Patogenesis SLE masih belum jelas, tetapi penelitian yang ada menunjukkan bahwa genetika, estrogen, infeksi mikroba patogenik, sinar ultraviolet, dan obat-obatan dikaitkan dengan perkembangan lupus, dan bahwa peradangan kekebalan tubuh yang abnormal adalah fitur penyebab. Sekarang diyakini bahwa orang dengan gen kerentanan atau riwayat keluarga SLE berisiko tinggi terkena lupus. Orang-orang ini, khususnya wanita usia subur, berada di bawah pengaruh estrogen, atau terinfeksi mikroorganisme patogen tertentu, atau terpapar sinar ultraviolet yang berlebihan, atau terpapar obat atau bahan kimia tertentu, yang mengakibatkan terganggunya keseimbangan kekebalan tubuh dan aktivasi sel B yang berlebihan, yang menghasilkan sejumlah besar jenis autoantibodi yang berbeda. Antibodi-otomatis ini tidak mengenali komponen jaringan tubuh sendiri dan memperlakukannya sebagai “benda asing” asing, mengaktifkan respons antigen-antibodi yang menginduksi peradangan kekebalan tubuh dan menyebabkan kerusakan pada beberapa organ sistemik, yang menyebabkan morbiditas. Untuk pasien dengan diagnosis SLE yang jelas, faktor-faktor seperti pilek, aktivitas, stres dan gangguan emosional dapat memicu atau memperburuk penyakit. Hal ini menunjukkan bahwa patogenesis SLE adalah kompleks, yang melibatkan genetika, estrogen, lingkungan dan faktor lainnya. Tidak ada penyebab pasti yang telah diteliti.