Osteoarthrosis lutut (OA), juga dikenal sebagai artritis degeneratif lutut, adalah bentuk umum dari artritis kronis, yang paling sering terlihat pada orang tua. Survei epidemiologi telah menunjukkan prevalensi 40% pada orang berusia 55-64 tahun, dengan insiden yang meningkat setiap tahun seiring dengan pertumbuhan populasi dunia yang menua. Dengan kemajuan pesat penelitian genetik, ruang penelitian yang luas disajikan di hadapan kita untuk menemukan gen yang relevan untuk osteoartritis sesegera mungkin sehingga dapat memberikan dasar teoritis untuk terapi gen. Studi epidemiologi telah menunjukkan bahwa OA memiliki predisposisi genetik yang kuat, dan penelitian sebelumnya telah mengidentifikasi dan mengkonfirmasi keberadaan gen kerentanan terkait OA. Juga diyakini bahwa patogenesis OA lebih mungkin merupakan hasil dari regulasi poligenik yang kompleks. Gen yang mungkin terlibat meliputi: 1. Polimorfisme gen reseptor estrogen Gen reseptor estrogen d manusia terletak di q24-q27 pada kromosom 6 dan memiliki lebih dari 140.000 pasang basa, termasuk delapan ekson dan tujuh intron. Polimorfisme yang paling umum dalam gen reseptor estrogen d adalah polimorfisme B (situs pemotongan enzim BstU I) yang terletak di ekson 1, mutasi nonsense, yaitu kodon 87 GCG —,GCC (keduanya alanin); situs pemotongan enzim Puv II terletak di intron pertama, mutasi satu titik (T-C) sekitar 4o0 bp di hulu ekson kedua. Situs XbaI terletak sekitar 5O bp di bagian hilir situs Puv II, juga di dalam intron pertama, dan merupakan mutasi satu titik. Studi saat ini tentang hubungan polimorfisme gen reseptor estrogen d dengan perkembangan atau gejala osteoartritis telah difokuskan pada studi polimorfisme panjang fragmen restriksi Puv II dan Xba I dan polimorfisme nukleotida tunggal Puv II, Xba I dan Btg I di dalam gen mereka. Bergink dkk. mempelajari 1483 orang Rotterdam berusia >55 tahun dan menemukan 54% genotipe px, 34% genotipe PX, 12% genotipe PX dan O% genotipe px. Alel Px juga sangat terkait dengan OA radiografi (osteoartritis radiografi lutut). OR untuk osteoartritis radiografi lutut adalah 1,3 (95% CI) untuk heterozigot dan 2,2 (95% CI) untuk heterozigot. Hasil serupa diperoleh ketika analisis statistik didasarkan pada faktor gender. Artinya, alel PX adalah genotipe risiko untuk osteoartritis radiografi lutut. Pada tahun 1998, Ushiyama dkk. mempelajari 318 wanita sehat dan 65 pasien dengan osteoartritis di Jepang untuk polimorfisme panjang fragmen pembatasan Puv II dan Xba I dalam gen reseptor estrogen dan menemukan bahwa frekuensi genotipe PpXx secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan osteoartritis daripada di kontrol, (DR = 1. 86, 95% CI = 1,03 sampai 3,24; JP: 0,039) menyimpulkan bahwa genotipe PpXx merupakan penanda genetik untuk osteoartritis. 2. Kolagen Tipe II pra-kolagen (COL2A1) Palotie dkk. menggunakan endonuklease restriksi dan studi polimorfisme panjang fragmen restriksi untuk menemukan bahwa osteoartritis familial tertentu dikaitkan dengan kelainan pada COL2AL, gen yang mengkode kolagen tipe II pada lengan panjang kromosom 12, di mana basa pada posisi 519 dari rantai alfa pengkodean bermutasi dan kodon untuk arginin diganti dengan kodon untuk sistein. substitusi. Selain itu, mutasi pada kolagen tipe IV, V dan VI dan COL9A1 adalah gen kerentanan yang mungkin untuk osteoartritis. Kolagen tipe II adalah komponen struktural utama tulang rawan artikular, terhitung 85-90% dari total. Kolagen ini membentuk struktur utama jaringan matriks dan mencegah pembengkakan proteoglikan yang sangat terhidrasi. Kolagen tipe II juga tersusun dari rantai homogen, [a1 (II)]3, yang, seperti protein lainnya, ditranskripsi ke dalam mRNA oleh DNA di dalam sel dan kemudian diterjemahkan dan diekspresikan sebagai peptida Ct prekolagen. Banyak penelitian telah menemukan bahwa mutasi basa tunggal dalam rantai Ct pra-kolagen adalah dasar genetik untuk perkembangan osteoartritis dan bahwa kelainan struktural pada gen dapat menyebabkan perubahan