Sindrom Bartter, juga dikenal sebagai aldosteronisme sekunder heterozigot, dinamai sesuai dengan nama Bartter yang pertama kali melaporkannya pada tahun 1962. Sindrom ini ditandai dengan retardasi pertumbuhan, poliuria, alkalosis hipokalemik, peningkatan renin plasma dan angiotensin serta aldosteron, tekanan darah normal, serta hiperplasia dan hipertrofi aparatus paraglomerular, dan merupakan kelainan resesif autosom yang disebabkan oleh mutasi pada gen saluran ion. Ini adalah kondisi yang relatif jarang terjadi dan salah didiagnosis, dan usia onsetnya sebagian besar adalah anak-anak. Sejumlah kondisi klinis, termasuk diuretik, obat pencahar kronis yang sering, muntah neurotik dan nefritis interstitial kronis, juga dapat muncul dengan kelompok sindrom yang serupa, tetapi yang terakhir ini tidak disebut sebagai penyakit ini.
Menurut sebuah penelitian retrospektif terhadap 28 kasus di Swedia, estimasi kejadiannya adalah 19 per 1 juta. Penyakit ini telah dilaporkan di seluruh dunia dan pada semua ras, tetapi lebih sering terjadi pada orang kulit hitam dan sedikit lebih sering terjadi pada wanita daripada pria. Usia paling awal diagnosis definitif adalah usia kehamilan 20 minggu, periode pascakelahiran paling awal yang dilaporkan adalah 6 hari, dan penyakit ini terdeteksi paling lambat pada usia 50 tahun. Oleh karena itu, penyakit ini umumnya terlihat pada anak-anak, dengan lebih dari separuhnya menunjukkan gejala sebelum usia lima tahun. Terdapat kecenderungan keluarga yang jelas terhadap perkembangan penyakit ini, tetapi pewarisan vertikal jarang terjadi. Ada laporan mengenai sebuah keluarga dengan empat pasien dalam dua generasi berturut-turut, dengan cara pewarisan yang konsisten dengan ciri-ciri resesif autosomal.
Etiologi dan patogenesis
Penyebab utama penyakit ini belum dapat dipastikan. Sebagian besar ahli percaya bahwa ini adalah kelainan resesif autosomal. Telah ada laporan bahwa lima dari sembilan saudara kandung dalam satu keluarga dan empat kasus penyakit ini dalam dua generasi berturut-turut dalam satu keluarga. Kemungkinan etiologi.
1. Kehilangan natrium klorida cacat tubular ginjal.
Ini bisa berupa cacat tubular proksimal, cacat tubular distal, cacat tubular distal dan proksimal, cacat pada segmen tebal dari cabang menaik dari lingkaran medula, atau bagian dari cacat membran.
2, Hilangnya cacat tubulus ginjal kalium.
3, Produksi prostaglandin ginjal yang berlebihan.
