Epilepsi adalah kondisi neurologis yang umum dan lazim. Dalam 20 tahun terakhir, beberapa obat anti-epilepsi baru (AED) telah diperkenalkan dan digunakan dalam praktik klinis, tetapi masih 1/3 pasien epilepsi tidak dapat dikontrol dengan sengaja dan diobati dengan buruk dengan obat, yang dikenal sebagai epilepsi yang tidak dapat diobati, epilepsi refraktori, epilepsi resistan terhadap obat, epilepsi yang refrakter secara medis. Epilepsi yang resistan terhadap obat adalah kondisi yang sangat melumpuhkan yang memiliki dampak signifikan pada kualitas hidup dan fungsi sosial pasien, dan merupakan masalah medis penting yang dihadapi masyarakat saat ini. Untuk lebih meningkatkan efektivitas terapi obat epilepsi, perlu dipahami biologi molekuler seluler epilepsi yang resistan terhadap obat, untuk mengembangkan obat anti-epilepsi baru yang dapat mengatasi atau lolos dari mekanisme resistensi obat. Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian tentang mekanisme resistensi obat pada epilepsi yang resistan terhadap obat telah mulai mendapatkan perhatian, dan artikel ini hanya akan mengulas penelitian di bidang ini. Studi tentang epilepsi yang resistan terhadap obat dan mekanismenya meliputi aspek-aspek berikut: (1) pasien dengan epilepsi yang resistan terhadap obat: dari perspektif klinis, tidak ada konsep epilepsi resistan terhadap obat yang jelas dan terpadu, yang umumnya dikualifikasikan sebagai berikut: di bawah bimbingan pemantauan konsentrasi darah, efek pengobatan obat anti-epilepsi biasa tidak baik. Namun, tidak jelas berapa banyak obat dan berapa lama dapat digunakan untuk pengobatan dan uji coba ortodoks. Namun, kebanyakan ahli epilepsi yang berpengalaman menyadari bahwa jika pasien tidak sensitif terhadap obat antiepilepsi lini pertama yang biasa seperti fenitoin natrium, karbamazepin, dan natrium valproat setelah beberapa tahun terapi obat eksperimental yang berulang-ulang, pada dasarnya terapi obat lainnya juga tidak akan efektif. Oleh karena itu, telah disarankan bahwa pembentukan resistensi obat pada epilepsi tidak boleh didasarkan pada terapi obat eksperimental yang tidak terbatas, dan bahwa epilepsi yang resistan terhadap obat dapat diidentifikasi jika pengobatan dengan dosis natrium fenitoin, karbamazepin, dan natrium valproat yang memadai tidak efektif. Lebih dari separuh epilepsi yang resistan terhadap obat cocok untuk perawatan bedah dan merupakan sindrom epilepsi yang dapat diatasi dengan pembedahan, seperti epilepsi yang terkait dengan lesi otak fokal dan epilepsi lobus temporal medial yang terkait dengan sklerosis hipokampus, yang mana gula resektif diindikasikan. Spesimen bedah dapat digunakan untuk studi tentang mekanisme seluler dan molekuler resistensi obat pada epilepsi. (2) Model hewan epilepsi yang resistan terhadap obat: Membentuk model tikus epilepsi yang distimulasi amigdala yang distimulasi secara elektrik atau model tikus epilepsi yang dinyalakan pentazocine, diikuti dengan pemberian obat anti-epilepsi seperti natrium fenitoin dan fenobarbital untuk skrining untuk membentuk model hewan epilepsi yang resistan terhadap obat, untuk mempelajari mekanisme resistensi obat pada epilepsi yang resistan terhadap obat. (3) Kultur neuron in vitro digunakan untuk mengamati perubahan molekuler dalam sel saraf setelah penambahan obat antiepilepsi ke media kultur, yang dapat digunakan untuk mempelajari adaptasi saluran ion terhadap obat antiepilepsi, misalnya. 