kadar hemoglobin, trombosit dan neutrofil harus telah pulih ke ≤ CTCAE grade 1). Pengujian sel darah lengkap direkomendasikan pada awal selama 12 bulan pertama pengobatan, diikuti dengan pemantauan bulanan, dan setelah itu pemantauan berkala untuk perubahan parameter yang signifikan secara klinis yang terjadi selama pengobatan (lihat [Reaksi yang Merugikan]).
Jika pasien mengalami toksisitas hematologi yang parah atau tergantung transfusi, pengobatan harus dihentikan dan tes hematologi yang relevan harus dilakukan. Jika kelainan klinis pada parameter hematologi tetap ada setelah 4 minggu penghentian dosis ini, analisis sumsum tulang dan/atau analisis sitogenetik darah dianjurkan.
Sindrom mielodisplastik/leukemia myeloid akut
Dalam studi klinis, termasuk tindak lanjut kelangsungan hidup jangka panjang, kejadian sindrom myelodysplastic / leukemia myeloid akut (MDS / AML) adalah <1,5% pada pasien yang menerima produk ini sebagai monoterapi. Mayoritas kejadian memiliki hasil berupa kematian. Pada pasien yang mengalami MDS/AML, durasi pengobatan olaparib berkisar antara <6 bulan hingga >2 tahun, dengan data yang terbatas pada waktu paparan yang lebih lama. Semua pasien memiliki faktor yang mendasari MDS/AML dan telah menerima kemoterapi berbasis platinum sebelumnya. Sebagian pasien juga telah diobati dengan obat perusak DNA lainnya dan radioterapi. Sebagian besar pasien adalah pembawa mutasi gBRCA 1/2. Sebagian pasien ini memiliki riwayat tumor atau displasia sumsum tulang sebelumnya. Jika MDS dan/atau AML didiagnosis selama pengobatan olaparib, dianjurkan agar pengobatan olaparib dihentikan dan pasien diobati dengan tepat.
Pneumonia non-infeksius
Insiden pneumonia non-infeksius (termasuk kejadian dengan hasil kematian) pada pasien yang menerima monoterapi dengan produk ini dalam studi klinis & lt; 1,0%. Presentasi klinis pneumonia non-infeksius yang dilaporkan bervariasi dan dipengaruhi oleh sejumlah pemicu patogenik (kanker paru-paru dan/atau kanker paru-paru metastasis, penyakit paru-paru yang mendasari, riwayat merokok dan/atau riwayat kemoterapi dan radioterapi sebelumnya). Jika pasien mengalami gejala pernapasan yang baru atau memburuk seperti dispnea, batuk dan demam, atau temuan pencitraan dada yang tidak normal, hentikan pengobatan sementara dan segera mulai penyelidikan yang relevan. Jika diagnosis pneumonia non-infeksius dikonfirmasi, pengobatan harus dihentikan dan pasien dirawat dengan tepat.
Toksisitas embrio-janin
Berdasarkan mekanisme kerja produk ini (penghambatan poli ADP ribosa polimerase) dan penelitian pada hewan, produk ini dapat menyebabkan kerusakan janin bila diberikan pada wanita hamil. Studi praklinis pada tikus telah menunjukkan efek buruk olaparib pada kelangsungan hidup embrio-janin. Pada paparan di bawah dosis manusia yang direkomendasikan 300 mg dua kali sehari, malformasi janin yang parah dapat diinduksi.
Produk ini tidak boleh dikonsumsi selama kehamilan. Jika pasien hamil saat mengonsumsi obat, pasien harus diberitahu tentang potensi bahaya bagi janin. Wanita usia subur disarankan untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dan selama 6 bulan setelah dosis terakhir.
Pasien pria dan pasangan wanitanya yang berusia subur harus disarankan untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dan selama 3 bulan setelah dosis terakhir dan tidak mendonorkan sperma (lihat [Penggunaan pada wanita hamil dan menyusui]).
Interaksi dengan obat-obatan lain
Produk ini tidak dianjurkan untuk digunakan dalam kombinasi dengan inhibitor CYP3A yang kuat atau cukup kuat (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]). Jika kombinasi inhibitor CYP3A yang kuat atau cukup kuat diperlukan, dosis harus dikurangi (lihat [Dosis]).
Tidak disarankan untuk menggabungkan produk ini dengan penginduksi CYP3A yang kuat atau bekerja menengah. Dokter yang meresepkan harus menyadari bahwa kemanjuran produk ini dapat berkurang secara signifikan pada pasien yang sudah menerima produk ini yang memerlukan pengobatan dengan penginduksi CYP3A yang kuat atau menengah (lihat [Interaksi Obat]).
Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin
Belum ada penelitian yang dilakukan mengenai efek olaparib terhadap kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin. Namun, kelemahan, kelelahan, dan pusing telah dilaporkan selama perawatan dengan produk ini dan pasien yang mengalami gejala-gejala ini harus mengemudi atau mengoperasikan mesin dengan hati-hati.
Efek pada interval QT
Efek olaparib pada repolarisasi jantung dinilai pada 119 pasien setelah dosis tunggal 300 mg dan pada 109 pasien setelah beberapa dosis 300 mg dua kali sehari. Tidak ditemukan efek olaparib yang relevan secara klinis pada interval QT.
[Untuk wanita hamil dan menyusui].
Kontrasepsi
Wanita usia subur tidak boleh hamil pada awal dan selama pengobatan dengan produk ini dan tes kehamilan harus dilakukan sebelum dimulainya pengobatan. Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dan selama 6 bulan setelah dosis terakhir produk ini (lihat [Perhatian]). Tidak dapat dikecualikan bahwa olaparib dapat mengurangi paparan substrat CYP2C9 melalui induksi enzim dan bahwa kemanjuran kontrasepsi hormonal dapat berkurang bila dikombinasikan dengan olaparib. Oleh karena itu, tindakan kontrasepsi non-hormonal lainnya harus dipertimbangkan selama pengobatan dan tes kehamilan harus dilakukan secara berkala (lihat [Interaksi Obat]).