Pada tahun 1981, Dunn menyarankan bahwa produksi prostaglandin ginjal yang berlebihan dapat menjadi penyebab penyakit ini. Prostaglandin meningkatkan sekresi renin baik melalui aksi langsung atau dengan meningkatkan ekskresi natrium urin, sehingga meningkatkan generasi angiotensin II pelepasan aldosteron dan ekskresi K+, prostaglandin memiliki efek langsung pada sintesis aldosteron, dan juga mengurangi tonus pembuluh darah dan mengubah reaktivitas pembuluh darah menjadi zat vasoaktif termasuk angiotensin II . Meskipun peningkatan ekskresi Na+ urin oleh prostaglandin mungkin disebabkan oleh efek hemodinamik non-spesifik (mirip dengan vasodilator lainnya), prostaglandin E2 menyebabkan peningkatan ekskresi K+ dan hipokalaemia sebagai akibat dari berkurangnya reabsorpsi Na+ di saluran pengumpul dan reabsorpsi C1- pada segmen tebal cabang asendens medula ginjal. Namun, beberapa penulis percaya bahwa ini bukan patogenesis utama penyakit ini, karena peningkatan produksi dan ekskresi prostaglandin tidak terlihat pada beberapa pasien dengan penyakit ini, dan sebagian besar pasien hanya memperbaiki sebagian gejalanya dengan penghambat sintesis prostaglandin, dan hilangnya Cl dan disfungsi konsentrasi urin tidak dibalik dengan NSAID, bahkan ketika ekskresi prostaglandin E2 urin benar-benar normal, sehingga kemungkinan besar prostaglandin yang meningkat adalah sekunder akibat perubahan tersebut. Obat-obatan angiotensin II, renin dan pressor dapat merangsang fosfolipase A untuk meningkatkan produksi prostaglandin ginjal, dan kalium darah yang rendah dapat meningkatkan sintesis prostaglandin E2 ginjal, yang dapat menjadi normal kembali ketika pembatasan air diterapkan. Karena penggunaan indometasin terkadang dapat menormalkan semua manifestasi abnormal dari penyakit ini, beberapa pasien dapat diidentifikasi memiliki produksi prostaglandin primer yang berlebihan, yang berperan penting dalam patogenesis perkembangan penyakit.
4. Dinding pembuluh darah tidak responsif terhadap angiotensin II.
Bartter awalnya menyarankan bahwa hiporeaktivitas dinding pembuluh darah terhadap angiotensin II adalah penyebab penyakit ini. Hal ini mengakibatkan berkurangnya tonus pembuluh darah dan berkurangnya perfusi ginjal, merangsang hipertrofi kompensasi dari alat parietal glomerulus, yang mengakibatkan peningkatan sekresi renin, angiotensin dan aldosteron serta peningkatan ekskresi K+, yang menghasilkan hipokalemia. Tekanan darah normal karena respons vaskular yang rendah terhadap angiotensin II, tetapi hal ini tidak menjelaskan tidak adanya retensi natrium dan peningkatan volume darah pada pasien.
5, Hiperplasia parietal glomerulus primer.
6. Peptida natriuretik atrium primer meningkat.
Meskipun ada beberapa hipotesis, tidak ada yang secara memuaskan menjelaskan patogenesis penyakit ini. Sebagian besar ahli percaya bahwa penyakit ini disebabkan oleh gangguan reabsorpsi tubulus ginjal terhadap ion Cl- dan Na+.
Sekarang diyakini bahwa sindrom Bartter adalah kelainan resesif autosomal yang disebabkan oleh mutasi pada gen protein transpor ion pada epitel tubulus ginjal. Mutasi pada gen NKCI2 telah diidentifikasi pada sindrom Batter infantil, yang terletak pada 15q12-21, memiliki 16 ekson, mengkodekan 1099 asam amino dan merupakan saluran Na+-K+-2C1- dengan lebih dari 20 fenotipe mutan. Sindrom Bartter Klasik disebabkan oleh mutasi pada gen CICNKB, yang terletak di 1q38 dan mengkode saluran Cl- basolateral yang mengandung 687 asam amino, dan sekitar 20 jenis mutan telah diidentifikasi. Sindrom Bartter dewasa, juga dikenal sebagai sindrom Bartter-Gietlman, disebabkan oleh mutasi pada gen saluran Na+-K+ yang peka terhadap tiazid (SCI12A3), yang terletak di 16q913 dan mengkode gen asam amino 1.021, dan hingga 40 mutasi telah diidentifikasi. Selain itu, mutasi pada gen saluran kalium (ROWK) juga telah diidentifikasi pada beberapa pasien. Oleh karena itu, sindrom Batter dapat dianggap sebagai sindrom klinis yang disebabkan oleh mutasi pada beberapa gen saluran ion ini.
Presentasi klinis
Penyakit ini terjadi pada sekitar setengah dari semua anak selama masa kanak-kanak. Anak termuda yang dilaporkan berusia 6 hari dan semakin muda usia onsetnya, semakin besar pengaruhnya terhadap pertumbuhan dan perkembangan.
