Kemajuan dalam penelitian dasar dan klinis tentang imunoterapi tuberkulosis, khususnya parasitisme internal dan eksternal sel Mycobacterium tuberculosis, ekspresi yang berbeda, presentasi dan jalur pengenalan antigen endogen dan eksogen dalam tubuh, distribusi dan peran subset sel T memori pusat dan perifer (beredar), sel efektor, sitokin dan hubungan efektor akhir dalam imunitas tuberkulosis, waktu dan kondisi imunoterapi, dan komplementaritas imunoterapi dengan kemoterapi anti-tuberkulosis, harus menjadi perhatian bagi semua peneliti dalam imunoterapi. Kemajuan dalam pemahaman tentang komplementaritas imunoterapi dan kemoterapi anti-tuberkulosis harus menarik bagi semua peneliti dalam imunoterapi tuberkulosis. Sumber daya bersama dari penelitian imunologi modern harus sepenuhnya dimanfaatkan untuk menghilangkan bias dan mempromosikan kemajuan lebih lanjut dalam penelitian imunoterapi TB.
Bidang utama penelitian tentang imunoterapi untuk TB, berdasarkan pemahaman yang berbeda tentang mekanisme imunologi oleh para sarjana yang berbeda, adalah.
1. Terapi penggantian faktor imunomodulator yang meningkatkan respons imun tipe Th1 dan menekan respons imun tipe Th2 dan menekan respons imun sel B.
2. Terapi vaksin dengan Mycobacterium dan ekstraknya.
3. pengobatan dengan vaksin genetik atau vaksin rekayasa genetika.
4. pengobatan dengan agen imunologi (vaksin non-mikobakteri, obat-obatan herbal, agen kimia) yang meningkatkan kekebalan non-spesifik.
5. Berdasarkan peran afirmatif BCG dalam imunoprofilaksis tuberkulosis, yang pada awalnya dianggap tidak dapat digunakan dalam pengobatan tuberkulosis, beberapa sarjana telah kembali melakukan penelitian tentang imunoterapi vaksin ini dari berbagai aspek dan tingkat dan telah membuat kemajuan yang pasti dalam aplikasi teoritis dan klinis
6. rekonstitusi kekebalan sel punca; dll. Sampai hari ini, perlu untuk membuat ringkasan singkat dari penelitian dasar dan klinis tentang tuberkulosis untuk mengurangi jumlah jalan memutar dan mencapai hasil yang lebih efektif dan ekonomis dengan setengah usaha.
I. Kemajuan terbaru di bidang imunologi tuberkulosis harus ditangani
Dalam hal penelitian tentang mekanisme imunologi, sebagian besar sarjana telah antusias tentang jalur Th1 sel CD4 selama beberapa dekade, dan doktrin jaringan sel dari jalur ini telah menjadi lebih lengkap dan memang merupakan jalur penting untuk perlindungan kekebalan tubuh terhadap TBC, tetapi memang ada beberapa kesalahpahaman tentang jalur ini, beberapa di antaranya terlalu melebih-lebihkan signifikansinya, beberapa di antaranya terlalu menekankan peran yang disebut sitokin tipe Th1 dan nilainya dalam menentukan status kekebalan inang. Jalur sitotoksik CD8, yang sebelumnya diremehkan atau disalahpahami, juga telah menerima perhatian yang meningkat dalam beberapa tahun terakhir, dengan kemajuan penting yang dibuat pada peran jalur sitotoksik dalam pembersihan sel target dan organisme inangnya, dan pada relevansi faktor sitotoksik dengan anti-Mycobacterium tuberculosis; jalur sel NK juga menerima perhatian yang semakin meningkat; dan terapi sel punca untuk pemulihan kekebalan tubuh adalah bidang yang benar-benar baru. Penting untuk mengevaluasi penelitian imunoterapi pada tuberkulosis dalam konteks imunologi secara keseluruhan.
(i) Spesifisitas infeksi Mycobacterium tuberculosis
Mycobacterium tuberculosis menginfeksi inang dan tidak hanya difagositosis, dibunuh atau dihambat oleh fagosit, tetapi juga diparasitisir dalam imunofagosit.
(ii) Pemrosesan antigen dan sel penyaji antigen terhadap Mycobacterium tuberculosis
Aspek pertama dari imunitas manusia dicapai melalui sel penyaji antigen (APC) atau sel penyaji antigen target. Sel penyaji antigen dalam sistem kekebalan tubuh adalah sel yang dapat mengambil, memproses dan menyajikan peptida antigenik endogen atau eksogen pada permukaan sel ke sel kekebalan tubuh seperti limfosit T dan B melalui molekul MHC. Sel-sel penyaji antigen khusus termasuk monosit-fagosit, sel dendritik dan sel B; sel-sel penyaji antigen yang tidak khusus termasuk sel endotel, fibroblas, berbagai sel epitel dan mesothelial, dll. Sel target yang terinfeksi oleh patogen parasit intraseluler adalah fagosit yang berubah menjadi sel penyaji antigen target (termasuk sel tumor yang terinfeksi virus). Eosinofil juga memiliki peran penyaji antigen.
