Pertemuan Tahunan ASCO 2015 diadakan pada tanggal 31 Mei waktu setempat di Chicago, dan Presiden ASCO Profesor Peter P. Yu mencatat bahwa tema pertemuan tahun ini – Wawasan dan Inovasi: Mengubah Data menjadi Pengetahuan – adalah tentang bagaimana kita dapat menerjemahkan sejumlah besar data yang diperoleh dengan obat presisi dan praktik klinis menjadi yang paling efektif dan cara yang tepat untuk menangani pasien. Di bidang kanker usus, ada beberapa temuan yang menjelaskan pekerjaan klinis kami dan inovatif untuk bidang penelitian, beberapa di antaranya diulas dalam makalah ini untuk referensi Anda. Deng Le dari Rumah Sakit Johns Hopkins mempresentasikan kemajuan terbaru dalam pengobatan kanker usus dengan antibodi anti-PD-1 – “PD-1 blockade in tumors with mismatch repair defects” (Blokade PD-1 pada tumor dengan cacat perbaikan mismatch). blokade pada tumor dengan defisiensi perbaikan mismatch). Studi klinis ini (studi NCT01876511) adalah studi fase II dengan 41 kasus, satu lengan, tetapi studi lengkapnya dipublikasikan secara online pada hari yang sama oleh New England Journal of Medicine (NEJM) (Le, et al. NEJM, 2015;30 Mei;DOI: 10.1056/NEJMoa1500596) dan dapat dianggap sebagai tonggak sejarah dalam imunoterapi. tonggak sejarah dalam imunoterapi. Dalam studi NCT01876511, pasien dibagi menjadi tiga kelompok untuk pengobatan single-arm berdasarkan status MMR (perbaikan ketidakcocokan DNA): yaitu kanker usus dengan mutasi MMR (dMMR), kanker usus dengan MMR normal (pMMR), dan tumor lain dengan dMMR. Pasien dengan kanker usus stadium lanjut yang telah gagal dalam semua pengobatan standar saat ini dimasukkan ke dalam penelitian ini untuk menerima pengobatan dengan antibodi anti-PD-1 Pembrolizumab (produk Merck Sharp & Dohme, nama dagang Keytruda) (administrasi: 10 mg/kg diberikan secara intravena setiap 2 minggu). Titik akhir studi utama adalah irORR (tingkat respons objektif terkait kekebalan) dan irPFS (kelangsungan hidup bebas perkembangan terkait kekebalan) pada 20 minggu. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menemukan nilai imunoterapi anti-PD-1 yang dipandu status MMR pada tumor stadium lanjut. Pasien dibagi menjadi tiga kelompok untuk menerima pengobatan: 11 dalam kelompok kanker usus dMMR, 21 dalam kelompok kanker usus pMMR dan 9 dalam kelompok tumor lain dMMR (khususnya, 4 kanker perut buncit/duktus empedu, 2 kanker endometrium, 2 kanker usus kecil dan 1 kanker lambung). IrORR 20 minggu untuk ketiga kelompok masing-masing adalah: 40%, 0 dan 71%; irPFS 20 minggu masing-masing adalah: 78%, 11% dan 67%; ORR dan DCR sebagaimana dinilai oleh kriteria RECIST adalah: 40% dan 90% untuk kelompok kanker usus dMMR; 0 dan 11% untuk kelompok kanker usus pMMR; dan 71% dan 71% untuk kelompok tumor lainnya dMMR. OS tidak tercapai pada kelompok dMMR, dibandingkan dengan 2,2 dan 5,0 bulan pada kelompok kanker usus pMMR, masing-masing, keduanya signifikan secara statistik. Analisis mutasi somatik tumor di seluruh genom juga dilakukan dalam penelitian ini, dengan rata-rata 1782 mutasi pada tumor dMMR dan 73 mutasi pada tumor pMMR. Ada perbedaan yang signifikan antara keduanya (p = 0,007) dan jumlah mutasi juga secara signifikan terkait dengan PFS (p = 0,02). Modifikasi kekebalan dMMR versus pMMR pada kanker usus berbeda untuk jenis histologis yang sama; jenis histologis yang berbeda, kanker endometrium, lambung, saluran empedu, dan usus kecil, memiliki status kekebalan tumor yang lebih mudah dikenali oleh sistem kekebalan tubuh karena adanya dMMR pada tingkat genetik, sehingga membuat imunoterapi menjadi efektif. Imunoterapi anti-PD-1 berdasarkan dMMR akan menjadi terobosan dalam imunoterapi dan akan menjadi inovatif tidak hanya di bidang kanker usus, tetapi juga pada tumor lainnya, dan akan dapat memandu pengobatan klinis sesegera mungkin, sehingga kehidupan pasien dapat diperpanjang dan kualitas hidup mereka meningkat! 2. Terapi neoadjuvan dan kanker usus (studi FOWARC) Radioterapi berbasis 5-FU pra-operasi adalah standar perawatan untuk kanker rektum stadium lanjut lokal. 