Retinoblastoma (RB) adalah keganasan intraokular yang paling umum terjadi pada masa bayi dan kanak-kanak, dan merupakan risiko serius bagi penglihatan dan kehidupan anak-anak. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun RB di negara maju telah mencapai lebih dari 90%[1] , dibandingkan dengan negara maju, ada kesenjangan besar dalam hasil RB di Cina. Hal ini seringkali sulit diterima oleh orang tua [2]. Alasan utama untuk kesenjangan ini adalah, di satu sisi, stadium lanjut penyakit pada saat diagnosis dan, di sisi lain, teknik diagnosis dan pengobatan yang relatif buruk di Tiongkok. Untuk meningkatkan tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit jangka panjang (EFS) anak-anak dengan RB di Tiongkok dan untuk mengurangi tingkat kecacatan terkait pengobatan seperti pengangkatan mata, penulis percaya bahwa aspek-aspek berikut ini perlu diperhatikan. Liu Qiuling, Departemen Pediatri, Rumah Sakit Umum Polisi Bersenjata
1 Mengidentifikasi pasien lebih awal dan meningkatkan diagnosis dini dan tingkat pengobatan
RB hampir selalu terjadi pada bayi dan anak kecil, beberapa di antaranya terlahir dengan penyakit ini, dengan lebih dari 80% kasus terjadi sebelum usia 3-4 tahun. Karena usia onset yang masih muda dan ketidakmampuan untuk menggambarkan gejala, RB seringkali tidak mudah dideteksi oleh orang tua, dan karena manifestasi klinis awal RB terutama adalah pupil putih (umumnya dikenal sebagai katarak) atau strabismus, seringkali tidak dianggap serius oleh dokter perawatan primer, sehingga kehilangan kesempatan untuk diagnosis dan pengobatan dini[3]. Selain sindrom pupil putih dan strabismus, manifestasi awal RB juga dapat mencakup ambliopia, nistagmus, lakrimasi dan kemerahan pada mata. Ketika manifestasi peradangan orbital seperti demam dan nyeri okular hadir, sudah ada infiltrasi koroid yang luas. Penulis percaya bahwa skrining fundus pada bayi baru lahir dan bayi, terutama pada mereka yang memiliki riwayat keluarga dengan RB, peningkatan pelatihan dokter perawatan primer tentang RB, dan pendidikan ilmiah orang tua bayi dan anak kecil tentang RB semuanya penting untuk meningkatkan diagnosis dini dan tingkat pengobatan RB. Namun demikian, dalam beberapa kasus, presentasi klinisnya tidak lazim, menunjukkan pengaburan vitreous, perdarahan dan ablasi retina, yang sering kali mengaburkan massa padat.
2 Melakukan penilaian risiko dan stratifikasi pengobatan menurut tingkat risiko yang berbeda
2.1 Mengubah tujuan pengobatan Karena sebagian besar anak dengan RB di Tiongkok sudah berada pada tahap diagnosis lanjut, pengobatan RB tradisional ditujukan semata-mata untuk menyelamatkan nyawa anak. Dengan peningkatan dalam teknologi pengobatan, tujuan pengobatan RB modern tidak lagi hanya untuk melindungi nyawa anak, tetapi untuk menyelamatkan nyawa anak, menjaga mata dan mempertahankan penglihatan yang berguna.