2. Kemungkinan mekanisme resistensi obat pada epilepsi yang resistan terhadap obat: Mekanisme molekuler resistensi obat pada epilepsi yang resistan terhadap obat masih belum jelas, dan mungkin termasuk: (1) hilangnya atau perubahan target AED, seperti saluran natrium atau reseptor GABA, dan ketidakpekaan sel saraf terhadap AED; (2) penurunan jumlah obat yang masuk ke dalam cairan ekstraseluler parenkim otak akibat perubahan transmigrasi obat pada sawar darah-otak, sehingga konsentrasi darah mungkin berada dalam kisaran terapeutik, tetapi konsentrasi dalam cairan ekstraseluler otak tidak cukup. Namun, konsentrasi dalam cairan ekstraseluler tidak cukup untuk mencapai efek terapeutik; (3) perubahan transporter obat pada membran sel saraf, mengakibatkan jumlah obat dalam cairan intraseluler tidak mencukupi, dan obat tidak dapat secara efektif mengerahkan efek antiepilepsi melalui mekanisme intraseluler. 3. Epilepsi yang resistan terhadap obat dan gen resistensi multidrug dan produk ekspresinya, P-glikoprotein: Penelitian sekarang telah menunjukkan bahwa ekspresi gen resistensi multidrug (MDR1) diregulasi dan produk ekspresinya (p-gp) meningkat dalam hubungannya dengan fenomena resistensi obat pada epilepsi yang dapat diatasi. Gen MDR1, juga dikenal sebagai gen ABCB1, adalah gen besar (209kb) yang mengkodekan p-glikoprotein 170 (p-gp170), pompa molekuler yang bergantung pada ATP transmembran yang secara aktif diekspresikan dalam usus, plasenta, sawar darah-otak, ginjal dan hati, dan yang fungsi fisiologis utamanya terkait dengan sekresi seluler dan eksositosis. Diketahui bahwa p-gp170 memediasi eksositosis banyak substrat, termasuk lebih dari 50 obat yang umum digunakan seperti imunosupresan, agen kardiotonik glikosida lambda, protease inhibitor dan β-blocker. Sebagian besar AED bersifat lipofilik dan seharusnya, secara teori, menjadi substrat untuk p-gp170. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa p -gp170 terkait dengan setidaknya karbamazepin, fenitoin, asam valproat dan transportasi lainnya. Selain itu resistensi obat pada epilepsi sering tidak selektif obat dan umumnya resisten terhadap beberapa obat pada saat yang sama, juga menunjukkan bahwa mekanisme resistensi terkait dengan transportasi obat. Studi tentang hubungan antara resistensi obat pada epilepsi yang sulit diatasi dan peningkatan regulasi ekspresi MDR1 meliputi hal-hal berikut. (1) Model hewan epilepsi telah menunjukkan bahwa kejang dapat menyebabkan peningkatan regulasi ekspresi MDR1 di otak. Model epilepsi meliputi model epilepsi yang distimulasi secara akustik, model epilepsi yang distimulasi secara elektrik, model yang diinduksi oleh obat, dan model pengapian. Hibridisasi blot utara, hibridisasi blot Barat, PCR dan imunositokimia terutama digunakan untuk menentukan ekspresi gen MDR1 dalam sel endotel vaskular, astrosit dan neuron. Pada hewan pengerat, ada dua isoform gen MDR1: MDR1a dan MDR1b. Kwan dkk. mempelajari tikus yang rentan epilepsi genetik (GEPR) di mana tikus dieksekusi 4 jam, 24 jam, dan 7 hari setelah kejang audiogenik tunggal dan RT-PCR digunakan untuk menentukan ekspresi MDR1 a dan MDR1b di korteks serebral, otak tengah, pontine / medulla dan hippocampus. Ekspresi MDR1a dan MDR1b meningkat di korteks dan otak tengah pada 24 jam dan tetap tinggi di korteks pada 7 hari dibandingkan dengan kontrol, tetapi tidak berubah secara signifikan di pontine/medulla dan hippocampus. Lazarowski dkk. menggunakan asam 3-mercaptopropionic (MP) untuk menginduksi epilepsi pada model tikus Wistar, di mana tikus dieksekusi setelah injeksi MP 45 mg / kg intraperitoneal selama 4 atau 7 hari. Kehadiran imunostaining p-gp-170 di hippocampus, striatum dan beberapa sel endotel vaskular halus, glia dan neuron di korteks serebral menunjukkan bahwa kejang yang diinduksi MP dapat menyebabkan ekspresi selektif regional dan seluler dari gen MDR1. van Vliet dkk. menggunakan model epilepsi lobus temporal tikus yang diinduksi stimulasi listrik untuk mempelajari ekspresi MDR1a dan MDR1b di lobus temporal kanan setelah stimulasi listrik pada lobus temporal kiri untuk menginduksi epilepsi persisten pada tikus. Imunostaining P-gp ditingkatkan pada sel endotel dan sel glial. (2) Studi eksisi