dalam struktur protein, yang mengakibatkan perkembangan tulang rawan artikular yang buruk. Secara klinis, hal ini ditandai oleh degenerasi dini dan kerusakan tulang rawan artikular, diikuti oleh osteofit dan ciri-ciri lain dari osteoartritis primer. Dalam beberapa tahun terakhir, banyak sarjana asing telah melaporkan penemuan mutasi kolagen tipe II pada beberapa keluarga langka yang tersebar dengan chondrodysplasia herediter dengan OA, penyakit yang manifestasinya terutama ditandai oleh chondrodysplasia dan pada tingkat yang lebih rendah oleh OA. COL2A1 terletak di 12q13.1.13.3, panjangnya sekitar 34 kb dan mengandung 54 ekson. Dengan menggunakan berbagai teknik biologi molekuler eksperimental, khususnya penentuan urutan basa, sejauh ini telah diidentifikasi mutasi 5O pada COL2A1, setengahnya merupakan substitusi basa tunggal, bermanifestasi sebagai berbagai kelainan kondrogenesis, dan tingkat mutasi tertinggi diperkirakan ditemukan pada dupleks sitosin dan guaninnya. Dalam sebuah studi tentang tikus transgenik dengan perkembangan abnormal epifisis tulang belakang, Gaiser et al. menemukan bahwa substitusi asam amino pada posisi Y pada COL2A1 mengganggu struktur triple helix dari molekul kolagen, yang mengakibatkan berkurangnya pembentukan fibril dan gangguan struktur tulang rawan. Kolagen tipe IX diidentifikasi 10 tahun yang lalu sebagai komponen jejak kolagen tulang rawan dan terdiri dari tiga rantai polipeptida berbeda yang berada di permukaan kolagen tipe II dalam tulang rawan dan dihubungkan silang oleh ikatan kovalen untuk menyeimbangkan keduanya satu sama lain. Posisi kolagen tipe IX bertindak sebagai jembatan antara protofibril dan makromolekul lain dari matriks tulang rawan, sehingga menunjukkan pentingnya kolagen tipe IX untuk adhesi dan reversibilitas tulang rawan. Dalam sebuah studi tentang tikus transgenik dengan mutasi pada gen kolagen tipe IX, ditemukan bahwa tikus dengan perkembangan ibu yang normal menunjukkan lesi tulang rawan artikular segera setelah lahir dan mengembangkan beberapa kondrodisplasias dengan osteoartritis onset dini, menunjukkan bahwa kolagen tipe IX mungkin merupakan faktor risiko genetik untuk osteoartritis onset dini. COL9A1 ditemukan menjadi lokus yang dicurigai untuk mutasi pada gen osteoartritis pinggul wanita. Juga telah ditemukan bahwa mutasi pada COL9A1, cOIgA2 dan COL9A3 pada kromosom yang berbeda dapat menyebabkan perkembangan kondrodisplasia multipel, yang mendukung gagasan bahwa kondrodisplasia multipel adalah penyakit heterogen. Namun, Aszodi dkk. berpendapat berbeda, menunjukkan bahwa mutasi pada gen kolagen tipe IX, yang tidak terlibat dalam pembentukan tulang rawan, bukan merupakan faktor kerentanan genetik untuk osteoartritis. Pullig dkk. menemukan peningkatan ekspresi kolagen tipe VI pada pasien osteoartritis, menunjukkan bahwa kolagen tipe VI terlibat dalam patogenesis osteoartritis. Namun demikian, beberapa penelitian telah menemukan bahwa mutasi pada gen kolagen tipe VI tidak terkait dengan chondrodysplasias multipel. 3. Apoptosis Gen kematian terprogram 5 (PDCD5) adalah gen terkait apoptosis yang diidentifikasi oleh Pusat Genetika Penyakit Manusia, Universitas Peking, yang memainkan peran penting dalam apoptosis. Hashimoto et al. Blanco dkk. menyimpulkan bahwa degradasi dan akhirnya hilangnya tulang rawan artikular secara total adalah fitur patologis utama osteoartritis Heraud dkk. menemukan bahwa 18% hingga 21% kondrosit OA menunjukkan fitur apoptosis pada tulang rawan femoralis normal dan OA, sedangkan hanya 2% hingga 5% tulang rawan artikular normal yang memiliki sel apoptosis Cao dkk. menemukan bahwa Salah satu produk degradasi polimer proteoglikan, domain struktural G1, cenderung terakumulasi dalam cairan sinovial dan tulang rawan karena pengikatannya dengan asam hialuronat yang tidak mudah masuk ke dalam sistem peredaran darah, dan menginduksi apoptosis kondrosit dengan mengurangi adhesi antar sel. Lv Hongbin dkk. menemukan bahwa pada osteoarthrosis, sel sinovial apoptosis muncul, dengan sel apoptosis terutama terletak di lapisan superfisial, dan apoptosis sel sinovial pada sendi yang sakit jauh lebih kuat daripada di jaringan normal. 