5-FU adalah sensitiser radioterapi tetapi tidak efektif terhadap metastasis jauh. Tidak diketahui apakah kemoterapi neoadjuvan sistemik mFOLFOX6 dosis penuh yang dikombinasikan dengan radioterapi bersamaan akan meningkatkan hasil dan kelangsungan hidup pasien. Radioterapi dapat menyebabkan beberapa masalah seperti gangguan anal dan seksual tanpa memberikan manfaat kelangsungan hidup jangka panjang tambahan. Untuk menghindari radioterapi yang tidak perlu, Profesor Wang Jianping dari Rumah Sakit Keenam Universitas Sun Yat-sen menyelidiki mFOLFOX6 sebagai strategi untuk pengobatan neoadjuvan dan melaporkan di Kongres tentang hasil awal studi FOWARC: studi terkontrol acak multisenter mFOLFOX6 yang dikombinasikan dengan atau tanpa radioterapi untuk pengobatan neoadjuvan kanker rektal progresif lokal. 495 kasus kanker rektum progresif lokal diacak menjadi tiga kelompok: kelompok kemoterapi 5-FU + radioterapi, kelompok kemoterapi mFOLFOX6 + radioterapi, dan kelompok kemoterapi mFOLFOX6 saja. Pasien dalam kelompok kemoterapi mFOLFOX6 + radioterapi memiliki tingkat remisi lengkap patologis (pCR) tertinggi dibandingkan dengan kelompok kemoterapi 5-FU + radioterapi dan kelompok kemoterapi mFOLFOX6 saja (masing-masing 12,5%, 7,4%, dan 31,3%; P = 0. 001), dengan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam reseksi R0 tumor dan tingkat pengurangan stadium di antara ketiga kelompok. Disimpulkan bahwa pengobatan neoadjuvan dengan mFOLFOX6 bersamaan dengan radioterapi untuk kanker rektal stadium lanjut lokal menghasilkan peningkatan pCR, tingkat remisi yang lebih baik, toksisitas yang sedikit meningkat, dan tidak ada penurunan kepatuhan dibandingkan dengan rejimen monoterapi 5-FU. Studi FOWARC adalah studi klinis fase III terkontrol acak multisenter tentang karakteristik pasien kanker rektum di Cina dan merupakan studi besar pertama tentang pengobatan neoadjuvan untuk kanker usus pada populasi Cina. Radioterapi simultan ini dapat menggantikan pengobatan standar yang ada, tetapi masih ada 35% pasien yang mungkin tidak memerlukan radioterapi untuk mendapatkan status margin bedah yang baik. Untuk penelitian ini, kami lebih tertarik pada hasil tingkat kelangsungan hidup lima tahun, tingkat kekambuhan lokal, dan kelangsungan hidup bebas penyakit, yang dapat memberikan referensi penting untuk revisi standar pengobatan klinis untuk kanker rektal. 3. Terapi target dan kanker usus (studi HERACLES) Studi allograft mCRC yang diturunkan dari pasien menunjukkan amplifikasi HER2 sebagai pendorong resistensi cetuximab. Allograft mCRC yang diturunkan dari pasien sensitif terhadap terapi pemblokiran HER2 ganda dengan lapatinib dan trastuzumab, tetapi tidak terhadap terapi pemblokiran tunggal apa pun. Para dokter medis Italia melaporkan pada kongres tentang studi HERACLES: studi klinis II trastuzumab (T) dan lapatinib (L) dalam kombinasi pada pasien dengan HER2 yang diamplifikasi, kanker kolorektal kolorektal metastatik tipe liar gen KRAS ekson 2. Pasien dengan kanker kolorektal metastatik yang telah mengalami kemajuan setelah pengobatan dengan fluorourasil, oksaliplatin, irinotecan, bevacizumab, cetuximab atau panitumumab dan HER2+ [IHC2+ dengan FISH positif (HER2:CEP17 > 2) >50% sel atau IHC3+] diikutsertakan dalam penelitian ini. Penelitian ini dilakukan dengan pemberian lapatinib secara oral sekali sehari dan pemberian trastuzumab secara intravena sekali seminggu; keduanya dengan dosis standar. Efikasi dinilai setiap 8 minggu. Titik akhir utama dari penelitian ini adalah respons objektif (OR, RECIST v1.1). 