1. Ada dua jenis sel penyaji antigen kekebalan tubuh pada tuberkulosis. ManLAM, komponen dinding sel Mycobacterium tuberculosis, menghambat pematangan DC melalui pengikatan residu tutup manosa ke molekul adhesi interseluler spesifik sel dendritik-3 yang meraih nonintergrin (DC-SIGN), yang memengaruhi respons imun anti-tuberkulosis inang. Kelompok lainnya adalah mereka yang terinfeksi oleh Mycobacterium tuberculosis. Kelompok lainnya adalah fagosit yang terinfeksi Mycobacterium tuberculosis, di mana Mycobacterium tuberculosis menangkal fagositosis dengan membentuk membran anti-lisosom, mengurangi aktivitas bakterisidalnya dengan menghambat pematangan lisosom fagositik, dan menghindari pengakuan kekebalan inang dengan menghambat apoptosis fagosit yang terinfeksi melalui produksi faktor pertumbuhan transformasi β (TGF-β). Pada titik ini, alih-alih aktif secara imunologis dalam membunuh antigen, fagosit yang terinfeksi menjadi sel target yang melindungi Mycobacterium tuberculosis dan juga menjadi sel penyaji antigen endogen.
2. Jalur pemrosesan, presentasi dan pengenalan antigen
(1) Jalur pemrosesan, presentasi, dan pengenalan antigen eksogen APC difagositosis, diminum sitosol, diadsorpsi, atau diambil oleh reseptor IgG Fc makrofag (FcR) dan pengkondisian yang dimediasi reseptor komplemen (CR) 1 untuk membentuk fagosom, yang menyatu dengan lisosom untuk membentuk fagolisosom, di mana antigen didegradasi oleh hidrolase protein menjadi peptida kecil, termasuk peptida antigenik imunogenik. peptida. Molekul MHC-II yang disintesis dalam retikulum endoplasma memasuki aparatus Golgi dan dibawa oleh vesikula sekretori, di mana mereka menyatu dengan fagolisosom untuk membentuk antigen kompleks molekul peptida antigenik-MHC II dengan mengikat peptida antigenik ke molekul MHC-II dalam vesikula. Antigen kompleks ini diekspresikan pada permukaan APC dan dikenali oleh sel T CD4+ yang sesuai, tetapi tidak dikenali oleh sel T CD8+.
(2) Jalur pemrosesan, presentasi dan pengenalan antigen endogen Antigen sel target, juga dikenal sebagai antigen endogen, adalah antigen yang disintesis oleh sel itu sendiri. Sel target yang terinfeksi oleh Mycobacterium tuberculosis berinteraksi dengan Mycobacterium tuberculosis untuk menghasilkan antigen endogen dalam sel target, yang didegradasi menjadi polipeptida molekul kecil oleh polipeptida polimer molekul kecil (LMP) yang ada dalam sitoplasma; setelah berikatan dengan protein tertentu dalam sitoplasma, polipeptida molekul kecil diangkut ke retikulum endoplasma oleh pengangkut peptida antigenik (TAP) dan menjadi peptida antigenik imunogenik melalui pemrosesan dan modifikasi; peptida antigenik mengikat molekul MHC kelas I yang disintesis dalam retikulum endoplasma Sel T CD4+ tidak dapat mengenalinya.
(iii) Regulasi kekebalan non-spesifik dan sel efektor
1. Makrofag adalah sel imun yang penting dalam kekebalan alami terhadap infeksi Mycobacterium tuberculosis. Efeknya ditunjukkan oleh kemampuan mereka untuk memfagositosis Mycobacterium tuberculosis dan lisosom fagositik mereka yang melisiskan, membunuh atau menghambat Mycobacterium tuberculosis. Peran pengaturan mereka tercermin dalam kemampuan mereka untuk menarik dan merekrut sel-sel kekebalan lainnya ke lokasi peradangan untuk memberikan perlindungan kekebalan. Banyak zat yang dapat mempengaruhi respons makrofag terhadap Mycobacterium tuberculosis. Adenosin ADO meningkatkan jumlah makrofag mononuklear, aktivitas fagositik dan efek antibakterinya. Glutathione mempengaruhi penghambatan pertumbuhan Mycobacterium tuberculosis intraseluler [28]. Neurosphingesine kinase intraseluler (sphingesine kinase) bertindak sebagai pendorong sinyal seperti kalsium selama fagositosis [29], dan fosfatidilinositol trifosfat (PI3P) adalah lipid yang diatur transportasi pada membran sel yang terkait dengan akuisisi lisosomal vesikel fagositik. Mycobacterium tuberculosis dapat menghambat pematangan lisosom fagositik dengan menghambat neurosphingosine kinase atau menghidrolisis PI3P dalam makrofag. Biogenesis fagositosis dan fagolisosom merupakan proses biologis mendasar yang penting untuk pemeliharaan homogenitas perkembangan jaringan mereka sendiri, pembersihan mikroorganisme patogen yang menyerang dan presentasi antigen. Makrofag, yang distimulasi oleh Mycobacterium tuberculosis dan sitokin lainnya, mampu menghasilkan banyak sitokin yang terkait dengan regulasi dan efek kekebalan anti-tuberkulosis seperti IFN-γ, TNF-α dan IL-2, IL-23; mereka juga menghasilkan sitokin penghambat seperti IL-6, IL-10. IL-6 menstimulasi produksi IFN-γ awal dan juga menghambat respons makrofag normal terhadap IFN-γ. reaktivitas. Heterogenitas makrofag mungkin merupakan faktor penting dalam menentukan respons kekebalan tubuh dan regresi penyakit infeksi patogen intraseluler.