Untuk mencapai tujuan menyelamatkan nyawa, menjaga mata dan mempertahankan penglihatan yang berguna, setiap anak harus dinilai secara akurat dalam hal stadium klinis dan tingkat risiko, dikelompokkan sesuai dengan tingkat risiko yang berbeda, dievaluasi ulang berulang kali selama pengobatan dan disesuaikan dengan respons pengobatan untuk mencapai pengobatan individual. Sistem pementasan klinis yang paling umum digunakan untuk RB intraokular adalah sistem penilaian Reese-Ellsworth (R-E)[4], dengan kriteria penilaian sebagai berikut: Grade I: tumor <4DD, tunggal atau multipel, terletak di daerah ekuator atau di luarnya, dengan prognosis yang sangat baik. Tingkat II: Tumor 4-10DD, tunggal atau multipel, terletak pada atau setelah ekuator, prognosis baik. Tingkat III: Sejumlah tumor atau tumor tunggal >10DD yang terletak di depan ekuator, prognosis bervariasi. Tingkat IV: Tumor >10DD atau tumor multipel atau tunggal yang telah mencapai tepi bergerigi, prognosis buruk. Kelas V: Tumor besar lebih dari setengah jalan ke fundus dan mereka yang memiliki implan intravitreal memiliki prognosis yang buruk. sistem penilaian R-E sebelumnya digunakan terutama untuk memandu radioterapi eksternal. Sistem penilaian IIRC mengklasifikasikan RB intraokular ke dalam lima kelas yang berbeda, yaitu Grup A: risiko sangat rendah, dengan tumor kecil dan jauh dari struktur jaringan penting, Grup B: risiko rendah, tanpa implan atau tumor yang menyebar, tanpa memandang ukuran atau lokasi. Kelompok C: risiko sedang, dengan implan dan tumor difus yang terbatas pada sekitar tumor, terlepas dari ukuran atau lokasinya Kelompok D: risiko tinggi, dengan implan vitreous atau subretinal difus, atau tumor endogen atau eksogen yang besar Kelompok E: tumor risiko sangat tinggi yang menyebabkan kerusakan anatomi atau fungsional mata dengan salah satu fitur berikut: (i) glaukoma neovaskular. (ii) Perdarahan intraorbital masif. (iii) Selulitis orbital aseptik. Tumor yang mencapai bagian depan vitreous. Tumor yang menyentuh kristal. (vi) RB infiltratif yang menyebar. (vii) Konsumsi okular. Tidak seperti metode penilaian R-E, metode penilaian IIRC berfokus terutama pada prediksi prognosis kemoterapi dan pengobatan lokal. Jude Children’s Research Centre mengklasifikasikan stadium ekstraokular RB ke dalam: Stadium I: tumor terbatas pada retina; Stadium II: tumor terbatas pada mata; Stadium III: tumor dengan penyebaran ekstraokular terbatas; Stadium IV: metastasis jauh. Neovaskularisasi iris, glaukoma, invasi tumor ke dalam bilik anterior, keterlibatan iris dan koroid, dan invasi saraf optik merupakan faktor risiko untuk metastasis tumor [3]. Penulis percaya bahwa klasifikasi IIRC yang komprehensif dan stadium klinis St. Jude lebih instruktif untuk penilaian prognosis yang komprehensif dan penentuan risiko.
2.3 Pengobatan bertingkat Pengobatan klinis saat ini untuk RB meliputi reduksi kimiawi, radioterapi radiasi eksternal, pengangkatan mata, pengangkatan isi orbital, kemoterapi sistemik untuk tumor metastasis dan kombinasi metode. Karena pengangkatan mata dapat melumpuhkan dan menyebabkan gangguan perkembangan mental yang mempengaruhi kualitas kelangsungan hidup, dan karena radioterapi eksternal dapat menyebabkan komplikasi okular, malformasi orbital dan perkembangan tumor ganas kedua, maka pengobatan konservatif seperti kemoterapi dan pengobatan lokal telah digunakan dalam beberapa tahun terakhir. Penelitian telah menemukan bahwa meskipun kemoterapi dapat secara signifikan mengurangi ukuran tumor, tetapi tidak menyembuhkan RB. Oleh karena itu, pengobatan RB modern menekankan kemoterapi yang dikombinasikan dengan pengobatan lokal, yang terakhir termasuk fotokoagulasi laser, radioterapi balutan skleral, termoterapi, cryotherapy, dll. Protokol pengobatan bertingkat yang lebih konsisten saat ini adalah: (1) kemoterapi yang