Angka kejadian kanker esofagus menempati urutan kedelapan dari semua tumor ganas, dan terdapat sekitar 480.000 kasus baru di dunia setiap tahunnya. Cina merupakan wilayah dengan tingkat kejadian kanker esofagus yang tinggi, dengan rata-rata 150.000 kematian per tahun, dan menempati urutan ke-4 dari semua kematian akibat tumor ganas. Saat ini, pilihan pertama pengobatan untuk kanker esofagus masih pembedahan, dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pasca operasi awal di Departemen Pengobatan Tradisional China Rumah Sakit Rakyat Pertama Kota Hangzhou, He Fulle, mencapai 90%, tetapi sebagian besar pasien berada pada stadium menengah dan akhir pada saat konsultasi di rumah sakit, dan yang dapat dioperasi hanya mencapai 20%, dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun setelah operasi adalah 20% -30%, dan tingkat kelangsungan hidup kanker esofagus secara keseluruhan belum meningkat secara signifikan dalam 25 tahun terakhir. Tingkat kelangsungan hidup kanker esofagus secara keseluruhan belum meningkat secara signifikan dalam 25 tahun terakhir, dan sulit untuk meningkatkan kemanjuran modalitas pengobatan tunggal secara substansial. Pengaturan yang wajar dari prosedur pengobatan yang komprehensif dengan cara yang terarah dan terencana telah banyak diperhatikan. Radioterapi pra operasi Jika kanker telah menginvasi atau memiliki perlekatan dengan organ di sekitarnya, maka tidak mudah untuk direseksi sepenuhnya atau tidak dapat direseksi melalui pembedahan, dan juga terdapat peningkatan risiko penyebaran dan penanaman kanker. Radioterapi pra operasi dalam jumlah yang tepat dapat mengurangi ukuran tumor, menurunkan vitalitas sel kanker, menyumbat pembuluh darah kecil dan pembuluh getah bening di sekitar tumor, fibrosis pada jaringan di sekitarnya, meningkatkan angka reseksi lokal dan menurunkan angka metastasis, serta meningkatkan tingkat kelangsungan hidup. Liu Yanzhong membagi 864 pasien kanker esofagus stadium III menjadi dua kelompok. Pada kelompok radioterapi, 526 kasus diobati dengan radioterapi dan pembedahan pra operasi, dan pada kelompok kontrol, 338 kasus diobati dengan pembedahan saja. Tingkat reseksi bedah radikal dan tingkat kelangsungan hidup 1 tahun pada kelompok radioterapi secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok kontrol (P<0,01), dan perbedaan komplikasi pasca operasi serta tingkat kelangsungan hidup 5 tahun di antara kedua kelompok tersebut tidak signifikan secara statistik (P>0,05). Hasil penelitian menunjukkan bahwa radioterapi pra operasi untuk kanker esofagus stadium III dapat meningkatkan tingkat reseksi bedah radikal tanpa meningkatkan komplikasi pasca operasi dan meningkatkan prognosis terkini. Dalam penelitian yang dilakukan oleh Liu Quanxi, kelompok observasi diberikan radioterapi pra operasi sebesar 40 Gy dan menjalani bedah radikal kanker esofagus sayatan kecil toraks kiri 2-3 minggu kemudian, sedangkan kelompok kontrol menjalani bedah radikal kanker esofagus sayatan konvensional. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kelompok observasi dapat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup baru-baru ini dan mengurangi komplikasi pasca operasi. 