bedah fokus epilepsi patogenik pada pasien dengan epilepsi yang tidak dapat diatasi Proporsi yang signifikan dari epilepsi yang tidak dapat diatasi, terutama sindrom epilepsi fokal yang terkait dengan sejumlah lesi di otak, dapat diobati dengan eksisi bedah fokus epilepsi, yang menawarkan kemungkinan mempelajari korelasi antara status ekspresi gen MDR1 dan fenomena resistensi obat dari perspektif klinis. Tuberous sclerosis adalah sindrom autosomal dominan yang mempengaruhi banyak sistem, tetapi terutama mempengaruhi otak, kulit dan ginjal. Beberapa nodul ektopik materi abu-abu mungkin terdapat di otak. Lazarowski dkk. melaporkan tiga kasus tuberous sclerosis yang dikombinasikan dengan epilepsi yang tidak dapat diatasi, di mana nodul otak diangkat melalui pembedahan untuk mengobati kejang. Imunostaining untuk MDR1 dan MRP-1 sangat positif pada sel pembengkakan bola yang abnormal, neuron displastik, astrosit, mikroglia dan beberapa sel endotel. Focal cortical dysplasia (FCD) dan neuronal glioma (GG) adalah dua jenis patologis utama yang menyebabkan kejang yang dapat diobati dengan pembedahan yang dapat diobati dengan pembedahan. aronica et al. mempelajari spesimen yang direseksi dengan pembedahan dari 15 pasien dengan FCD dan 15 pasien dengan GG, yang semuanya memiliki epilepsi yang tidak dapat diatasi, menggunakan spesimen otak otopsi non-epilepsi tumor otak sebagai kontrol. Ditemukan bahwa pada kontrol, p-g p tidak dapat diukur dan ekspresi MRP-1 hanya ditemukan di pembuluh darah; Ekspresi MRP-1 dan p-gp terlihat pada neuron displastik pada 11/15 kasus FCD dan pada komponen neuron dari 14/15 kasus GG, dan peningkatan ekspresi MRP-1 dan p-gp juga terlihat pada astrosit dan sel endotel vaskular di dalam lesi, relatif terhadap Ekspresi MRP-1 dan p-gp juga meningkat pada astrosit dan sel endotel vaskular di dalam lesi, tetapi tidak pada neuron dan sel endotel vaskular di jaringan otak peri-lesi dibandingkan dengan jaringan otak normal. (3) Studi tentang hubungan antara polimorfisme MDR1 dan resistensi obat pada epilepsi yang sulit diatasi Dalam praktik klinis, adalah umum untuk menemukan pasien dengan jenis epilepsi yang sama yang sensitif terhadap AED dan mereka yang resisten terhadapnya. Siddiqui dkk. mempelajari 315 pasien dengan epilepsi, 115 di antaranya sensitif terhadap pengobatan obat, 200 dengan epilepsi yang resistan terhadap obat, dan 200 kontrol normal. Dengan menggunakan spesimen darah perifer untuk mengamati polimorfisme ABCB1C3435T, ditemukan bahwa pada pasien dengan epilepsi yang resistan terhadap obat, pada ABCB1 3435, ada kemungkinan lebih besar memiliki genotipe CC daripada genotipe TT. (4) Hubungan antara peningkatan regulasi ekspresi MDR1 dalam fokus epileptogenik epilepsi yang tidak dapat diatasi dan resistensi obat Hipotesis telah diusulkan bahwa pada epilepsi yang tidak dapat diobati, ekspresi MDR1 diregulasi, menghasilkan peningkatan p-gp dalam sel endotel vaskular, astrosit dan neuron. Peningkatan p-gp dalam sel endotel vaskular mengurangi jumlah obat antiepilepsi yang memasuki cairan ekstraseluler jaringan otak, dan peningkatan p-gp dalam astrosit berkontribusi pada transfer obat antiepilepsi dari cairan ekstraseluler jaringan otak ke aliran darah, dengan hasil bahwa konsentrasi obat dalam cairan ekstraseluler jaringan otak rendah meskipun konsentrasi darah dalam kisaran terapi. Peningkatan ekspresi p-gp pada neuron menghasilkan konsentrasi obat antiepilepsi intraseluler yang rendah. Hal ini mencegah AED bekerja secara efektif pada neuron epileptogenik di dalam fokus epileptogenik dan membuat epilepsi tidak dapat diatasi. Oleh karena itu, pengembangan inhibitor p-gp atau obat yang mempengaruhi ekspresi MDR1 pada tingkat genetik dapat menjadi arah penting untuk pengembangan obat antiepilepsi baru. Subtipe ini berbeda dalam spesifisitas