Berdasarkan studi toksisitas genotoksisitas dan toksisitas reproduksi hewan dengan produk ini, direkomendasikan bahwa pasien pria (yang pasangannya adalah wanita usia subur atau wanita hamil) harus menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dan selama 3 bulan setelah dosis terakhir olaparib dan tidak boleh mendonorkan sperma (lihat [Perhatian]).
Kehamilan
Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi, termasuk efek teratogenik yang parah dan efek pada viabilitas embrio-janin pada uji tikus di mana paparan sistemik ibu lebih rendah daripada paparan pada manusia pada dosis terapeutik (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]). Tidak ada data tentang penggunaan Olaparib pada wanita hamil, tetapi berdasarkan mekanisme kerja Olaparib, tablet Olaparib tidak boleh digunakan selama pengobatan dan selama 6 bulan setelah dosis terakhir produk ini pada wanita usia subur yang sedang hamil dan tidak menggunakan kontrasepsi yang dapat diandalkan.
Laktasi
Penelitian pada hewan tentang sekresi olaparib ke dalam ASI belum dilakukan. Tidak diketahui apakah olaparib atau metabolitnya disekresikan ke dalam ASI. Berdasarkan profil farmakologis produk ini, dianjurkan agar pemberian ASI dihentikan selama pengobatan dengan tablet olaparib dan selama 1 bulan setelah dosis terakhir (lihat [Kontraindikasi]).
Kesuburan
Tidak ada data klinis mengenai kesuburan yang tersedia. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa obat studi tidak berpengaruh pada konsepsi tetapi memiliki efek buruk pada kelangsungan hidup embrio-janin (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Penggunaan untuk Anak]
Keamanan dan kemanjuran produk ini pada anak-anak dan remaja belum ditetapkan dan oleh karena itu tidak diindikasikan untuk digunakan pada pasien anak-anak.
[Penggunaan Geriatri].
Dalam studi klinis yang mendaftarkan 687 pasien dengan tumor padat stadium lanjut yang menerima tablet olaparib 300 mg dua kali sehari sebagai monoterapi, 146 (21%) pasien berusia ≥65 tahun, termasuk 29 (4%) pasien berusia ≥75 tahun, dan tidak ada pasien berusia ≥85 tahun. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam data keamanan dan efikasi untuk pengobatan dengan olaparib antara pasien yang lebih muda dan yang lebih tua.
[Interaksi Obat].
Interaksi farmakodinamik
Studi klinis produk ini dalam kombinasi dengan agen antineoplastik lainnya, termasuk yang merusak DNA, telah menunjukkan peningkatan kadar dan durasi toksisitas myelosuppressive yang berkepanjangan. Dosis monoterapi yang direkomendasikan tidak berlaku untuk penggunaannya dalam kombinasi dengan agen antineoplastik dengan sifat mielosupresif.
Belum ada penelitian yang menggabungkan olaparib dengan vaksin atau agen imunosupresif. Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan saat pemberian bersama obat di atas dengan tablet olaparib dan pasien harus diawasi secara ketat.
Interaksi farmakokinetik
Penelitian in vitro telah mengkonfirmasi bahwa olaparib adalah inhibitor dan penginduksi CYP3A dan penginduksi CYP2B6. Olaparib diprediksi sebagai inhibitor CYP3A yang lemah pada manusia. Studi in vitro juga menunjukkan bahwa olaparib adalah inhibitor uridine diphosphate glucuronyltransferase (UGT) 1A1, breast cancer resistance protein (BCRP), organic anion transport protein (OATP) 1B1, organic cation transport protein (OCT) 1, OCT2, organic anion transport protein (OAT) 3, multidrug and toxic compound efflux transport protein (MATE) 1 dan MATE2K. penghambat. Relevansi klinis dari temuan ini tidak diketahui. Dalam studi in vitro, olaparib adalah substrat untuk transporter efflux P-glycoprotein (P-gp) dan menghambat P-gp. Potensi olaparib untuk menginduksi P-gp belum dievaluasi.
Obat yang dapat meningkatkan konsentrasi plasma olaparib
Olaparib terutama dimetabolisme oleh CYP3A. Pada pasien (n=57), kombinasi itrakonazol (inhibitor CYP3A yang kuat) meningkatkan AUC olaparib sebesar 170%. Flukonazol inhibitor CYP3A kerja sedang diprediksi dapat meningkatkan area di bawah kurva konsentrasi plasma versus waktu (AUC) olaparib sebesar 121%.
Hindari penggunaan kombinasi inhibitor CYP3A yang kuat seperti itrakonazol, telithromisin, klaritromisin, ketokonazol, vorikonazol, nefazodon, posakonazol, ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir, atau inhibitor CYPA menengah seperti amprenavir (amprenavir), aripitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromisin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil. Jika kombinasi inhibitor CYP3A kuat atau sedang diperlukan, dosis olaparib harus dikurangi.
Hindari jeruk bali, jus jeruk bali, jeruk nipis dan jeruk limau selama pengobatan olaparib karena makanan ini mengandung inhibitor CYP3A.
Obat yang dapat mengurangi konsentrasi plasma olaparib
Pada pasien (n=22), penggunaan kombinasi rifampisin (penginduksi CYP3A yang kuat) mengurangi AUC olaparib sebesar 87%. Penginduksi CYP3A kerja sedang diperkirakan akan mengurangi AUC olaparib sekitar 60%.
John’s Wort) atau penginduksi CYP3A4 yang bekerja menengah seperti bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil dan nafcillin. Efikasi olaparib dapat berkurang jika penggunaan induser CYP3A kerja menengah tidak dapat dihindari.
[Overdosis].
