Skrining sindrom Down terutama menyaring kelainan bawaan janin selama kehamilan, sehingga memungkinkan diagnosis dini dan penanganan dini untuk mencegah kelahiran bayi cacat. Risiko malformasi tabung saraf terbuka bawaan, trisomi 21 dan trisomi 18 adalah faktor risiko utama untuk sindrom Down. Secara umum, tidak diperlukan penanganan khusus pada kasus risiko rendah dan kemungkinan terjadinya malformasi sangat rendah. Pada kasus risiko menengah dan tinggi, tes lebih lanjut seperti amniosentesis, tes kromosom, dll. akan diperlukan. Pasien harus menjalani skrining sindrom Down pada saat perut kosong, sekitar usia kehamilan 15-20 minggu.