913 pasien disaring untuk penelitian ini dan 44 (4,8%) positif HER2, 23 di antaranya memenuhi kriteria evaluasi. OR titik akhir primer adalah 8/23 [7 PR, 1 PRunc (durasi pendek); ORR=35%]; durasi kemanjuran pada 8 pasien dengan PR adalah 8+, 12+, 14+, 24, 24,5+, 32, 54+ dan 55+ minggu. Waktu median untuk perkembangan penyakit adalah 5,5 bulan (95% CL 3,7-9,8). Efek samping toksik dapat ditangani. Untuk pasien dengan mCRC tipe liar di ekson 2 gen KRAS, 5% memiliki amplifikasi gen HER2. studi HERACLES menunjukkan bahwa terapi anti-HER2 ganda efektif untuk kelompok pasien ini dan bahwa blokade ganda HER2 adalah pengobatan baru yang berharga untuk HER2 + mCRC. 4. Terapi ajuvan dan kanker usus (studi PETACC8 dan NCCTG N0147) Aziz Zaanan melaporkan kepada kongres tentang topik berikut: Hasil perbaikan ketidakcocokan DNA (MMR) dan analisis prognosis klinis pada kanker usus besar stadium III pada pasien yang diobati dengan FOLFOX +/- cetuximab. Penelitian ini mengumpulkan data dari 2 studi ajuvan acak besar: NCCTG N0147, PETACC-8. Tujuannya adalah untuk mengevaluasi dampak prognostik status MMR pada pasien dengan kanker kolon stadium III yang diterapi dengan terapi ajuvan berbasis FOLFOX, termasuk subtipe MSI diseminata dan familial. Para peneliti mengukur ekspresi protein MMR (MLH1, MSH2, MSH6) dan mutasi BRAF (V600E), masing-masing. Setiap delesi protein MMR mewakili cacat MMR (dMMR). Metilasi promotor gen MLH1 dianalisis pada tumor dengan delesi MLH1 dan gen BRAF wild type (WT). status MMR dianalisis dalam korelasi dengan indikator prognostik klinis seperti kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS). Hasil penelitian dapat ditemukan pada tabel di bawah ini. Penelitian ini menemukan bahwa MSI bukan merupakan faktor prognostik yang signifikan pada pasien kanker usus besar stadium III yang menerima kemoterapi ajuvan berbasis FOLFOX dan bahwa status MMR tidak terkait dengan prognosis. Dalam analisis subkelompok, MSI merupakan faktor prognostik untuk DFS dan OS untuk subkelompok kemoterapi ajuvan FOLFOX saja; bukan untuk subkelompok kemoterapi ajuvan FOLFOX + cetuximab. Pada populasi MSI, hasil klinis lebih buruk pada kasus yang disebarluaskan daripada kasus familial. Akan menjadi kepentingan ilmiah untuk menyelidiki lebih lanjut alasan mengapa cetuximab mempengaruhi peran prognostik MSI. 5. Genomik dan kanker usus (abstrak no. 3506) Marios Giannakis dkk. melaporkan pada Kongres tentang penelitian ini (abstrak no. 3506): Karakterisasi molekuler yang komprehensif dari kanker kolorektal mengungkapkan prediktor genomik dari infiltrasi sel kekebalan. Latar belakang penelitian ini didasarkan pada fakta bahwa kanker kolorektal (CRC) adalah penyakit heterogen molekuler yang terjadi dan berkembang dalam serangkaian lingkungan mikro yang kompleks. Sementara infiltrasi sel imun tumor telah terbukti terkait dengan peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan, fitur genomik kanker usus yang menentukan jumlah dan jenis infiltrat imun tidak terdefinisi dengan baik. Komposisi konstruk imun merupakan hal yang penting secara prognostik pada kanker kolorektal dan neoantigen telah diidentifikasi pada keganasan lain untuk memprediksi respons terhadap imunoterapi. Penelitian ini memilih 689 pasien dengan kanker kolorektal primer dari dua studi kohort prospektif besar dan melakukan sekuensing whole-exome dan analisis ketidakstabilan mikrosatelit. Para peneliti juga mengkarakterisasi infiltrasi kekebalan tubuh dengan imunohistokimia dan melakukan analisis pencitraan microarray jaringan dari subset sel-T. Para peneliti menggunakan jalur komputasi baru untuk menghitung beban neoantigen tumor dan mengkorelasikan beban neoantigen tumor dengan variabel kekebalan di atas dan kelangsungan hidup pasien. Tumor dengan mikrosatelit yang sangat tidak stabil secara signifikan mengekspresikan lebih banyak neoantigen dibandingkan dengan tumor mikrosatelit yang stabil (p<2e-16). Beban neoantigen tumor yang lebih tinggi memprediksi kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih tinggi (P = 0,048). Beban neoantigen merupakan faktor prognostik independen untuk kelangsungan hidup spesifik kanker kolorektal. Beban neoantigen tumor dapat berfungsi sebagai prediktor genomik baru untuk kelangsungan hidup pada pasien CRC dan memiliki implikasi untuk keputusan pengobatan selanjutnya pada CRC.