dikombinasikan dengan pengobatan lokal untuk kelas I-IV dari klasifikasi R-E dapat mencapai kontrol yang memuaskan, dengan hanya 10% mata yang terkena dampak yang memerlukan radioterapi eksternal dan hampir 15% memerlukan ophthalmopexy pada 5 tahun masa tindak lanjut [6]. Di antara rejimen kemoterapi, rejimen CEV yang terdiri dari vinkristin, karboplatin, dan onikomisin banyak digunakan secara internasional karena kemanjurannya dan efek sampingnya yang rendah. Regimen ini diberikan pada interval 3-4 minggu dengan total 6 rangkaian pengobatan. Telah ditemukan bahwa terlalu banyak program kemoterapi tidak meningkatkan kemanjuran tetapi justru meningkatkan toksisitas obat [7]. RB sering mengalami resistensi multidrug selama kemoterapi dan dosis tinggi jangka pendek dari siklosporin A (CsA) dapat meningkatkan efek antitumor dari karboplatin dan VP16 dan menghambat resistensi multidrug [8]. Pengobatan lokal yang diselingi di antara sesi kemoterapi dapat secara efektif menghancurkan lesi tumor sisa dan merupakan pelengkap yang baik untuk kemoterapi. (ii) Dalam beberapa tahun terakhir, kemoterapi intervensi, yang diberikan dengan menyuntikkan obat kemoterapi secara langsung ke dalam tumor melalui arteri oftalmik melalui tusukan arteri femoralis, memungkinkan konsentrasi darah lokal tumor mencapai 200-300 kali lipat dari kemoterapi intravena sistemik, yang tidak hanya dapat dengan cepat mengendalikan tumor besar, tetapi juga memiliki sedikit efek samping toksik sistemik. (iii) Kemoterapi dosis tinggi yang diikuti dengan rejimen transplantasi sel induk hematopoietik untuk anak-anak dengan RB stadium ekstraokular yang memiliki metastasis pada saat diagnosis dapat secara signifikan meningkatkan prognosis mereka [10]. (iv) Pasien yang kambuh dan mengembangkan metastasis selama kemoterapi dan pengobatan lokal masih memerlukan radioterapi eksternal dan/atau pengangkatan mata untuk menyelamatkan nyawa mereka.
3 Mengembangkan teknik pengobatan baru untuk lebih meningkatkan EFS pada RB
3.1 Penggunaan obat baru Beberapa obat baru yang saat ini digunakan untuk pengobatan RB sebagian besar masih dalam tahap percobaan dan tentu saja akan meningkatkan status pengobatan RB saat ini setelah digunakan di klinik. Ada banyak obat baru, terutama obat anti-tumor dan obat pro-apoptosis. Sebagai contoh: ① Phenylalanine azide, obat anti-tumor non-spesifik dari siklus sel, telah digunakan dalam pengobatan intervensi RB dengan beberapa kemanjuran [9]. Bortezomib, agen antitumor baru, ditemukan menginduksi apoptosis pada sel RB dalam percobaan in vitro [11]. (iii) Trimethoprim: agen anti-folat, yang ditemukan menghambat pertumbuhan sel tumor RB dalam percobaan in vitro [12]. (iv) Topotecan: percobaan hewan in vitro telah menunjukkan kemampuan untuk mengecilkan tumor RB [13]. Selain itu, ada juga N4-hydroxyphenyl vincristine, 2-deoxy-D-glukosa, paclitaxel dan basa ginseng pahit, yang semuanya dapat menghambat proliferasi sel RB dan menginduksi apoptosis.
3.2 Terapi sel Meskipun kemoterapi yang dikombinasikan dengan pengobatan lokal dan transplantasi sel punca hematopoietik telah menghasilkan remisi pada lebih dari 90% anak dengan RB, beberapa anak masih kambuh karena adanya sisa sel tumor di dalam tubuh yang tidak berdaya oleh kemoterapi. Limfosit T pembunuh yang diinduksi sitokin (sel CIK) dan sel CIK yang diaktifkan sel dendritik (sel DC-CIK) telah banyak digunakan dalam pengobatan klinis dari banyak keganasan karena efek antitumor spektrum luasnya [14-15], dan pengobatan dengan sel CIK atau DC-CIK setelah operasi atau kemoterapi telah secara signifikan mengurangi beban tumor di dalam tubuh. dapat membersihkan lebih lanjut sisa sel tumor. Belum ada data klinis tentang penggunaan sel CIK atau DC-CIK untuk RB, tetapi diharapkan dapat digunakan sebagai pelengkap kemoterapi, terapi lokal dan transplantasi sel induk.