Manifestasi klinis penyakit ini sangat kompleks dan bervariasi, dengan hipokalaemia yang mendominasi. Sindrom Bartter ditandai dengan episode poliuria yang terputus-putus selama masa janin, yang menyebabkan hiperhidrosis pada usia kehamilan 22-24 minggu, yang memerlukan pengambilan cairan ketuban berulang kali untuk mencegah persalinan prematur.
Pada masa bayi, sering terjadi polihidramnion, poliuria, mual, muntah, kehilangan nafsu makan, diare, konstipasi, dan demam tanpa sebab, yang dapat dengan mudah menyebabkan dehidrasi. Selain itu, terdapat tanda-tanda hipokalemia seperti kekuatan otot yang rendah dan gejala alkalosis seperti kejang-kejang pada tangan dan kaki yang terputus-putus. Ketika mereka tumbuh dewasa, 75% dari mereka mengalami dwarfisme dan sekitar 1/3 dari mereka mengalami keterbelakangan mental.
Pada pasien yang lebih tua, gejala hipokalaemia menonjol, seperti kelemahan otot, poliuria yang dikombinasikan dengan enuresis dan muntah, anoreksia, rasa haus, mual, dan mengidam garam, yang terjadi secara tiba-tiba dan sembuh secara spontan setelah beberapa hari. Meskipun parah, hipokalemia jarang dikaitkan dengan kelumpuhan anggota tubuh, tetapi mungkin termasuk kedutan pada tangan dan kaki. Anak tidak mengalami edema dan memiliki tekanan darah yang normal.
Telah dilaporkan bahwa gejala yang paling umum pada anak-anak adalah pertumbuhan yang terhambat (51%), diikuti oleh kelemahan otot (41%), penurunan berat badan (3l%), poliuria (28%), kejang-kejang (26%), dan mudah tersinggung (26%). Gejala yang paling umum pada orang dewasa adalah kelemahan otot (40%), diikuti oleh kelelahan (21%), kejang-kejang (26%) dan, yang lebih jarang terjadi, kelumpuhan ringan, kehilangan indera yang tidak normal, poliuria pada malam hari, konstipasi, mual, muntah, dan bahkan obstruksi usus, kecanduan garam, cuka, atau acar asam, hipotensi tegak, perawakan pendek, keterbelakangan mental, asam urat, hiperkalsiuria, pengapuran ginjal, gagal ginjal progresif, rakhitis, kekurangan magnesium, dan eritrositosis. eritrositosis, dll.
Penting untuk dicatat bahwa beberapa pasien (10% anak-anak dan 37% orang dewasa) tidak menunjukkan gejala dan didiagnosis ketika mereka terlihat karena alasan lain. Dua kasus telah dilaporkan di mana pasien memiliki penampilan wajah yang aneh dengan kepala besar, dahi yang menonjol, wajah segitiga, daun telinga yang menonjol, mata besar, dan sudut mulut yang terkulai.
Investigasi tambahan
(i) Kalium darah rendah, sebagian besar di bawah 1,5 hingga 2,5 mmol/L. Diet rendah natrium tidak dapat memperbaiki hipokalaemia.
(ii) Ekskresi kalium dalam urin tetap tinggi meskipun kalium dalam darah rendah, sebagian besar di atas 30 mmol/L.
(iii) alkalosis metabolik, dengan pH darah sebagian besar meningkat, kadang-kadang hingga 7,6, dan konsentrasi HCO3-dalam darah hingga 40 mmol/L.
(iv) Peningkatan aktivitas renin plasma dan kadar angiotensin II secara signifikan, dan peningkatan ekskresi aldosteron urin.
(v) Peningkatan kadar prostaglandin E2 urin dan prostaglandin lain yang berasal dari ginjal serta ekskresi enzim pelepas urokinase yang berlebihan.
(vi) Peningkatan tekanan darah yang diinduksi [biasanya dengan peningkatan tekanan darah sistolik sebesar 4,00 kPa (30 mmHg)], yang membutuhkan konsentrasi angiotensin II intravena yang jauh lebih tinggi: dibandingkan dengan subjek normal.