2. sel pembunuh alami (sel NK) adalah anggota penting yang terlibat dalam kekebalan terhadap patogen intraseluler. sel NK diaktifkan pada tahap awal tuberkulosis dan merupakan sel penting untuk produksi IFN-γ dan perforin, yang memiliki fungsi dalam melisiskan sel target. sel NK juga dapat menghubungkan kekebalan alami dan yang didapat dengan mengaktifkan sel CD8 untuk menghasilkan IFN-γ dan melisiskan sel yang terinfeksi. Namun demikian, beberapa penelitian menunjukkan bahwa sel NK tidak melindungi tubuh atau bahkan memiliki efek berbahaya pada tahap akhir infeksi Mycobacterium tuberculosis.
Neutrofil Setelah infeksi Mycobacterium tuberculosis, neutrofil menjadi lebih kemotaktik dan terakumulasi dalam nodul. Neutrofil adalah sel kekebalan pertama yang mencapai tempat replikasi Mycobacterium tuberculosis dan mampu membunuh Mycobacterium tuberculosis, tetapi terlalu banyak neutrofil dapat menyebabkan peningkatan kerusakan jaringan patologis.
(iv) Memori kekebalan yang diperoleh, sel regulator dan efektor
1. Sel T memori imun (sel T CD45RO+): ini termasuk dua subpopulasi sel T memori pusat (TCM) dan sel T memori perifer (TEM) [39-41].
(1) TCM mengekspresikan reseptor kemokin 7 (CCR7) dan reseptor homing (CD62L); TCM melakukan fungsi memori reaktif dan homing ke kompartemen sel T pada organ limfoid sekunder dengan sedikit fungsi efektor, tetapi dapat berproliferasi secara stabil dan berdiferensiasi menjadi sel efektor sebagai respons terhadap stimulasi antigen. Dibandingkan dengan sel T alami, TCM sangat sensitif terhadap stimulasi antigenik, kurang bergantung pada sinyal ko-stimulasi, dan meningkatkan ekspresi antigen 40 ligan diferensiasi permukaan leukosit plasma yang larut (CD40L), memberikan umpan balik stimulasi yang lebih efektif untuk DC dan sel B. Setelah pensinyalan reseptor antigen sel T (TCR), TCM terutama menghasilkan IL-2, tetapi setelah proliferasi, mereka berdiferensiasi menjadi sel efektor dan menghasilkan IFN-γ atau IL-4 dalam jumlah besar.
(2) TEM kehilangan CCR7, mengekspresikan kemokin yang bermigrasi terutama ke lokasi peradangan, dan heterogen dalam ekspresi CD62L mereka; TEM memediasi memori pelindung, yang bermigrasi ke lokasi peradangan perifer dan memberikan fungsi efektor. Berbeda dengan TCM, TEM dapat melakukan fungsi efektornya dengan cepat, misalnya CD8+ TEM membawa sejumlah besar granzim. Baik CD4+ TEM dan CD8+ TEM dengan cepat menghasilkan IFN-γ, IL-4 dan IL-5 sebagai respons terhadap stimulasi antigenik. Beberapa CD8+ TEM yang mengekspresikan antigen umum limfosit (CD45) isoform CD45RA juga membawa perforin dalam jumlah besar.
Dalam kekebalan anti-TB, sel memori kekebalan yang didapat terutama sel T, termasuk sel T CD4+, sel T CD8+ dan sel T positif ganda CD4+CD8+. Proporsi relatif TCM dan TEM dalam CD4 dan CD8 dalam darah perifer bervariasi, dengan TCM terutama dalam subpopulasi CD4 dan TEM terutama dalam subpopulasi CD8; Namun, dalam jaringan TCM dan TEM menunjukkan pola distribusi yang berbeda, dengan TCM terutama di kelenjar getah bening dan amandel dan TEM terutama di paru-paru, hati dan usus. Sel CD8T yang didistribusikan di jaringan non-limfoid memiliki aktivitas pembunuhan langsung, sementara yang ada di limpa tidak.
Penelitian terbaru melaporkan bahwa sel NK juga memiliki fungsi memori kekebalan tubuh. Jalur sel B tidak dianggap terkait dengan kekebalan protektif terhadap tuberkulosis, tetapi telah disarankan bahwa ada korelasi dengan kerusakan patologis pada tuberkulosis, tetapi produksi IL-12 oleh sel B dikaitkan dengan imunomodulasi sel T.
