Sel-sel kanker mulut timbul dari epitel keratin normal dari mukosa mulut. Seperti halnya semua keganasan, kanker mulut terjadi akibat mutasi DNA, yang sering kali spontan. Insiden mutasi DNA secara signifikan lebih tinggi ketika terpapar faktor karsinogenik seperti agen fisik, kimiawi atau mikroba. Etiologi karsinoma sel skuamosa oral telah dipelajari secara ekstensif. Ada sejumlah faktor risiko etiologis yang mendorong perkembangan jenis lesi ganas ini. Beberapa faktor karsinogenik penting kini telah diidentifikasi, di mana tembakau dan alkohol dianggap sebagai yang paling penting dalam perkembangan lesi ganas. Faktor ekstrinsik dan intrinsik dapat berperan dalam perkembangan dan progresivitas karsinoma skuamosa oral. Insiden kanker mulut 2-12 kali lebih tinggi pada perokok daripada non-perokok, dan 90% pasien kanker mulut memiliki riwayat merokok. Kombinasi dari merokok dan iritasi termal dapat menyebabkan degenerasi epitel saluran pencernaan bagian atas. Campuran seperti mengunyah sirih pinang dapat menyebabkan peningkatan aktivitas pembelahan sel basal epitel di mukosa mulut, yang meningkatkan kejadian kanker mulut. Alkohol memiliki efek pro-karsinogenik dan juga dapat bertindak sebagai pelarut karsinogen, memfasilitasi masuknya mereka ke dalam mukosa mulut. Kerentanan genetik pasien sendiri ditambah dengan degenerasi progresif ini dapat bermanifestasi sebagai berbagai tingkat ekspresi gen penekan tumor atau gen patogenik, yang mengarah ke perkembangan tumor. Kebersihan mulut yang buruk dan iritasi kronis lokal juga memiliki peran dalam perkembangan kanker mulut. Kebersihan mulut yang buruk menciptakan kondisi bagi bakteri atau jamur untuk berkembang biak dan berkembang biak di dalam mulut, sehingga memfasilitasi pembentukan nitrosamin dan prekursornya. Ditambah dengan stomatitis, beberapa sel berada dalam keadaan proliferatif dan lebih sensitif terhadap karsinogen, dan alasan-alasan ini dapat mendorong terjadinya kanker mulut. Iritasi kronis pada mukosa mulut oleh akar gigi atau ujung yang tajam atau gigi palsu yang tidak pas juga dapat menyebabkan ulkus kronis dan bahkan kanker. Penelitian telah menunjukkan bahwa virus tertentu juga dapat berperan dalam perkembangan kanker mulut, terutama human papillomavirus (HPV). Penelitian telah menemukan hubungan yang kuat antara HPV dan kanker serviks, dan hubungan yang sama telah ditemukan dalam penelitian tentang kanker mulut. Penelitian telah menunjukkan bahwa, tidak termasuk faktor-faktor lain, individu yang terinfeksi HPV oral 3,7 kali lebih mungkin mengembangkan kanker daripada individu yang tidak terinfeksi, dan khususnya, penelitian terbaru tentang hubungan antara HPV16 dan kanker mulut telah menunjukkan korelasi yang lebih jelas pada populasi Barat dalam jangka menengah, yang mungkin terkait erat dengan beberapa kebiasaan gaya hidup mereka. Mutasi genetik merupakan penyebab penting kanker mulut. Berbagai rangsangan fisik, kimiawi, atau mikroba dapat mengaktifkan onkogen atau menekan onkogen, dan regulasi onkogen yang abnormal dapat menyebabkan mutasi fungsional, misalnya, pada karsinoma skuamosa, faktor pertumbuhan transformasi alfa (TGF-α) dan faktor inisiasi translasi eukariotik 4E (eIF4E) adalah dua gen yang telah dipelajari dengan baik dan terbukti diregulasi. Ketiadaan kedua alel normal pada gen penekan tumor mengakibatkan hilangnya beberapa fungsi penting dari gen-gen ini dan dengan demikian hilangnya fungsi gen penekan tumor. Gen penekan tumor yang paling banyak dipelajari termasuk P53 dan P169, dan perkembangan kanker sering kali merupakan hasil dari kombinasi mutasi pada beberapa gen daripada mutasi tunggal. Hasil penelitian ini sudah diperoleh. Diharapkan bahwa terapi gen untuk kanker mulut akan menjadi arah penting dalam waktu dekat.