Tanda-tanda klinis overdosis belum teridentifikasi. Tidak ada reaksi merugikan yang tidak diinginkan yang dilaporkan pada sejumlah kecil pasien yang menerima dosis harian tablet olaparib hingga 900 mg selama dua hari. Tidak ada pengobatan khusus untuk overdosis. Jika terjadi overdosis, dokter harus memberikan pengobatan simtomatik dan suportif umum.
Uji Klinis]
Perawatan pemeliharaan kanker ovarium berulang
Kemanjuran olaparib pada pasien dengan kanker ovarium berulang yang mencapai remisi setelah terapi yang mengandung platinum dievaluasi dalam dua penelitian acak, terkontrol plasebo, tersamar ganda, multisenter.
Studi SOLO2 (D0816C00002)
Studi SOLO2 adalah uji coba fase III acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang mengevaluasi keamanan dan kemanjuran olaparib sebagai terapi pemeliharaan pada pasien dengan kanker ovarium, tuba falopi atau kanker peritoneal primer yang sensitif terhadap platinum (PSR) dengan mutasi gBRCA1/2. 295 pasien yang terdaftar dengan kanker ovarium PSR plasma atau endometrioid bermutu tinggi yang mengalami remisi (remisi lengkap [CR] atau remisi parsial [PR]) setelah menyelesaikan kemoterapi yang mengandung platinum, diacak dengan rasio 2:1 (196 pada kelompok olaparib dan 99 pada kelompok plasebo) untuk menerima olaparib (300 mg [2 x 150 mg tablet] dua kali sehari) atau plasebo hingga perkembangan penyakit atau timbulnya toksisitas yang tidak dapat ditoleransi.
Pasien yang telah menerima dua atau lebih rejimen yang mengandung platinum didaftarkan dalam penelitian ini sampai penyakitnya kambuh > 6 bulan setelah menyelesaikan kemoterapi berbasis platinum kedua dari belakang. Pasien tidak boleh menerima pengobatan sebelumnya dengan olaparib atau inhibitor PARP lainnya. Pasien diizinkan telah menerima pengobatan sebelumnya dengan bevacizumab, tetapi rejimen pengobatan yang digunakan sebelum pengacakan tidak boleh mencakup bevacizumab.
Pada awal, semua pasien membawa mutasi gBRCA deleterious atau diduga deleterious, diuji secara lokal (n = 236) atau oleh Myriad CLIA pusat (n = 59) dan kemudian dikonfirmasi oleh BRACAnalysis® CDx (n = 286). Penataan ulang fragmen besar terdeteksi pada gen BRCA1/2 pada 4,7% (14/295) pasien yang diacak.
Karakteristik demografi dan dasar sebagian besar serupa antara kelompok olaparib dan plasebo. Usia rata-rata pada kedua kelompok adalah 56 tahun. Kanker ovarium adalah kanker primer pada lebih dari 80% pasien. Tipe histologis yang paling umum adalah plasmacytic (> 90%) dan 6% pasien memiliki karsinoma endometrioid. Pada kelompok olaparib, 55% pasien hanya menerima pengobatan lini kedua di masa lalu, sedangkan 45% menerima pengobatan lini ketiga atau lebih. Pada kelompok plasebo, 61% pasien telah menerima pengobatan lini kedua sebelumnya saja, sementara 39% telah menerima pengobatan lini ketiga atau lebih. Mayoritas pasien memiliki skor kebugaran ECOG 0 (81%). 60% pasien memiliki interval bebas platinum > 12 bulan dan 40% pasien memiliki > 6-12 bulan. 47% pasien merespons kemoterapi yang mengandung platinum dengan remisi lengkap dan 53% dengan remisi parsial. Pada lengan olaparib dan plasebo, masing-masing 17% dan 20% pasien telah menerima pengobatan sebelumnya dengan bevacizumab.
Titik akhir studi utama adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS), yang diukur oleh para peneliti menggunakan penilaian Remission Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1. Titik akhir studi sekunder termasuk waktu untuk perkembangan penyakit kedua atau kematian (PFS2); OS (kelangsungan hidup secara keseluruhan), waktu untuk penghentian pengobatan atau kematian (TDT), waktu untuk pengobatan antikanker pertama berikutnya atau kematian (TFST), waktu untuk pengobatan antikanker kedua berikutnya dimulai atau kematian (TSST); dan kualitas hidup terkait kesehatan (HRQoL). ).
Studi ini memenuhi titik akhir studi utamanya dengan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam PFS yang dinilai oleh penyelidik pada kelompok olaparib dibandingkan kelompok plasebo, dengan rasio risiko (HR) 0,30 (95% CI 0,22-0,41; p & lt; 0,0001; nilai median 19,1 bulan pada kelompok olaparib vs. 5,5 bulan pada kelompok plasebo). Hasil PFS yang dinilai oleh peneliti didukung oleh penilaian pencitraan pusat independen yang dibutakan (HR= 0,25; 95% CI 0,18-0,35; p<0,0001; nilai median 30,2 bulan pada kelompok olaparib vs. 5,5 bulan pada kelompok plasebo). pada 2 tahun, 43% pasien yang diobati dengan olaparib tetap bebas perkembangan dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan plasebo berbeda dengan hanya 15%.
Silakan lihat Tabel 5 dan Gambar 1 untuk ringkasan hasil titik akhir studi primer untuk pasien dengan kanker ovarium gBRCA1/2m PSR di SOLO2.