2. Sel T imunomodulator anti-TB Terutama sel T memori imun yang didapat, termasuk TCM dan TEM. secara alamiah sel T CD4+CD25+ regulasi (atau penekan) atau sel T CD4+CD25high juga mungkin terlibat dalam imunomodulasi supresif pada TB. Namun, hubungan sebab-akibat antara luasnya lesi pada pasien TB dan perubahan jumlah sel T CD4+CD25tinggi tidak jelas.
3. Sel efektor imun anti-tuberkulosis terutama monosit-fagosit, sel T CD4+ CD25-, sel T CD8+, sel T positif ganda CD4+CD8+ dan sel NK.
(v) Sitokin yang terlibat dalam regulasi kekebalan tubuh
Sitokin biasanya dibagi menjadi lima kategori utama.
(1) Efektor terkait kekebalan alami seperti INF-α/β, TNF, IL-1, IL-6, dll.
(2) Aktivasi limfosit, pertumbuhan dan diferensiasi yang terkait dengan faktor regulasi seperti IL-2, IL-4, TGF-β, IL-9, IL-10, IL-12, dll.
(3) Aktivator respons inflamasi seperti IFN-γ, limfotoksin (LT), faktor penghambat pergerakan makrofag (MIF), dll.
(4) Pertumbuhan sel imun yang belum matang dan faktor stimulasi terkait diferensiasi seperti IL-3, GM-CSF, IL-7, dll.
(5) Sitokin sitotoksik seperti perforin, granzyme, granulysin, dll. Semua sitokin di atas, kecuali granulysin, tidak memiliki efek membunuh Mycobacterium tuberculosis secara langsung.
IFN-γ hanya merupakan aktivator respons inflamasi, dan semakin kuat respons inflamasi, semakin kuat perlindungan kekebalan tubuh. Tidaklah tepat untuk terlalu menekankan peran IFN-γ dalam respon protektif anti-tuberkulosis, dan patut dipertanyakan untuk menganggap IFN-γ sebagai molekul ciri khas dari respon imun seluler tipe Th1.
(vi) Molekul efektor yang terlibat dalam kekebalan terhadap Mycobacterium tuberculosis terutama mencakup efektor terkait kekebalan alami seperti INF-α/β, TNF, IL-1, IL-6, dll., Dan sitokin yang terkait dengan efek sitotoksik seperti perforin, granzyme dan granulysin. Dari semua ini, hanya granulysin yang dapat secara langsung membunuh Mycobacterium tuberculosis.
（Jalur Th1 pada akhirnya mencapai target kekebalannya dengan meningkatkan efek fagositik dan bakterisidal fagosit pada Mycobacterium tuberculosis; jalur sitotoksik mencapai target kekebalannya melalui pembersihan sel target dan efek sitotoksik granulysin pada Mycobacterium tuberculosis. Jalur sitotoksik mencapai efek imunologis melalui pembersihan sel target dan pembunuhan Mycobacterium tuberculosis oleh granulysin; dan kedua tujuan ini harus dicapai sambil meminimalkan kemungkinan efek samping kerusakan histopatologis yang menyertainya.
II. Pendekatan dan metode imunoterapi saat ini
(i) Terapi penggantian faktor
1. Terapi penggantian faktor kekebalan dianggap oleh banyak ahli sebagai pendekatan dengan kekhususan anti-tuberkulosis. Ini termasuk.
(1) terapi penggantian sitokin untuk meningkatkan respons kekebalan tipe Th1. IFN-g, IL-2, IL-12 dan sitokin lainnya memiliki efek imunoterapi pada TB. IL-2 mempromosikan proliferasi dan aktivasi klon sel T spesifik antigen TB, mendorong sel T untuk mensekresikan IFN-g, mengaktifkan sel NK dan makrofag, dan meningkatkan kemampuan makrofag untuk membunuh Mycobacterium tuberculosis. IL-2 atau IFN-g yang dikombinasikan dengan obat anti-tuberkulosis dapat memperbaiki gejala, negativitas dahak, dan resorpsi lesi pada tuberkulosis yang refrakter atau resisten terhadap multi-obat. Efek samping toksik dari dosis tinggi IL-12 dalam pengobatan tuberkulosis adalah signifikan. Jika terapi anti-TNF-α diberikan kepada pasien dengan penyakit rheumatoid, kemungkinan akan menyebabkan kekambuhan tuberkulosis [53]. Sitokin memiliki waktu paruh yang pendek dan biaya tinggi, dan IFN-g juga dapat menghasilkan efek samping seperti demam, menggigil, kelelahan dan sakit kepala.
(2) Terapi penggantian sitokin yang menghambat respons imun Th2, seperti IL-7, yang mengaktifkan makrofag untuk memainkan peran bakterisidal, menginduksi respons imun Th1, mendorong sekresi IFN-g dan menghambat respons imun Th2.
(3) Sitotoksik sitotoksik [46,48,49,55]. Peran perforin, granzyme dan granulysin dalam kekebalan TB telah ditunjukkan oleh sejumlah penulis, dan molekul sitotoksik terlibat dalam setidaknya tiga jalur kekebalan sitotoksik.
(i) Jalur perforin-granzim yang mendorong apoptosis sel target.
(ii) Jalur perforin independen, jalur granulysin independen, yang mendorong lisis sel target.