(vii) Sering kali terdapat kalsium dan magnesium dalam darah yang rendah.
(viii) biopsi ginjal menunjukkan hiperplasia jaringan parietal glomerulus yang ditandai, dengan pengurangan butiran endokrin yang nyata pada sel ini yang terlihat pada mikroskop elektron, dan pada banyak kasus terjadi proliferasi sel interstisial di medula ginjal.
Biopsi ginjal menunjukkan perubahan patologis seperti glomerulonefritis membranoproliferatif, nefritis interstitial dan kalsifikasi ginjal. Hiperplasia dan hipertrofi aparatus paraglomerular adalah kelainan patologis utama pada kondisi ini, dan semua tanda peningkatan sintesis renin dapat dilihat pada sel-sel ini. Mikroskop elektron menunjukkan hipertrofi retikulum endoplasma kasar dan kompleks Golgi, yang mungkin merupakan deposit renin dan peningkatan sintesis renin. Imunositokimia telah mengkonfirmasi atrofi dan perataan yang ditandai pada sel-sel patch padat. Kelainan pada struktur plak yang padat menyebabkan sekresi renin yang tidak normal karena kegagalan regulasi umpan balik. Penebalan dan sklerosis arteri ginjal kecil mengurangi perfusi arteri saluran masuk, yang pada gilirannya meningkatkan sekresi renin, yang pada gilirannya bekerja pada otot polos pembuluh darah untuk menyebabkan vasokonstriksi dan atrofi tubular dengan pembentukan vakuola. Hiperplasia sel interstisial terlihat di medula ginjal, tetapi menghilang dengan cepat dengan suplementasi kalium.
Alkalosis metabolik juga sering terjadi, dengan peningkatan HCO3- (28-45 mmol/L), nilai H+ yang meningkat atau normal tergantung pada mekanisme metabolik, hipokalemia atau insufisiensi ginjal, dan hiponatremia atau hipoklorhidria. Hipoklorhidria dan alkalosis adalah yang paling parah, dengan klorin darah serendah (62±9) mmol/L.
Hiperreninemia, hiperaldosteronisme, dan ketidakpekaan terhadap angiotensin dan pressor juga merupakan ciri-ciri pemeriksaan laboratorium.
Peningkatan prostaglandin darah dan urin serta peningkatan ekskresi bradikinin dan vasopresin ginjal juga telah dilaporkan.
Konsentrasi dan pengenceran ginjal sering kali berkurang, dengan proteinuria pada sekitar 30% pasien dan penurunan fungsi ginjal pada beberapa pasien.
Beberapa pasien mungkin juga memiliki kalsium urin yang tinggi, fosfor darah yang rendah, magnesium darah yang rendah, peningkatan konsentrasi natrium intra-eritrositik dan berkurangnya ekskresi natrium, dan kadang-kadang hiperkalsiuria.
Diagnosis
Poin utama dalam diagnosis penyakit ini adalah.
1. Hipokalaemia (1,5 hingga 2,5 mmol/L).
2. Kalium urin tinggi (>20 mmol/L).
3. Alkalosis metabolik (plasma HCO3-> 30mmol/L)
4, Hiperreninemia.
5, Hiperaldosteronisme.
6, Ketidakpekaan terhadap tekanan eksogen.
7, Hiperplasia paraglomerular glomerulus. Karena hiperplasia paraglomerular glomerulus yang khas harus terjadi setelah bertahun-tahun hipokalaemia, biopsi ginjal pada bayi dan anak-anak hanya digunakan sebagai indikator referensi.
8. Hipoklorhidria (klorida urin >20 mmol/L).
9. Tekanan darah normal.
10, Berat jenis urin normal.
11, Fungsi kortikal adrenal normal.
Diagnosis banding
1. Aldosteronisme primer
Alkalosis hipokalemik dengan penurunan kadar renin dan angiotensin II dalam darah, dikombinasikan dengan hipertensi.