substrat, respon terhadap inhibitor, distribusi jaringan/seluler, komposisi subunit dan komposisi antigenik. π GST ditemukan di tiroid, saluran kemih, saluran pernapasan, saluran pencernaan, uterus, dan epitel hepatobilier. Ini terdapat dalam jaringan adenokarsinoma lambung, ginjal, rahim dan ovarium dan dalam sel karsinoma skuamosa pada kepala dan leher, melanoma, mesothelioma, karsinoid paru-paru dan limfoma, dan merupakan penanda yang dapat diandalkan untuk tumor serviks. Penelitian saat ini tentang hubungan antara GST dan resistensi obat pada epilepsi yang resistan terhadap obat berfokus pada GST π. Beberapa sarjana menggunakan teknologi microarray gen untuk mempelajari tikus pengapian yang resistan terhadap fenitoin natrium dan menemukan bahwa ekspresi GST π ditingkatkan pada tikus epilepsi yang resistan terhadap obat, dan kultur neuronal digunakan untuk menemukan bahwa obat antiepilepsi Toltea menginduksi ekspresi GST π. Ekspresi GST π juga ditemukan secara signifikan meningkat dalam darah dari pasien dengan epilepsi yang resistan terhadap obat dibandingkan dengan mereka yang tidak resistan terhadap obat, menunjukkan kemungkinan keterlibatannya dalam pengembangan mekanisme resistensi obat pada epilepsi refrakter. Karena ekspresi GST π diatur, meningkatkan ekspresinya dapat menyebabkan penurunan resistensi obat pada pasien dengan epilepsi refraktori dan dengan demikian meningkatkan pengobatan epilepsi refraktori, dan temuan ini perlu dikonfirmasi dalam jaringan otak dari pasien dengan epilepsi refraktori. Kandungan GST π dalam jaringan otak pasien dengan epilepsi yang resistan terhadap obat ditentukan dengan imunohistokimia. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam ekspresi GST π antara kelompok kasus. Korelasi positif ditemukan antara ekspresi GST π dalam jaringan otak dan durasi epilepsi pada pasien dengan epilepsi yang resistan terhadap obat, menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi GST π dalam jaringan otak pasien dengan epilepsi yang resistan terhadap obat mungkin terlibat dalam pengembangan epilepsi yang resistan terhadap obat. Studi fisiologis telah menemukan bahwa setelah masuknya zat beracun asing ke dalam tubuh, selain detoksifikasi oleh enzim metabolisme fase 1 seperti enzim sitokrom P-450, mekanisme detoksifikasi metabolik penting lainnya adalah metabolisme oleh enzim metabolisme fase II, dan GST π adalah salah satu komponen utama enzim metabolisme fase II dan katalis penting, yang dapat mengkatalisis pengikatan zat elektrofilik untuk mengurangi glutathione atau konversi obat beracun yang terikat pada sel lipofilik menjadi pro-lipofilik. GST π adalah katalis penting yang melindungi tubuh sekaligus mengurangi kemanjuran obat dengan mengkatalisis pengikatan zat elektrofilik ke glutathione tereduksi atau dengan mengubah obat beracun yang terikat pada sel lipofilik menjadi zat hidrofilik untuk diekskresikan, sehingga membentuk pertahanan fisiologis yang penting. Obat antiepilepsi tidak intrinsik bagi tubuh, dan bahan kimia ini, yang penting untuk penyakit ini, adalah zat berbahaya, dan ketika mereka memasuki tubuh, mereka pasti memicu sistem pertahanan tubuh, menyebabkan glutathione tereduksi intraseluler untuk mengikat obat antiepilepsi, dikatalisasi oleh peningkatan GST π, dan mengusir mereka dari tubuh dalam serangkaian langkah yang saling terkait erat, melindungi sel-sel dari serangan obat dan melindungi tubuh sambil mengurangi efek antiepilepsi mereka. Ekspresi GST π yang ditingkatkan tidak berbeda secara signifikan berdasarkan wilayah otak dan juga ditemukan ditingkatkan dalam darah, menunjukkan bahwa ekspresi GST π yang ditingkatkan mungkin merupakan respons sistemik yang diinduksi oleh obat epilepsi atau antiepilepsi dan mungkin terkait dengan ekspresi gen yang mempengaruhi tubuh terhadap obat atau toksikan.