(iii) Jalur perforin-granulysin, yang secara langsung membunuh Mycobacterium tuberculosis dalam sel target. Granulysin dipandu oleh perforin ke dalam sel target untuk membunuh Mycobacterium tuberculosis intraseluler, yang berpotensi memulihkan aktivitas fagositik dan mengurangi kerusakan jaringan. Jalur sitolitik langsung dapat menyebabkan kerusakan jaringan, jalur apoptosis sel pro-target dapat menyebabkan kerusakan jaringan yang lebih sedikit, dan jalur perforin-granulysin dapat menghindari kerusakan jaringan. Masih ada ruang lingkup yang luas untuk penelitian tentang cara mencapai jalur sitotoksik terbaik.
(4) Terapi penggantian sitokin molekul kecil. Faktor transfer telah dilaporkan dapat meningkatkan aktivitas limfosit-T, meningkatkan fungsi kekebalan seluler, dan bersinergi dengan agen kemoterapi untuk membersihkan dan membunuh basil TB, sehingga secara signifikan meningkatkan tingkat kesembuhan dan mengurangi tingkat kekambuhan. Timidin atau faktor timus D dapat menginduksi dan meningkatkan diferensiasi, proliferasi dan pematangan limfosit T, meningkatkan fagositosis makrofag, meningkatkan kelangsungan hidup sel NK, meningkatkan tingkat ekspresi IL-2 dan reseptornya, meningkatkan produksi IFN-g dalam monosit darah perifer dan meningkatkan aktivitas superoksida dismutase dalam serum, yang memiliki efek mengatur dan meningkatkan fungsi kekebalan seluler dan humoral. Timidin yang dikombinasikan dengan obat anti-tuberkulosis dapat memperbaiki gejala dan meningkatkan penyerapan dahak dan lesi negatif tanpa efek samping toksik yang signifikan. Polyerga (PLG; peptida aktif molekul rendah yang diekstrak dari limpa hewan) mengaktifkan sistem kekebalan tubuh, merangsang pelepasan IL-2 dan IFN-g, meningkatkan aktivasi sel-T dan merangsang peningkatan penghambat sitokinesis, meningkatkan kekebalan tubuh. Pulmonary activator (PS) adalah aktivator seluler paru yang meningkatkan fagositosis makrofag paru, meningkatkan produksi IL-2 dan IL-1, meningkatkan fungsi kekebalan seluler dan meningkatkan penyembuhan dan perbaikan tuberkulosis. Faktor perangsang koloni granulosit-makrofag (GM-CSF) meningkatkan diferensiasi sel hematopoietik menjadi granulosit dan makrofag dan dapat digunakan sebagai terapi tambahan pada pasien TB leukopenia. Dua hasil yang kontras telah dilaporkan mengenai penggunaan imunoglobulin dosis tinggi sebagai imunoterapi untuk tuberkulosis. Satu laporan menunjukkan bahwa negativitas dahak lebih disukai dan hasil klinis membaik, sementara laporan lainnya menunjukkan bahwa negativitas dahak tidak disukai dan kerusakan patologis diperburuk.
(ii) Imunoterapi non-spesifik
1.Pengobatan vaksin non-mikobakterium Gentamisin, vaksin basil berbentuk batang kecil pendek, dll., terutama peningkatan aktivitas fagositik non-spesifik.
2. Imunoterapi herbal Cina terutama non-spesifik untuk menyesuaikan fungsi kekebalan tubuh manusia. Astragalus polisakarida, Fructus Lycii polisakarida dan Acanthopanax polisakarida dapat meningkatkan sekresi sitokin seperti IL-2, IL-3 dan IFN-γ, yang jelas dapat meningkatkan fungsi kekebalan seluler dan humoral tubuh. Imunoterapi herbal Tiongkok juga mencakup pengaturan sistem saraf manusia, sistem humoral dan status metabolisme. Beberapa obat herbal ini memiliki efek antibakteri tertentu pada Mycobacterium tuberculosis.
3. Penerapan adjuvan imun kimiawi Adjuvan imun telah mencapai hasil positif dalam pengobatan penyakit berbasis imunitas humoral. Ada juga beberapa laporan bahwa adjuvan kekebalan tubuh dapat meningkatkan efek terapeutik tuberkulosis. Dalam praktiknya, efek peningkatan kekebalan tubuh dari adjuvan imun pada penyakit berbasis kekebalan seluler tidak seefektif efeknya pada respons inflamasi.
(iii) Pengobatan dengan Mycobacterium bovis, metabolitnya dan vaksin gen
1. Imunoterapi BCG Perhatian harus diberikan pada pilihan waktu imunoterapi, yang dapat memperburuk kerusakan patologis bila digunakan sendiri atau sebelum waktunya, tetapi aman bila digunakan bersamaan dengan obat kemoterapi 1 bulan setelah kemoterapi yang efektif. Ini memiliki efek peningkatan pada jalur kekebalan Th1 dan jalur kekebalan sitotoksik, terutama pada jalur kekebalan sitotoksik. Hal ini dapat meningkatkan efek pengobatan klinis dan tingkat kesembuhan bakteriologis tuberkulosis, mengurangi tingkat kekambuhan jangka panjang selama 5 tahun dan mengurangi kejadian tuberkulosis yang resistan terhadap multidrug.