4, ASPN dan GDF-5 Studi asing telah mengkonfirmasi bahwa gen (asporin) memiliki korelasi yang signifikan dengan OA. Gen GDF-5 lebih kecil kemungkinannya untuk berkembang ketika mengkode C, dan lebih mungkin berkembang ketika mengkode T. Selain itu, orang dengan jumlah pengulangan 14 asam amino yang tinggi dalam gen ASPN juga rentan terhadap osteoartritis. Studi independen yang terpisah telah dilakukan di banyak negara di seluruh dunia pada populasi dari berbagai etnis. Hal ini telah mengungkapkan adanya korelasi. Hanya ada sedikit penelitian di daerah ini di Cina, dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menghubungkan gen asporin dengan OA pada populasi Han Cina. Shao Zhenxing dkk. menyelidiki hubungan antara polimorfisme urutan pengulangan aspartat (D) dan osteoartritis lutut (OA) pada populasi Han Cina. Penentuan genotipik polimorfisme urutan pengulangan D dan pemeriksaan hubungan antara alel urutan pengulangan dilakukan pada 218 pasien dengan gejala primer dan bukti bayangan OA lutut dan 454 kontrol yang cocok dengan usia. Hasil penelitian menunjukkan bahwa frekuensi alel D13 dan D14 mirip dengan populasi Jepang dan berbeda dari populasi Kaukasia Eropa. alel D14 secara signifikan diekspresikan pada pasien dengan OA lutut (P = 0,0013; OR = 2,04; 95% CI = 1,32 hingga 3,15). Frekuensi D14 lebih tinggi pada pasien dengan OA lutut onset awal daripada mereka yang onsetnya terlambat (P = 0,043), dan usia onset lebih awal pada pasien dengan alel D14 daripada mereka yang tidak memilikinya (P = 0,028; log-rank time series test). Dengan demikian, disimpulkan bahwa alel D14 secara signifikan terkait dengan kerentanan terhadap OA lutut pada populasi Han Cina. Karena populasi dalam kedekatan geografis yang dekat biasanya harus berbagi nenek moyang yang sama. Studi proyek HapMap telah dengan jelas menunjukkan banyak kesamaan genomik antara populasi Han Cina dan Jepang. 5. HLA-DRB dan HLA-A Huang Lihong et al. menggunakan teknologi microarray gen untuk menganalisis alel HLA-DRB dan HLA-A pada 72 pasien OA dan 30 kontrol sehat untuk mengeksplorasi hubungan antara pola ekspresi polimorfisme gen HLA-DRB dan HLA-A dan karakteristik klinis; hasil penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan osteoartritis memiliki HLA-DRB1 12 (DR5), HLA-DRB1 08 (DR8), dan HLA-DRB1 9 (DR9). Frekuensi ekspresi gen DRB1 08 (DR8) dan HLA-A0203 (A2) meningkat, sementara frekuensi ekspresi gen HLA-DRB1 53 (DR4) berkurang secara signifikan; pola ekspresi mereka tidak terkait dengan lokasi keterlibatan pasien osteoartritis, tetapi berkorelasi dengan tingkat keparahan kerusakan sendi. Karena molekul MHC kelas I menyajikan fragmen antigenik yang berbeda untuk makromolekul yang sama pada individu yang berbeda, maka respons imun terhadap antigen yang sama menunjukkan perbedaan individual pada organisme yang berbeda. Polimorfisme gen HLA dengan demikian dianggap berkaitan erat dengan predisposisi genetik terhadap osteoartritis. Pembentukan redundansi tulang mencerminkan peran metabolisme tulang dan rekonstruksi tulang, dan reseptor VDR telah ditemukan pada osteoblas dan osteoklas, menunjukkan bahwa polimorfisme gen kemungkinan besar terkait dengan pembentukan redundansi tulang. secara biologis, gen VDR dapat meningkatkan kepadatan tulang subkondral dengan menyesuaikan kepadatan tulang, yang menyebabkan kerusakan kumulatif kecil pada tulang rawan artikular secara lokal, sehingga menyebabkan OA. Selain gen-gen di atas. Gen-gen lain seperti gen polymerin dan gen obesitas mungkin juga terlibat dalam perkembangan osteoartritis, tetapi sulit untuk menyimpulkannya. Kesimpulannya, etiologi osteoartritis bersifat multifaset, di mana mutasi gen mungkin memainkan peran yang lebih penting dalam patogenesis. Oleh karena itu, diperlukan penelitian lebih lanjut.