Tabel 5 Ringkasan hasil untuk titik akhir studi primer pada pasien dengan kanker ovarium gBRCA1/2m PSR di SOLO2 (dinilai oleh peneliti)
Olaparib 300 mg tablet bd
(n=196)
Plasebo
(n=99)
PFS (63% jatuh tempo)
Jumlah kejadian: jumlah total pasien (%)
107:196 (55)
80:99 (81)
Waktu median (bulan) (95% CI)
19.1 (16.3-25.7)
5.5 (5.2-5.8)
HR (95% CI)a
0.30 (0.22-0.41)
P-value (bilateral)
p & lt; 0.0001
a HR = rasio risiko. Nilai & lt; 1 mendukung olaparib. Analisis dikelompokkan berdasarkan respons remisi terhadap kemoterapi berbasis platinum sebelumnya (CR atau PR) dan waktu untuk perkembangan penyakit dalam kemoterapi yang mengandung platinum kedua dari belakang (6-12 bulan dan 12 bulan), menggunakan uji log-rank, dilakukan.
bd dua kali sehari; Kelangsungan hidup bebas perkembangan PFS; Interval kepercayaan CI.
Gambar 1 SOLO2: Kurva PFS Kaplan-Meier untuk pasien dengan kanker ovarium gBRCA1/2m PSR (63% kematangan – penilaian peneliti)
Waktu sejak pengacakan (bulan)
Plasebo bd
Olaparib 300 mg bd
Jumlah pasien yang berisiko
Plasebo bd
Olaparib 300 mg bd
bd dua kali sehari; Kelangsungan hidup bebas perkembangan PFS
Titik akhir sekunder TFST dan PFS2 menunjukkan peningkatan yang berkelanjutan dan signifikan secara statistik pada kelompok olaparib dibandingkan dengan kelompok plasebo (Tabel 6).
Tabel 6 Rangkuman hasil titik akhir studi sekunder utama pada pasien dengan gBRCA1/2m PSR di SOLO2
Olaparib 300 mg tablet bd
(n=196)
Plasebo
(n=99)
TFST (58% jatuh tempo)
Jumlah kejadian: jumlah total pasien (%)
92:196 (47)
79:99 (80)
Waktu median (bulan) (95% CI)
27,9 (22,6-NR)
7.1 (6.3-8.3)
HR (95% CI) a
0.28 (0.21-0.38)
P-value* (bilateral)
p & lt; 0.0001
PFS2 (40% jatuh tempo)
Jumlah kejadian: Jumlah total pasien (%)
70:196 (36)
49:99 (50)
Waktu median (bulan) (95% CI)
NR (24.1-NR)
18.4 (15.4-22.8)
HR (95% CI) a
0.50 (0.34-0.72)
P-value (bilateral)
p=0.0002
* Tidak mengendalikan multiplisitas
a HR = rasio risiko. Nilai & lt; 1 mendukung olaparib. Analisis dikelompokkan berdasarkan respons remisi terhadap kemoterapi berbasis platinum sebelumnya (CR atau PR) dan waktu untuk perkembangan penyakit dalam kemoterapi yang mengandung platinum kedua dari belakang (6-12 bulan dan 12 bulan), menggunakan uji log-rank, dilakukan.
bd dua kali sehari; NR untuk pencapaian; Interval kepercayaan CI; PFS2 diacak ke waktu untuk perkembangan penyakit kedua atau kematian; TFST diacak ke waktu untuk memulai pengobatan tindak lanjut pertama atau kematian.
Di antara pasien yang terdaftar dalam uji coba dengan lesi terukur (lesi target pada awal), tingkat remisi objektif adalah 41% pada kelompok tablet olaparib dibandingkan dengan 17% pada kelompok plasebo. Remisi lengkap terjadi pada 15,0% pasien yang diobati dengan tablet olaparib yang memiliki lesi (lesi target atau non-target pada awal studi) saat masuk studi, dibandingkan dengan 9,1% pasien yang menerima plasebo.
Data hasil yang dilaporkan sendiri oleh pasien (PRO) menunjukkan tidak ada perbedaan antara pasien dalam kelompok olaparib dan kelompok plasebo berdasarkan Penilaian Fungsional Terapi Kanker – Kanker Ovarium (FACT-O) Trial Outcome Index (TOI) relatif terhadap penilaian perubahan awal.
Studi SOLO2 (D0816C00002) – kohort Cina
Pasien Cina terdaftar dalam studi SOLO2 sebagai kohort terpisah dan total 32 pasien Cina diacak untuk menerima 300 mg (2 x 150 mg tablet) dua kali sehari (n = 22) atau tablet plasebo dua kali sehari (n = 10) sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat ditoleransi berkembang. Subjek Cina diuji oleh Laboratorium Klinik UW di Shenzhen untuk konfirmasi mutasi gBRCA. Usia rata-rata pasien yang diobati dengan produk ini adalah 49 tahun (kisaran: 37 hingga 65 tahun) dan usia rata-rata pasien yang diobati dengan plasebo adalah 46,5 tahun (kisaran: 33 hingga 67 tahun). Skor status fisik ECOG adalah 0 pada 73% pasien dalam kelompok pengobatan dan 50% pasien dalam kelompok plasebo. 59% dari semua pasien mencapai remisi lengkap setelah kemoterapi terakhir yang mengandung platinum sebelum pengacakan dan 56% pasien memiliki waktu untuk perkembangan penyakit 6-12 bulan setelah selesainya kemoterapi yang mengandung platinum kedua dari belakang. Sekitar 23% pasien dalam kelompok olaparib dan 20% pasien dalam kelompok plasebo telah menerima 3 atau lebih lini terapi yang mengandung platinum sebelumnya. Dalam kohort SOLO2 China, produk ini secara signifikan meningkatkan PFS pasien (sebagaimana dinilai oleh peneliti) dibandingkan dengan plasebo, dengan HR 0,44 (95% CI: 0,17-1,19; p = 0,0776; nilai median 13,8 bulan pada kelompok olaparib vs. 5,5 bulan pada kelompok plasebo). Hasil ini konsisten dengan hasil penilaian pencitraan independen. Data tentang kelangsungan hidup pasien belum matang (hanya 19% pasien yang mengalami kejadian).