2.Imunoterapi mikobakteri lainnya termasuk vaksin Mycobacterium pubescens, sediaan Mycobacterium graminearum (nama dagang utilin), dll., semuanya memiliki efek yang baik dalam meningkatkan kekebalan Th1 dan meningkatkan efek klinis tuberkulosis.
3. Vaksin yang tidak aktif atau pengobatan vaksin ekstrak mycobacterium Termasuk vaksin Mycobacterium bovis (vaksin mikrokarsinogenik), injeksi asam nukleat polisakarida BCG (nama dagang Stryker), dll. Mempromosikan proliferasi sistem monosit-makrofag, meningkatkan kemampuan fagositosis dan pencernaan makrofag, meningkatkan kemampuan makrofag untuk menghasilkan NO dan H2O2, secara signifikan meningkatkan fungsi limfosit T dan sel pembunuh alami dalam tubuh, mengaktifkan sel T untuk melepaskan berbagai limfokin, meningkatkan ekspresi reseptor IL-2 dan IL-2 dan tingkat induksi IFN-g, dan dalam kombinasi dengan kemoterapi dapat membuat Pasien TB bertambah berat badan, mempercepat kecepatan dahak negatif, penyerapan lesi dan pengurangan dan penutupan rongga, mempersingkat kemoterapi singkat dan meningkatkan kemanjuran kemoterapi gabungan.
Terapi vaksin gen dengan antigen endogen yang diekspresikan secara intraseluler oleh vaksin DNA dapat menginduksi tidak hanya respons imun seluler tipe humoral dan Th1, tetapi juga respons limfosit sitotoksik spesifik, yang lebih relevan dalam penyakit Mycobacterium yang ditularkan melalui makrofag. Sejak tahun 1994 Lowrie dkk. telah melaporkan hasil beberapa penelitian tentang vaksin DNA untuk pengobatan tuberkulosis pada tikus dan sekarang telah menemukan bahwa beberapa vaksin DNA Mycobacterium tuberculosis, seperti vaksin DNA hsp65, hsp70, Ag85A, Ag85B, dan MPT64, semuanya menginduksi tingkat IFN-g yang tinggi dan tingkat IL-4 yang rendah. Setelah kemoterapi konvensional membunuh sebagian besar Mycobacterium tuberculosis, vaksin DNA dapat menginduksi pengurangan yang signifikan dalam jumlah bakteri sisa dalam tubuh. Selain itu, vaksin DNA Ag85A meningkatkan respons IFN-γ terhadap protein Ag85A pada tikus, yang secara efektif mencegah reaktivasi Mycobacterium tuberculosis. Kombinasi vaksin DNA Mycobacterium tuberculosis dan kemoterapi konvensional tidak hanya meningkatkan kekebalan tubuh, tetapi juga secara efektif menghambat reaktivasi Mycobacterium tuberculosis, meningkatkan kemanjuran kemoterapi dan memperpendek masa pengobatan, sehingga membuka jalan baru untuk pengobatan tuberkulosis, terutama tuberkulosis yang resistan terhadap obat. Hal ini sebagian disebabkan oleh efisiensi konversi DNA vaksin yang terbatas dan sebagian lagi karena vaksin DNA tidak mereplikasi diri mereka sendiri dalam inang seperti halnya vaksin hidup. Terapi gen dengan knockout isocitrate dissociase [74-76] dan terapi gen yang menargetkan ATP synthase [77] telah menunjukkan hasil yang baik tetapi bukan merupakan bagian dari imunoterapi.
(iv) Rekonstitusi kekebalan: Ini adalah pendekatan imunoterapi untuk mengisi kembali sel-sel kekebalan dan memulihkan atau meningkatkan fungsi kekebalan seluler pasien dengan memasukkan sel-sel primordial kekebalan plastik ke dalam tubuh melalui teknik transplantasi sel punca. Sel punca hematopoietik yang digunakan untuk transplantasi terutama berasal dari sumsum tulang dan sel hati embrionik. Di satu sisi, transplantasi sel punca hematopoietik setara dengan transplantasi organ kekebalan tubuh; di sisi lain, sel punca mesenkim sumsum tulang dapat berdiferensiasi menjadi sel epitel pernapasan dan memulihkan jaringan paru-paru yang rusak. Dengan demikian, transplantasi sel punca hematopoietik dapat membangun kembali fungsi hematopoietik, perbaikan jaringan dan fungsi kekebalan tubuh resipien. Telah ditunjukkan bahwa aplikasi gabungan terapi sel punca dalam kemoterapi tuberkulosis yang refrakter dan resistan terhadap obat dapat memperbaiki gejala klinis, menghasilkan dahak negatif, resorpsi lesi, dan penutupan rongga, dan mungkin merupakan pendekatan baru yang efektif untuk pengobatan tuberkulosis.
Ada juga sejumlah pendekatan imunoterapi lainnya.