2. Radioterapi bersamaan sebelum operasi Efek radioterapi bersamaan sebelum operasi dalam pengobatan tambahan kanker esofagus sejauh ini lebih luar biasa. Pertama, radioterapi dapat menangani tumor lokal dan kemungkinan metastasis mikro secara bersamaan. Kedua, beberapa obat kemoterapi memiliki efek sensitisasi radioterapi, dan penggunaan radioterapi secara bersamaan dapat mengurangi dosis radioterapi untuk mengurangi efek samping dan meningkatkan kepatuhan dan kemanjuran pengobatan. Untuk pasien dengan penyakit stadium lanjut secara lokal, radioterapi pra operasi dapat mengurangi ukuran dan stadium tumor serta meningkatkan tingkat reseksi bedah, yang diharapkan dapat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup jangka panjang Hasil uji klinis fase III oleh Stahl et al. menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan dalam tingkat reseksi bedah antara kedua kelompok jika dibandingkan dengan kemoterapi pra operasi, tetapi kelompok radioterapi pra operasi memiliki tingkat respons patologis lengkap (pCR) dan pembersihan kelenjar getah bening yang lebih tinggi. Namun, kelompok radioterapi pra operasi memiliki tingkat respons patologis lengkap (pCR) yang lebih tinggi dan pembersihan kelenjar getah bening negatif (masing-masing 15,6%: 2,0% dan 64,4%: 37,7%), dan tingkat kelangsungan hidup 3 tahun pada kelompok radioterapi pra operasi meningkat dari 27,7% menjadi 47,4%. Percobaan fase III lainnya menyimpulkan bahwa radioterapi pra operasi meningkatkan median waktu kelangsungan hidup dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dibandingkan dengan pembedahan saja (masing-masing 4,48:1,79 dan 39%:16%). Meta-analisis terbaru juga telah mengkonfirmasi bahwa radioterapi pra operasi + pembedahan secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup 1, 2, dan 3 tahun, mengurangi tingkat kekambuhan lokal, dan mengurangi risiko kematian dibandingkan dengan pembedahan saja, tetapi tidak mengurangi kejadian komplikasi pasca operasi. Rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan pasien naif kemo-radioterapi bersamaan yang menjalani operasi penyelamatan meningkat 11,2 bulan dibandingkan dengan pasien yang tidak menjalani operasi, sehingga menjadikan operasi penyelamatan sebagai pilihan pengobatan yang efektif untuk pasien naif kemo-radioterapi bersamaan. Studi klinis prospektif di dalam dan luar negeri telah menemukan bahwa pCR secara signifikan terkait dengan tingkat kelangsungan hidup, dan pCR telah menjadi indeks penting untuk menilai prognosis kanker kerongkongan. Diaz dkk. merancang studi klinis di mana 73 pasien dengan kanker kerongkongan diobati dengan radioterapi cisplatin-decafluorouracil + pra operasi (50,4 Gy), dengan tingkat remisi lengkap klinis sebesar 54%, di mana 25 pasien menerima terapi bedah berurutan, dengan pCR 32%, dan 16 pasien yang tidak dapat dioperasi menjalani siklus pembedahan tambahan, dengan pCR 32%. Selain itu, 16 pasien yang tidak dapat dioperasi menerima satu siklus kemoterapi tambahan dan 10 Gy radioterapi, dengan median waktu kelangsungan hidup 10,33 bulan, dan tingkat kelangsungan hidup 2 dan 5 tahun masing-masing 22% dan 16%, dan faktor yang secara signifikan memengaruhi waktu kelangsungan hidup adalah tingkat remisi lengkap. Oleh karena itu, untuk lebih meningkatkan pCR dalam pengobatan komprehensif kanker esofagus adalah kunci untuk penelitian klinis berikutnya. Tujuan radioterapi pasca operasi untuk kanker esofagus radikal adalah untuk menghilangkan lesi subklinis untuk meningkatkan tingkat kelangsungan hidup. Radioterapi pasca operasi dapat dibagi menjadi 2 kasus: pertama, ketika pembedahan gagal mengangkat jaringan kanker sepenuhnya, dan radioterapi pasca operasi dapat menghilangkan jaringan kanker yang tersisa. Yang lainnya adalah radioterapi profilaksis setelah operasi radikal. Bukti yang ada belum dapat dipastikan mengenai keuntungan dan kerugian radioterapi profilaksis setelah pembedahan radikal untuk kanker esofagus, namun jumlah metastasis kelenjar getah bening merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi tingkat kelangsungan hidup pasien kanker esofagus, uji klinis fase II oleh Schreiber dkk. melibatkan 