Tabel 7 Ringkasan hasil untuk titik akhir studi utama dalam kohort SOLO2 China dari pasien kanker ovarium gBRCA1/2m PSR (dinilai oleh peneliti)
Tablet Olaparib 300 mg tablet bd
(n=22)
Plasebo
(n=10)
PFS (65,6% jatuh tempo)
Jumlah kejadian: jumlah total pasien (%)
14:22 (63.6)
7:10 (70.0)
Waktu median (bulan) (95% CI)
13.8 (10.1, 16.6)
5.5 (3.2, 8.4)
Rasio risiko HR (95% CI)a
0.44 (0.17, 1.19)
P-value (bilateral)a
p=0.0776
a HR = rasio risiko, rasio risiko dan p-value berdasarkan model risiko proporsional tidak terstratifikasi.
PFS Kelangsungan hidup bebas perkembangan
Khasiat dan keamanan pada subjek Tionghoa konsisten dengan subjek non-Tionghoa.
Studi 19 (D0810C00019)
Studi 19 adalah uji coba fase II acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang mengevaluasi keamanan dan kemanjuran olaparib sebagai terapi pemeliharaan pada pasien dengan kanker ovarium PSR (termasuk pasien dengan kanker tuba atau peritoneal primer) setelah dua atau lebih rejimen berbasis platinum. Dua ratus enam puluh lima pasien dengan kanker ovarium plasma kelas PSR yang mencapai remisi (CR atau PR) setelah menyelesaikan kemoterapi yang mengandung platinum didaftarkan dan diacak 1:1 (136 dalam kelompok olaparib dan 129 dalam kelompok plasebo) untuk menerima kapsul olaparib 400 mg (8 x 50 mg tablet) dua kali sehari (kapsul tidak dinyatakan tersedia di Cina) atau plasebo sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat ditoleransi berkembang. Titik akhir primer adalah PFS sebagaimana dinilai oleh para peneliti menggunakan kriteria RECIST 1.0. Titik akhir efikasi sekunder termasuk OS, tingkat pengendalian penyakit (DCR, yaitu CR / PR + SD [stabilisasi penyakit] yang dikonfirmasi), HRQoL dan gejala terkait penyakit. Analisis eksplorasi dilakukan untuk TFST dan TSST.
Penelitian ini mendaftarkan pasien dari selesainya kemoterapi yang mengandung platinum kedua dari belakang hingga penyakit kambuh & gt; 6 bulan. Persyaratan inklusi tidak termasuk mutasi BRCA1/2 yang teridentifikasi (beberapa pasien diuji secara retrospektif untuk status mutasi BRCA). Pasien tidak boleh menerima pengobatan sebelumnya dengan olaparib atau inhibitor PARP lainnya. Pasien diperbolehkan telah menerima pengobatan sebelumnya dengan bevacizumab, tetapi rejimen pengobatan yang digunakan sebelum pengacakan tidak boleh mencakup bevacizumab. Tidak ada pengobatan lebih lanjut dengan olaparib yang diperbolehkan setelah perkembangan penyakit terjadi selama pengobatan olaparib.
Pasien dengan mutasi BRCA1/2 diidentifikasi dengan menggunakan tes lokal atau tes BRACAnalysis® komprehensif Myriad CLIA untuk pengujian germline darah, atau tes yang dilakukan oleh Foundation Medicine untuk sampel tumor. Penataan ulang fragmen besar terdeteksi pada gen BRCA1/2 pada 7,4% (10/136) pasien yang diacak.
Karakteristik demografi dan dasar sebagian besar serupa antara kelompok olaparib dan plasebo. Usia rata-rata pada kedua kelompok adalah 59 tahun. 86% pasien menderita kanker ovarium primer. Pada kelompok olaparib, 44% pasien hanya menerima pengobatan lini kedua di masa lalu, sedangkan 56% telah menerima pengobatan lini ketiga atau lebih. Pada kelompok plasebo, 49% pasien telah menerima pengobatan lini kedua sebelumnya saja dan 51% telah menerima pengobatan lini ketiga atau lebih. Mayoritas pasien memiliki skor status fisik ECOG 0 (77%). 60% pasien memiliki interval bebas platinum > 12 bulan dan 40% memiliki > 6-12 bulan. 45% pasien merespons kemoterapi yang mengandung platinum dengan remisi lengkap dan 55% dengan remisi parsial. Pada kelompok olaparib dan plasebo, masing-masing 6% dan 5% pasien telah menerima pengobatan sebelumnya dengan bevacizumab.
Studi ini memenuhi titik akhir studi utama dengan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam PFS yang dinilai oleh penyelidik pada kelompok olaparib dibandingkan dengan kelompok plasebo dengan HR 0,35 (95% CI 0,25-0,49; p & lt;0,00001; nilai median 8,4 bulan pada kelompok olaparib vs 4,8 bulan pada kelompok plasebo). Pada analisis OS akhir (maturity 79%, data cut-off date [DCO] 09/05/2016), rasio risiko untuk olaparib versus plasebo adalah 0,73 (95% CI 0,55-0,95; p=0,02138 [tingkat signifikansi pra-spesifikasi tidak tercapai< 0,0095]; nilai median pada kelompok olaparib adalah 29,8 bulan dan pada kelompok plasebo adalah (27,8 bulan). Pada kelompok yang diobati dengan olaparib, 23,5% (n=32/136) pasien diobati selama ≥2 tahun dibandingkan dengan 3,9% (n=5/128) pasien pada kelompok plasebo. Meskipun jumlah pasien terbatas, 13,2% (n=18/136) pasien dalam kelompok olaparib menerima pengobatan selama ≥5 tahun dibandingkan dengan 0,8% (n=1/128) pada kelompok plasebo.