Efektivitas aktual studi klinis dari berbagai rute dan metode imunoterapi yang berbeda membutuhkan evaluasi objektif lebih lanjut
Ada lebih banyak penelitian yang dilaporkan tentang imunoterapi untuk tuberkulosis dan berbagai macam agen imunologi yang lebih luas yang dilaporkan, yang semuanya telah dilaporkan dapat meningkatkan kekebalan protektif terhadap tuberkulosis dan meningkatkan efektivitas pengobatan klinis tuberkulosis. Namun, ini adalah sifat yang salah arah dari beberapa literatur penelitian imunologi yang diterbitkan di Tiongkok yang telah menyebabkan penyalahgunaan agen imunologi, berkontribusi pada morbiditas pasien yang terinfeksi TB dan berkontribusi pada eksaserbasi penyakit TB pada pasien TB.
Rasionalitas desain penelitian ini yang dilaporkan di Cina sangat bervariasi, dan signifikansi tes yang digunakan sangat bervariasi, terutama penggunaan sitokin tertentu seperti IFN-γ sebagai indikator tes. Meskipun banyak penelitian telah dilaporkan tentang berbagai jenis pendekatan imunoterapi TB, penelitian-penelitian ini kurang analisis dan relevansi dengan status kekebalan tubuh pasien itu sendiri, dan hanya sedikit yang memperhatikan waktu imunoterapi, dan sebagian besar terbatas pada penilaian kemanjuran jangka pendek, dengan sangat sedikit laporan penilaian kemanjuran lebih dari 2 tahun dan bahkan lebih sedikit lagi laporan penilaian kemanjuran lebih dari 5 tahun; ada beberapa studi multicentre, dan penilaian kemanjuran dalam studi multicentre hanya penilaian kemanjuran jangka pendek Oleh karena itu, sebagian besar penelitian di atas tidak menunjukkan kemanjurannya. Oleh karena itu, sebagian besar penelitian di atas tidak menunjukkan efek yang pasti pada pemberantasan TBC dan pencegahan kekambuhan TBC jangka panjang. Studi tindak lanjut jangka panjang multi-pusat diperlukan untuk lebih memperjelas efektivitas studi ini.
IV. Pandangan dan rekomendasi
Penelitian tentang imunoterapi untuk tuberkulosis merupakan kebutuhan zaman dan kebutuhan untuk pengembangan sosial. Secara ringkas, upaya penelitian di masa depan harus memperhatikan aspek-aspek berikut ini.
(i) Kebutuhan untuk mencari agen imunoterapi yang meningkatkan imunitas tipe Th1 dan imunitas jalur sitotoksik. Ada dua jenis sel penyaji antigen sel-T dalam imunologi seluler TB, dua pemrosesan antigen, jalur presentasi dan pengenalan, dan mereka tidak dapat dipertukarkan; dua jenis sel memori kekebalan dan mereka tidak dapat dipertukarkan. Jalur kekebalan Th1 dan jalur kekebalan sitotoksik saling melengkapi dan mempengaruhi satu sama lain, tetapi tidak dapat dipertukarkan; titik akhir jalur kekebalan Th1 adalah peningkatan fagositosis dan pembunuhan Mycobacterium tuberculosis, aspek penting dari kekebalan terhadap tuberkulosis, tetapi tidak memiliki kemampuan untuk membersihkan sel target dan menahan basil. Hubungan titik akhir dari jalur imun sitotoksik adalah untuk mempromosikan apoptosis dan nekrosis sel target atau membunuh Mycobacterium tuberculosis di dalam dan di luar sel target melalui jalur perforin-granulysin, yang memiliki kemampuan untuk membersihkan sel target dan menahan mycobacteria, tetapi juga tidak menggantikan kemampuan fagositosis untuk memfagositosis dan membunuh Mycobacterium tuberculosis. Oleh karena itu, kita perlu mencari agen imunoterapi yang memenuhi kedua persyaratan tersebut.
(ii) Diperlukan pemilihan sitokin lebih lanjut yang cocok untuk penilaian efek imunoterapi. Ada banyak sitokin, tetapi sejauh menyangkut efek imunomodulatornya, sebagian besar sitokin tersebut meningkatkan respons imunoprotektif dan juga respons inflamasi atau kerusakan patologis, atau menghambat respons inflamasi atau kerusakan patologis dan juga respons imunoprotektif. Sitokin pengatur yang hanya meningkatkan respons imun protektif anti-tuberkulosis spesifik tetapi bukan respons inflamasi non-spesifik memang belum teridentifikasi. Meskipun peran imunomodulator sitokin tipe Th1 telah dijelaskan dengan baik dalam banyak penelitian, efek “bermata dua” mereka tidak dapat diabaikan ketika digunakan dalam imunoterapi tuberkulosis. Hanya granulysin yang telah ditemukan untuk secara langsung membunuh Mycobacterium tuberculosis; hanya jalur perforin-granulysin yang telah ditemukan untuk secara langsung membunuh Mycobacterium tuberculosis dalam sel target, yang berpotensi mengurangi nekrosis sel target dan mengurangi kerusakan histopatologis. Mengingat keterlibatan perforin dalam ketiga jalur sitotoksik, kemungkinan menggunakan perforin sebagai parameter untuk menilai efektivitas imunoterapi harus dipertimbangkan.