1.046 pasien kanker esofagus, 683 di antaranya diobati dengan radioterapi saja, dan 363 diobati dengan radioterapi pasca operasi, dan hasil penelitian menunjukkan bahwa angka kesembuhan radioterapi pasca operasi lebih rendah dibandingkan dengan hasil penelitian American Joint Committee on Cancer, Inc. Hasil penelitian menunjukkan bahwa radioterapi pasca operasi meningkatkan kelangsungan hidup 3 tahun dan kelangsungan hidup spesifik penyakit pada pasien dengan stadium III atau lebih tinggi menurut American Joint Committee on Cancer (AJCC), tetapi tidak memiliki keuntungan yang signifikan pada pasien dengan stadium II. Saat ini diyakini bahwa iradiasi profilaksis pasca operasi bermanfaat bagi pasien bedah paliatif, pasien stadium III dan pasien dengan metastasis kelenjar getah bening positif, dan dapat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup. 4 . Radioterapi bersamaan pasca operasi Sebagian besar studi klinis radioterapi ajuvan pasca operasi untuk kanker esofagus belum mencapai hasil yang memuaskan, sehingga diterapkan dalam kombinasi dengan kemoterapi dengan tujuan untuk menjadi pilihan pengobatan yang lebih baik untuk pasien pasca operasi dan meningkatkan kelangsungan hidup, Bedenne dkk. telah menunjukkan bahwa radioterapi pasca operasi memiliki peningkatan yang signifikan dalam tingkat kontrol lokal dibandingkan dengan radioterapi radikal. Studi Southwest Oncology Collaborative Group (INT) 0116 menunjukkan bahwa radioterapi adjuvan pasca operasi dapat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan (P = 0,004) dan tingkat kelangsungan hidup bebas tumor (P <0,001), dan menyimpulkan bahwa cara yang paling ideal untuk pengobatan ajuvan pasca operasi untuk kanker kerongkongan stadium N1 adalah radioterapi pasca operasi + kemoterapi. Sebagian besar pasien kanker esofagus memiliki kondisi sistemik yang buruk setelah pembedahan dan sulit untuk mentoleransi radioterapi. Oleh karena itu, radioterapi dan kemoterapi pasca operasi harus dilaksanakan secara selektif sesuai dengan kondisi spesifik pasien. Kanker esofagus stadium II dan III dapat mentoleransi radioterapi ajuvan bersamaan pasca operasi dengan baik, sehingga radioterapi bersamaan pasca operasi direkomendasikan. Radioterapi simultan Radioterapi simultan sering digunakan untuk pasien kanker esofagus dengan stadium klinis lanjut, hipofaring dan hunian toraks bagian atas, keterbatasan fungsi organ dan keengganan untuk menerima pembedahan. Tujuannya adalah untuk memanfaatkan efek komplementer dan sinergis dari radioterapi dan kemoterapi untuk meningkatkan tingkat kontrol lokal dan mengurangi metastasis jauh, sehingga meningkatkan tingkat kelangsungan hidup. Manfaatnya telah dikonfirmasi dalam beberapa uji klinis, dan sebuah meta-analisis oleh Wong dan Malthaner menyimpulkan bahwa radioterapi bersamaan meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan, kelangsungan hidup bebas tumor, dan tingkat kontrol lokal pada pasien kanker kerongkongan dibandingkan dengan radioterapi berurutan. Membandingkan radioterapi radikal dengan reseksi bedah tradisional, perbedaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan dan tingkat kelangsungan hidup bebas tumor pada kanker skuamosa esofagus tidak signifikan secara statistik, yang semakin menegaskan status radioterapi radikal dalam pengobatan kanker skuamosa esofagus. Beberapa studi klinis ini bahkan menyimpulkan bahwa pasien yang menjalani radioterapi pra-operasi harus dikonversi ke kemoradioterapi radikal jika tumor berada dalam remisi klinis yang jelas dengan regresi yang baik, alih-alih merekomendasikan perawatan bedah berurutan, karena bedah berurutan justru akan meningkatkan risiko