Analisis subkelompok yang telah direncanakan sebelumnya menemukan bahwa pasien kanker ovarium dengan mutasi BRCA1/2 (n=136, 51,3%; termasuk 20 pasien yang diidentifikasi dengan mutasi somatik tumor BRCA1/2) mendapatkan manfaat paling besar dari pengobatan pemeliharaan monoterapi olaparib. Manfaat klinis juga diamati pada pasien dengan BRCA1/2 wild-type/variant yang tidak diketahui signifikansinya (BRCA1/2 wt/VUS), meskipun pada tingkat yang lebih rendah. Tidak ada pengujian berganda yang tersedia untuk analisis subkelompok.
Silakan lihat Tabel 8 dan Gambar 2 untuk ringkasan hasil titik akhir studi primer pada pasien dengan mutasi BRCA1/2 dan kanker ovarium BRCA1/2 wt/VUS PSR dalam Studi 19.
Tabel 8 Ringkasan hasil dari titik akhir studi primer untuk pasien dengan mutasi BRCA1/2 dan kanker ovarium BRCA1/2 wt/VUS PSR dalam Studi 19
Semua pasiena
Mutasi BRCA1/2
BRCA1/2 dengan/VUS
Olaparib 400 mg
Kapsul bd
Plasebo
Olaparib 400 mg
Kapsul bd
Plasebo
Olaparib 400 mg
Kapsul bd
Plasebo
PFS-DCO 30/06/2010
Jumlah kejadian: Jumlah total pasien
(%)
60:136
(44)
94:129
(73)
26:74
(35)
46:62
(74)
32:57
(56)
44:61
(72)
Waktu median (bulan) (95% CI)
8.4
(7.4-11.5)
4.8
(4.0-5.5)
11.2
(8.3-NR)
4.3
(3.0-5.4)
7.4
(5.5-10.3)
5.5
(3.7-5.6)
HR (95% CI)b
0.35 (0.25-0.49)
0.18 (0.10-0.31)
0.54 (0.34-0.85)
P-value (bilateral)
p & lt; 0.00001
p & lt; 0.00001
p=0.00745
a Semua pasien termasuk subkelompok berikut: BRCA1/2-mutasi, BRCA1/2 wt/VUS, dan status BRCA1/2 yang tidak diketahui (11 pasien dengan status yang tidak diketahui, di
tabel tidak dimasukkan sebagai subkelompok terpisah).
b HR = rasio risiko. Nilai <1 mendukung olaparib. Analisis dilakukan dengan menggunakan model risiko proporsional Cox untuk pengobatan, asal etnis, sensitivitas platinum
dan remisi setelah kemoterapi berbasis platinum terakhir digunakan sebagai efektor.
wt (wild type) tipe liar; VUS (varian signifikansi yang tidak pasti) varian signifikansi yang tidak pasti; bd dua kali sehari; Kelangsungan hidup bebas perkembangan PFS; Tanggal cut-off data DCO; Interval kepercayaan CI; NR tidak tercapai.
Gambar 2 Studi 19: Kurva Kaplan Meier untuk PFS pada FAS (58% kematangan – penilaian penyelidik) DCO 30/06/2010
Waktu sejak pengacakan (bulan)
Plasebo bd
Olaparib 400mg bd
Olaparib 400mg bd
Plasebo bd
Jumlah pasien yang berisiko.
bd dua kali sehari; DCO data cut-off; FAS set analisis penuh; Kelangsungan hidup bebas perkembangan PFS
Hasil titik akhir studi sekunder utama untuk pasien dengan mutasi BRCA1/2 dan kanker ovarium BRCA1/2 wt/VUS PSR dalam Studi 19 dirangkum dalam Tabel 9 dan semua pasien dirangkum dalam Tabel 9 dan Gambar 3.
Tabel 9 Ringkasan hasil titik akhir studi sekunder utama untuk pasien dengan mutasi BRCA1/2 dan kanker ovarium BRCA1/2 wt/VUS PSR dalam Studi 19
Semua pasiena
Mutasi BRCA1/2
BRCA1/2 dengan/VUS
Olaparib 400 mg
Kapsul bd
Plasebo
Olaparib 400 mg
Kapsul bd
Plasebo
Olaparib 400 mg
Kapsul bd
Plasebo
OS – DCO 09/05/2016
Jumlah kejadian: jumlah total pasien (%)
98:136
(72)
112:129
(87)
49:74
(66)
50:62
(81)c
45:57
(79)
57:61
(93)
Waktu median (bulan)
(95% CI)
29.8
(26.9-35.7)
27.8
(24.9-33.7)
34.9
(29.2-54.6)
30.2
(23.1-40.7)
24.5
(19.8-35.0)
26.6
(23.1-32.5)
HR (95% CI)b
0.73 (0.55-0.95)
0.62 (0.42-0.93)
0.84 (0.57-1.25)
P-value* (bilateral)
p=0.02138
p=0.02140
p=0.39749
TFST – DCO 09/05/2016
Jumlah kejadian: jumlah total pasien (%)
106:136
(78)
124:128
(97)
55:74
(74)
59:62
(95)
47:57
(83)
60:61
(98)
Waktu median (bulan)
(95% CI)
13.3
(11.3-15.7)
6.7
(5.7-8.2)
15.6
(11.9-28.2)
6.2
(5.3-9.2)
12.9
(7.8-15.3)
6.9
(5.7-9.3)
HR (95% CI)b
0.39 (0.30-0.52)
0.33 (0.22-0.49)
0.45 (0.30-0.66)
P-value* (bilateral)
p & lt; 0.00001
p & lt; 0.00001
p=0.00006
* Tidak ada strategi pengujian berganda untuk analisis subkelompok atau TFST untuk semua pasien.
a Semua pasien termasuk subkelompok berikut: mutasi BRCA1/2, BRCA1/2 wt/VUS, dan status BRCA1/2 yang tidak diketahui (11 pasien dengan status yang tidak diketahui, di
tabel tidak dimasukkan sebagai subkelompok terpisah).