(iii) Vaksin BCG masih harus digunakan secara maksimal. Pemahaman tentang kompleksitas agen penyebab dan imunogen Mycobacterium tuberculosis, yang tidak hanya melibatkan satu tetapi beberapa atau bahkan banyak determinan genetik, masih sangat kurang. Masih ada jalan panjang untuk meneliti vaksin genetik yang meningkatkan kekebalan protektif terhadap TB tanpa meningkatkan respons inflamasi non-karakteristik atau kerusakan patologis. DNA vaksin masih kurang efektif dibandingkan vaksin hidup karena efisiensi transformasinya yang terbatas dan ketidakmampuannya untuk mereplikasi diri dalam inang. Terapi faktor kekebalan bahkan lebih bermasalah dengan efek stimulasi terbatas, durasi pendek dan biaya tinggi. Dari vaksin anti-tuberkulosis yang tersedia, belum ada yang mencapai hal yang sama, apalagi melampaui, efektivitas BCG. Penelitian untuk meningkatkan imunogenisitas BCG juga sedang dilakukan, dan sampai vaksin yang lebih baik daripada BCG tersedia, penting untuk tidak lupa memanfaatkan BCG sepenuhnya saat melakukan penelitian tentang vaksin baru.
(iv) Pemahaman yang tepat tentang efek samping imunoterapi. Vaksin hidup, vaksin yang tidak aktif, metabolit atau ekstrak bakteri, dan berbagai sitokin adalah protein alogenik untuk pasien yang menerima imunoterapi. Secara teoritis, penggunaan protein alogenik apa pun memiliki potensi reaksi metabolik, dan semakin besar berat molekul semakin besar potensi reaksi metabolik, dan semakin besar perbedaan spesies semakin besar potensi reaksi metabolik. Hampir mustahil untuk menemukan vaksin anti-tuberkulosis tanpa efek samping, dan ini adalah upaya kami untuk menemukan vaksin dengan sedikit efek samping. Evaluasi efek imunisasi dan efek samping vaksin BCG sangat bervariasi antara laporan dari berbagai sarjana di dalam dan luar negeri, dan ada kekurangan data akurat yang diperoleh dari survei sampel besar di China. Perlu dilakukan survei dalam negeri tentang imunisasi vaksin BCG dan efek sampingnya, dan evaluasi BCG yang tepat diperlukan untuk menemukan vaksin baru. Studi tentang metode rekonstitusi kekebalan tubuh untuk pengobatan tuberkulosis masih langka dan efek pastinya perlu dieksplorasi.
(v) Pentingnya waktu imunoterapi Studi domestik imunoterapi terhadap TB dengan BCG telah mengangkat pentingnya waktu imunoterapi, karena vaksin yang sama yang digunakan pada waktu yang berbeda dapat menghasilkan hasil yang benar-benar berlawanan, yang satu menginduksi kekebalan protektif terhadap TB, sementara yang lain dapat memperburuk kerusakan patologis. Masalah ‘pedang ganda’ ini kemungkinan ada pada vaksin anti-tuberkulosis yang ada. Waktu imunoterapi, yaitu menghindari puncak metamorfosis penyakit dan memilih periode induksi yang kemungkinan akan meningkatkan kekebalan protektif, dengan tujuan meminimalkan respons kerusakan inflamasi sambil memaksimalkan respons kekebalan protektif, sangat penting dan harus diperhitungkan oleh para akademisi dan klinisi.
(vi) Perlunya menggabungkan imunoterapi dengan kemoterapi Obat kemoterapi untuk TBC memiliki efek bakterisidal atau antibakteri yang kuat pada Mycobacterium tuberculosis dalam jaringan dan sel intraseluler, tetapi meskipun kemoterapi standar yang memadai, beberapa pasien masih gagal atau kambuh setelah pengobatan. ). Imunoterapi saja yang diberikan kepada pasien TB atau mereka yang telah diketahui terinfeksi TB dapat mengakibatkan memburuknya penyakit atau berkembangnya penyakit pada mereka yang tidak mengidapnya, dan imunoterapi saja tidak dianjurkan. Faktanya, setelah kemoterapi yang efektif telah membunuh sejumlah besar Mycobacterium tuberculosis, keadaan metabolisme yang menyebabkan kerusakan kekebalan tubuh berkurang secara signifikan, dan imunoterapi yang diberikan pada saat ini cenderung tidak memperburuk kerusakan kekebalan tubuh dengan generalisasi dan menginduksi terutama respons kekebalan tubuh yang protektif; imunoterapi yang efektif memang meningkatkan efektivitas kemoterapi untuk TB. Kemoterapi dan imunoterapi tuberkulosis dapat saling melengkapi, tetapi tidak dapat saling menggantikan, setidaknya belum.
Kesimpulannya, dengan memanfaatkan sepenuhnya sumber daya umum penelitian imunologi modern, menghilangkan bias dan mencari analisis yang realistis, penelitian imunoterapi untuk tuberkulosis pasti akan membuat kemajuan lebih lanjut.