2. Reninoma
Selain alkalosis hipokalemik, terdapat hipertensi yang signifikan dan perubahan seperti tumor granulositik terlihat pada ginjal.
3. Sindrom Liddle
Ini adalah penyakit keluarga dengan manifestasi klinis hipertensi dan penurunan kalium, hiporeninemia, dan hipoaldosteronisme, dan penggunaan Amiloride atau aminoglutetimid dapat secara signifikan mengurangi hipertensi.
4. Penyalahgunaan diuretik atau pencahar atau muntah yang disebabkan oleh neurogenik
Gejala yang serupa mungkin muncul dan diagnosis dapat dikonfirmasi dalam banyak kasus dengan anamnesis. Namun, dalam beberapa kasus di mana pasien enggan memberikan riwayat, beberapa tes biokimia urin dapat membantu diagnosis. Pada kasus penyalahgunaan diuretik, selain kalium rendah dan cairan ekstraseluler rendah (dimanifestasikan oleh aktivitas renin yang tinggi), urin mengandung ekskresi Na+ dan Cl- yang tinggi. Dalam hal ini, beberapa tes urin harus dilanjutkan dan jika, pada tes berulang, ditemukan sangat sedikit Cl- atau sangat sedikit Na+, ini menunjukkan bahwa ini bertepatan dengan periode penggunaan non-diuretik dan manifestasi sebelumnya kemungkinan besar disebabkan oleh penyalahgunaan diuretik yang terputus-putus. Jika perlu, diagnosis dapat dikonfirmasi sepenuhnya dengan mengukur ekskresi diuretik dan elektrolit dalam urin pada saat yang bersamaan (hanya pada kasus yang sangat persisten). Selain itu, pada penyakit Bartter yang sebenarnya, hipomagnesaemia sering kali jauh lebih parah dibandingkan dengan diuretik saja.
Pasien dengan penyalahgunaan obat pencahar juga sering menunjukkan kadar cairan ekstraseluler yang rendah dan seharusnya memiliki ekskresi Na+ urin yang rendah. Jika asidosis metabolik hadir dalam kombinasi, sering diindikasikan bahwa lebih banyak NH4+ akan diekskresikan bersama dengan Cl-. Dengan demikian, Na+ urin dan bukan Cl- mencerminkan volume cairan ekstraseluler. Na+ urin yang rendah dengan Cl- yang tinggi menunjukkan bahwa terlalu banyak NH4+ yang dikeluarkan dari urin karena asidosis metabolik atau hipokalaemia. Sebaliknya, jika urin didominasi Na+ tanpa Cl- atau HCO3-, asam yang diekskresikan adalah asam anionik organik.
Neuralgia umum terjadi pada beberapa wanita yang ingin menggunakan metode emetik untuk menurunkan berat badan. Pada saat ini sebagian besar HCl di dalam lambung telah hilang, sehingga urin mengandung sangat sedikit Cl-, urin masih mengandung lebih banyak Na+, tetapi dapat dipastikan bersifat basa.
5, hilangnya lesi tubular ginjal magnesium
Umumnya tidak ada gangguan pertumbuhan, biopsi ginjal juga tidak memiliki kinerja spesifik di atas.
6, Sindrom Gitelman
Sindrom Gitelman adalah varian dari sindrom Bartter, yang juga dikenal sebagai sindrom Bartter dengan kalsium urin yang rendah dan magnesium darah yang rendah. Penyakit ini adalah penyakit tubulus ginjal resesif autosomal, hipokalemia klinis, hipomagnesemia, hipokalsemia, alkalosis metabolik, renin tinggi, aldosteron tinggi, dan tekanan darah normal. Rasio kalsium urin terhadap kreatinin urin (kalsium urin / kreatinin urin) ≤ 0,2, sedangkan pasien sindrom Bartter kalsium urin / kreatinin > 0,2. Pasien sindrom Gitelman 100% memiliki magnesium darah yang rendah, magnesium urin meningkat.