b HR = rasio risiko. Nilai <1 mendukung olaparib. Analisis dilakukan dengan menggunakan model risiko proporsional Cox untuk pengobatan, ras, sensitivitas platinum dan
remisi setelah kemoterapi berbasis platinum terakhir sebagai efektor.
c Pada subkelompok mutasi BRCA, sekitar seperempat (14/62; 22,6%) pasien dalam kelompok yang diobati dengan plasebo kemudian diobati dengan inhibitor PARP.
wt (wild type) tipe liar; VUS (varian signifikansi yang tidak pasti) varian signifikansi yang tidak pasti; bd dua kali sehari; OS kelangsungan hidup secara keseluruhan; DCO data cut-off date; CI: interval kepercayaan; TFST waktu dari pengacakan hingga pengobatan pertama berikutnya atau kematian
Gambar 3 Studi 19: Kurva Kaplan-Meier untuk OS pada FAS (79% kematangan, DCO 09/05/2016)
Plasebo
Olaparib 400mg bd
Olaparib 400mg bd
Plasebo
Jumlah pasien yang berisiko.
Waktu sejak pengacakan (bulan)
bd dua kali sehari; DCO data cut-off; FAS set analisis lengkap; OS kelangsungan hidup keseluruhan
Data hasil yang dilaporkan sendiri oleh pasien (PRO) menunjukkan tidak ada perbedaan antara pasien dalam kelompok olaparib dan kelompok plasebo berdasarkan tingkat perbaikan dan perburukan yang diukur dalam Penilaian Fungsional Terapi Kanker – Total Skor Kanker Ovarium (Total FACT-O) Trial Outcome Index (TOI).
[Farmakologi dan Toksikologi].
Efek farmakologis
Olaparib adalah inhibitor poli ADP ribosa polimerase (PARP, termasuk PARP1, PARP2 dan PARP3), enzim yang terlibat dalam fungsi seluler normal seperti transkripsi DNA dan perbaikan DNA. Uji coba telah menunjukkan bahwa olaparib menghambat proliferasi garis sel tumor secara in vitro dan pertumbuhan xenograft tikus pembawa tumor manusia secara in vivo, dan efektif apabila diberikan sebagai monoterapi atau setelah kemoterapi berbasis platinum. Pemberian Olaparib menghasilkan peningkatan efek sitotoksik dan penekanan tumor pada cell lines dan model tumor transplantasi tikus dengan kerusakan DNA terkait BRCA yang cacat perbaikan rekombinasi homolog kerusakan DNA terkait BRCA atau perbaikan rekombinasi homolog kerusakan DNA terkait non-BRCA yang terkait dengan respons kemoterapi berbasis platinum. Studi in vitro menunjukkan bahwa efek sitotoksik olaparib mungkin melibatkan penghambatan aktivitas PARPase dan peningkatan pembentukan kompleks PARP-DNA, yang menyebabkan kerusakan DNA dan kematian sel kanker.
Studi toksikologi
Genotoksisitas: Hasil uji Ames untuk olaparib adalah negatif; hasil uji penyimpangan kromosom sel ovarium marmut Cina (CHO) dan uji mikronukleus sumsum tulang tikus adalah positif untuk gangguan kromosom, konsisten dengan efek farmakologis olaparib yang menginduksi ketidakstabilan genom, yang menunjukkan bahwa olaparib mungkin bersifat genotoksik bagi manusia.
Toksisitas reproduksi: Dalam uji toksisitas kesuburan tikus betina dan perkembangan embrio awal, pemberian olaparib secara oral dengan dosis hingga 15 mg/kg/hari (paparan sistemik ibu sekitar 7% dari paparan yang direkomendasikan secara klinis pada manusia [AUC0-24h]) dari 14 hari sebelum kawin hingga hari ke-6 masa gestasi tidak memengaruhi perkawinan atau kesuburan, tetapi menyebabkan peningkatan aborsi pasca-peletakan.
Dalam studi fertilitas pada tikus jantan, pemberian olaparib secara oral dengan dosis hingga 40 mg/kg/hari (paparan sistemik sekitar 5% dari paparan yang direkomendasikan secara klinis pada manusia [AUC0-24h]) selama paling sedikit 70 hari tidak menunjukkan efek pada perkawinan dan fertilitas.
Dalam uji toksisitas perkembangan embrio-janin, olaparib yang diberikan secara oral dengan dosis 0,05 dan 0,5 mg/kg/hari pada tikus hamil selama fase organogenesis. Toksisitas embrio-janin terlihat pada dosis 0,5 mg/kg/hari (paparan sistemik ibu sekitar 0,18% dari dosis paparan manusia yang direkomendasikan secara klinis [AUC0-24h]) dan termasuk peningkatan aborsi pasca kedatangan dan mata (anophthalmia, microphthalmia), tulang belakang/tulang rusuk (tulang rusuk ekstra atau pusat pengerasan, lengkungan vertebra, tulang rusuk dan tulang dada yang menyatu atau tidak ada), tengkorak (fusi ekstra-oksipital) dan diafragma (hernia) Malformasi yang parah. Abnormalitas atau varian lainnya termasuk osifikasi yang tidak lengkap atau tidak ada (vertebrae/sternum, tulang rusuk, tungkai) dan abnormalitas vertebrae/sternum, korset pelvis, paru-paru, timus, hati, ureter dan arteri umbilikalis. Insiden kelainan okular, tulang rusuk, dan ureter yang dijelaskan di atas rendah bila diberikan dengan dosis 0,05 mg/kg/hari.
Karsinogenisitas: Tidak ada penelitian yang relevan yang telah dilakukan.