3.3 Terapi gen Patogenesis RB umumnya dianggap sebagai hasil dari mutasi sekunder pada gen Rb. Lebih dari 40% pasien RB memiliki riwayat keluarga dengan kecenderungan genetik, dan ditambah dengan meningkatnya risiko tumor sekunder dengan kemoterapi dan radioterapi, terapi gen lebih aman dan bisa menjadi arah pengobatan RB di masa depan. Sejumlah besar penelitian in vitro telah dilakukan secara internasional tentang terapi gen RB [16-19], dan metode terapi gen utama yang digunakan adalah: (i) terapi gen bunuh diri; (ii) terapi gen onkogenik; (iii) terapi gen anti-angiogenik; (iv) terapi gen virus litik; dan (v) terapi gen pro-apoptosis, dll. Setiap metode telah menunjukkan keefektifan dalam RB, dan diharapkan mereka akan memasuki perawatan klinis dalam waktu dekat.
4 Meningkatkan EFS di RB sambil berfokus pada kualitas kelangsungan hidup
Meskipun kemoterapi yang dikombinasikan dengan pengobatan lokal telah mengurangi tingkat pengangkatan mata dan radioterapi eksternal pada RB, beberapa pasien dengan penyakit lanjut masih harus mengangkat mata mereka atau menjalani radioterapi eksternal; kemoterapi atau pengobatan lokal juga membawa efek samping toksik tertentu, seperti penekanan sumsum tulang, nefrotoksisitas, ototoksisitas, dan perkembangan tumor sekunder, yang dapat mempengaruhi kualitas kelangsungan hidup anak-anak. Oleh karena itu, pada tahap pengobatan untuk RB ini, keseimbangan harus ditemukan antara mencapai EFS dan mengurangi toksisitas terkait pengobatan. Penelitian telah menunjukkan bahwa memperpendek durasi kemoterapi dan mengurangi dosis kumulatif obat kemoterapi adalah cara yang efektif untuk mengurangi efek samping toksik dari kemoterapi. Memantau pendengaran dan isotop nefrogram anak selama pengobatan dan menyesuaikan rencana pengobatan menurut hasil pemantauan, serta penggunaan faktor stimulasi yang rasional dan pemasangan mata prostetik, semuanya membantu dalam mengurangi efek samping toksik dan tingkat kecacatan.
5 Membangun model kerja multidisiplin
Pengobatan RB modern melibatkan berbagai disiplin ilmu, termasuk oftalmologi, onkologi pediatrik, patologi, pencitraan dan radioterapi, dan setiap pengobatan memerlukan oftalmologi untuk menilai kemanjuran pengobatan sebelumnya dan risiko metastasis di bawah fundoskopi. Oleh karena itu, perawatan setiap pasien memerlukan upaya kolaboratif antara disiplin ilmu ini. Pembentukan model multidisiplin dan sistem konsultasi kolektif untuk mendiskusikan dan menyesuaikan rencana perawatan bagi setiap pasien, tidak diragukan lagi akan berdampak positif pada perawatan pasien.
Singkatnya, kunci pengobatan RB adalah deteksi dini, diagnosis dini dan pengobatan dini. Strategi pengobatan RB harus dikelompokkan menurut tahap klinis dan patologis anak untuk menentukan tingkat risikonya. Setiap anak harus ditangani secara individual dalam pendekatan multidisiplin, dengan mempertimbangkan ukuran, lokasi dan jumlah tumor, onset unilateral atau bilateral, kondisi mata kontralateral, risiko metastasis, kemungkinan tumor sekunder dan kondisi umum anak. Bila memungkinkan, pengobatan konservatif dengan kemoterapi yang dikombinasikan dengan terapi lokal digunakan, menghindari pengangkatan mata dan radioterapi eksternal. Penggunaan obat anti-tumor baru lainnya, terapi sel dan terapi gen diharapkan dapat diperkenalkan ke dalam klinik sebagai pelengkap perawatan yang ada, sehingga memberikan jaminan untuk lebih meningkatkan tingkat kelangsungan hidup dan meningkatkan kualitas hidup pasien RB.