7, penyakit lainnya
Beberapa nefritis interstitial kronis termasuk nefritis lupus, sindrom kering, dan lain-lain juga dapat menunjukkan manifestasi klinis yang serupa dari penyakit ini, dan dapat didiagnosis dari gejala sistemik lesi yang mendasarinya.
Perawatan
1. Suplemen kalium
Kalium klorida oral dosis tinggi jangka panjang untuk memperbaiki hipokalemia, dengan dosis >10mmol/(kg?d), kadang-kadang hingga 500mmol/d pada anak yang lebih besar, tetapi dosis tinggi dapat menyebabkan sakit perut dan diare, yang mungkin sulit ditoleransi.
2. Diuretik pengawet kalium
Spironolakton (Ativan) 10-15mg/(kg?d) atau Aminopterin 10mg/(kg?d) dapat digunakan.
3 . Penghambat sintetase prostaglandin
Seperti nyeri anti-inflamasi, ibuprofen, aspirin dapat memperbaiki gejala klinis dan memperbaiki hiperreninemia dan hiperaldosteronisme. Indometasin (antiinflamasi nyeri) adalah yang paling efektif, dengan dosis 2-5mg/(kg?d). Untuk menghindari retensi air dan natrium, disarankan untuk memulai dengan dosis kecil. Pada kasus yang resisten terhadap indometasin (nyeri antiinflamasi), ibuprofen dapat diganti dengan 25-30mg/kg/hari atau aspirin dengan 30-100mg/kg/hari. penghambat prostaglandin sintase saja tidak mengubah kehilangan kalium ginjal.
Dari 10 pasien yang dilaporkan oleh Dillan, 6 kasus yang diobati dengan indometasin (antiinflamasi nyeri) selama 6 hingga 24 bulan semuanya menunjukkan peningkatan yang signifikan dan pertumbuhan yang dipercepat, tetapi 1 kasus mengalami ulkus duodenum setelah aplikasi dosis tinggi.
4 . Penghambat enzim pengubah angiotensin II
Seperti kaptopril (mercaptan prolene), memiliki khasiat tertentu, dosisnya 0,5 hingga 1mg/(kg?d), dibagi menjadi 3 dosis oral.
5 . Punarolol (Tipsan)
Obat penghambat beta-adrenergik dapat mengurangi aktivitas renin tetapi efektivitasnya belum dikonfirmasi.
6 . Magnesium klorida
Digunakan untuk memperbaiki hipomagnesaemia.
Kombinasi penggunaan obat-obatan di atas, seperti suplementasi kalium dan diuresis pelindung kalium serta indometasin dosis kecil (antiinflamasi nyeri) bila dikombinasikan, lebih baik daripada penggunaan obat saja.
Prognosis
Dengan tindak lanjut jangka panjang dan kepatuhan terhadap pengobatan, mungkin ada beberapa gejala klinis yang membaik dan dwarfisme dapat membaik, dengan percepatan pertumbuhan pubertas yang tertunda sehingga tinggi badan dapat mengejar tingkat normal. Terhentinya pengobatan sering kali diikuti dengan kematian akibat infeksi, gangguan elektrolit dan gagal ginjal kronis. Sangat sedikit anak dengan penyakit ringan yang memiliki prognosis yang lebih baik.
Mereka yang mengalami onset infantil memiliki gejala yang parah, 1/3 mengalami keterbelakangan mental dan dapat meninggal akibat dehidrasi, gangguan elektrolit dan infeksi.
Setelah usia 5 tahun, hampir semua mengalami retardasi pertumbuhan dan beberapa mengalami insufisiensi ginjal progresif atau bahkan insufisiensi ginjal akut. Dari 11 kematian yang dilaporkan, 10 di antaranya berusia di bawah 1 tahun dan sebagian besar meninggal karena dehidrasi, gangguan elektrolit, atau infeksi berulang, sementara pasien yang lebih tua dan orang dewasa meninggal karena gagal ginjal kronis.