Farmakokinetik]
Bentuk sediaan olaparib termasuk tablet dan kapsul (kapsul belum dinyatakan untuk pemasaran di Cina). Ketersediaan hayati oral dari bentuk sediaan tablet lebih tinggi daripada bentuk sediaan kapsul. Analisis farmakokinetik populasi telah menunjukkan paparan kondisi-mapan (AUC) 77% lebih tinggi setelah 2 dosis harian tablet 300 mg daripada setelah 2 dosis harian kapsul 400 mg. rata-rata geometris AUC dan Cmax olaparib adalah 42,0 μg*h/mL (n = 204) dan 5,8 μg/mL (n = 204), masing-masing, setelah dosis tunggal tablet 300 mg dan 5,8 μg/mL (n = 204) setelah dosis tunggal kapsul 300 mg. Rerata geometris AUC dan Cmax kondisi-mapan setelah 2 dosis harian tablet masing-masing adalah 49,0 μg * jam / mL (n = 227) dan 7,7 μg / mL (n = 227). PK Olaparib bergantung pada waktu, dengan penurunan 15% dalam klirens kondisi-mapan setelah beberapa dosis.
Penyerapan
Setelah pemberian olaparib secara oral, penyerapannya cepat, dengan konsentrasi plasma puncak median biasanya dicapai 1,5 jam setelah pemberian. rasio akumulasi rata-rata AUC keadaan-mapan sebesar 1,8 diamati setelah pemberian dosis ganda tablet 300 mg dua kali sehari.
Paparan sistemik Olaparib (AUC dosis tunggal) meningkat kira-kira secara proporsional dengan dosis ketika rentang dosis 25 mg hingga 450 mg, dengan Cmax meningkat sedikit kurang dari peningkatan dosis proporsional dalam rentang dosis yang sama.
Pemberian bersama dengan diet tinggi lemak menghasilkan tingkat penyerapan olaparib (tmax tertunda 2,5 jam), tetapi tidak secara signifikan mengubah tingkat penyerapan olaparib (AUC rata-rata meningkat sekitar 8%).
Distribusi
Rata-rata (± standar deviasi) volume distribusi olaparib yang jelas setelah dosis tunggal olaparib 300 mg adalah 158 ± 136 L. Pengikatan protein in vitro olaparib adalah sekitar 82%.
Metabolisme
Dalam studi in vitro, CYP3A4/5 telah terbukti sebagai enzim yang terutama bertanggung jawab untuk metabolisme olaparib.
Pada pasien wanita, prototipe olaparib menyumbang sebagian besar (70%) radioaktivitas yang bersirkulasi dalam plasma setelah pemberian 14C-olaparib secara oral. 14C-olaparib dimetabolisme secara ekstensif, dengan prototipe obat masing-masing menyumbang 15% dan 6% dalam urin dan feses. Sebagian besar metabolisme dikaitkan dengan reaksi oksidasi dengan banyak komponen yang dihasilkan mengalami pengikatan glukosinolat atau sulfat berikutnya.
Ekskresi
Setelah dosis tunggal olaparib 300 mg, waktu paruh terminal plasma rata-rata (± standar deviasi) adalah 14,9 ± 8,2 jam dan klirens plasma yang jelas adalah 7,4 ± 3,9 L/jam.
Setelah pemberian tunggal 14C-Olaparib, 86% radioaktivitas yang diberikan dipulihkan dalam periode pengumpulan 7 hari, 44% melalui urin dan 42% melalui feses. Sebagian besar bahan diekskresikan sebagai metabolit.
Populasi khusus
Usia pasien, jenis kelamin, berat badan atau ras (termasuk Kaukasia, Cina dan Jepang) bukanlah kovariat yang signifikan dalam analisis farmakokinetik populasi.
Gangguan hati
Dalam uji coba gangguan hati, ketika olaparib diberikan kepada pasien dengan gangguan hati ringan (klasifikasi Child-Pugh A; n=9), terjadi peningkatan AUC rata-rata sebesar 15% dan Cmax rata-rata sebesar 13% dibandingkan dengan pasien dengan fungsi hati normal (n=13). Gangguan hati ringan tidak berpengaruh pada pengikatan protein olaparib, sehingga total paparan plasma merupakan obat bebas. Data tidak tersedia pada pasien dengan gangguan hati sedang atau berat.
Gangguan ginjal
Dalam uji coba gangguan ginjal, pasien dengan gangguan ginjal ringan (seperti yang didefinisikan oleh persamaan Cockcroft-Gault, CLcr = 51-80 mL/menit; n=13) menerima olaparib dengan peningkatan AUC rata-rata 24% dan peningkatan Cmax rata-rata 15%, dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal (CLcr ≥81 mL/menit; n=12). Pasien dengan gangguan ginjal sedang (CLcr = 31-50 mL/menit; n=13) menunjukkan peningkatan rata-rata AUC dan Cmax masing-masing sebesar 44% dan 26% dengan olaparib. Tidak ada bukti korelasi antara tingkat pengikatan protein plasma olaparib dan klirens kreatinin. Tidak ada data yang tersedia untuk pasien dengan gangguan ginjal berat atau penyakit ginjal stadium akhir (CLcr ≤30 mL/menit).
[Penyimpanan].
Simpan di bawah 30°C.
Paket】
Kemasan blister aluminium-aluminium, 56 tablet per kotak (7 piring)
Paket blister aluminium-aluminium, 112 tablet per kotak (14 piring)
Tanggal kedaluwarsa]
36 bulan
【Standar eksekusi
Standar registrasi obat impor.
【nomor persetujuan】
Produsen
Nama perusahaan: AbbVie Deutschland GmbH & Co.
Alamat Produksi: Knollstrasse 67061 Ludwigshafen, Jerman
Alamat Kantor Penghubung Tiongkok: No. 2 Huangshan Road, Distrik Baru Wuxi, Provinsi Jiangsu
Kode Pos: 214028
Keluhan kualitas: 400 828 1755, 800 828 1755
Informasi produk gratis: 400 820 8116, 800 820 8116
Faksimile: 021-38723255
Situs web: www.astrazeneca.com.cn