kematian yang terkait dengan pengobatan, sementara perawatan penyelamatan bedah berurutan dapat dipilih jika tumor tidak sensitif terhadap kemoradioterapi. Kemoradioterapi bersamaan untuk kanker esofagus memiliki keunggulan dalam mempertahankan organ dan meningkatkan kualitas hidup pasien, menurunkan tingkat kekambuhan lokal dan memperpanjang masa kelangsungan hidup dibandingkan dengan radioterapi saja, dan kemoradioterapi bersamaan telah menjadi pengobatan non-bedah lokal standar untuk karsinoma skuamosa esofagus di Amerika Serikat dan negara-negara Eropa. Dalam beberapa tahun terakhir, obat bertarget molekuler yang dikombinasikan dengan radioterapi menjadi sorotan utama dalam pengobatan tumor. Obat bertarget molekuler yang umum digunakan termasuk obat reseptor faktor pertumbuhan epitel (EGFR), penghambat tirosin kinase, antibodi monoklonal anti-HER-2, faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), dan obat lain yang dapat digunakan untuk mengobati karsinoma skuamosa esofagus. （EGFR, inhibitor tirosin kinase, antibodi monoklonal anti-HER-2, inhibitor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), inhibitor siklooksigenase (COX), dan sebagainya. (1) Antibodi monoklonal ECFR Tingkat ekspresi kanker kerongkongan adalah 50%-80%, dan penghambat yang ditargetkan EGFR dapat meningkatkan radiosensitivitas sel tumor dengan memblokir beberapa jalur pensinyalan yang terkait dengan EGFR. Safran dkk. memilih 57 kasus kanker kerongkongan, dan memberikan cetuximab yang dikombinasikan dengan kemoterapi paclitaxel dan karboplatin, serta mencocokkannya dengan radioterapi 50,4 Gy pada waktu yang bersamaan, dengan hasil bahwa 40 kasus mencapai remisi total, dan tidak ada peningkatan efek samping yang terkait dengan pengobatan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa 40 kasus mencapai remisi total dan tidak ada peningkatan efek samping terkait pengobatan, yang menunjukkan bahwa cetuximab mungkin memiliki efek kepekaan tertentu pada radioterapi. (2) Penghambat tirosin kinase Ferry dkk. melaporkan bahwa gefitinib digunakan untuk mengobati 27 kasus adenokarsinoma esofagus stadium lanjut, 70% di antaranya sebelumnya telah menerima kemoterapi, dengan hasil gefitinib oral 250 mg/d, 13% mencapai remisi parsial, 29% mencapai kestabilan, dengan median waktu perkembangan 1,9 bulan, dan analisis genetik jaringan tumor menemukan bahwa gen yang terkait dengan proliferasi sel dan jalur apoptosis mengalami penurunan regulasi setelah pengobatan. Dalam uji klinis fase II oleh Rodriguez et al, pasien menerima radioterapi pra-operasi dengan cisplatin 20 mg/m2 pada hari ke 1-4, fluorourasil 1.000 mg/m2 pada hari ke 1, dan radioterapi 30 Gy/20 f dua kali sehari, diikuti dengan pembedahan 4-6 minggu setelah radioterapi, lalu radioterapi 6-8 minggu setelah pembedahan, dengan rejimen yang sama dengan rejimen pra-operasi. Gefitinib (250 mg/d) diberikan secara oral pada saat yang sama dengan radioterapi pra operasi dan pasca operasi dan dipertahankan selama 2 tahun setelah operasi. Kelompok eksperimental tidak menunjukkan peningkatan efek samping kecuali untuk ruam ringan dan diare jika dibandingkan dengan kelompok tanpa gefitinib, dan pasien yang mengalami diare memiliki kecenderungan untuk memiliki prognosis yang baik. Uji klinis fase II lainnya melaporkan bahwa monoterapi erlotinib (150 mg/d) untuk kanker esofagus digunakan pada 22 kasus, dengan 2 kasus remisi parsial, 10 kasus stabilitas dan 10 kasus perkembangan setelah 4 minggu, yang menunjukkan bahwa kemanjuran erlotinib sudah dapat dipastikan. (3) Antibodi monoklonal anti-HER-2 Dilaporkan bahwa tingkat kepositifan ekspresi C-erbB2 yang tinggi adalah sekitar 10%. Untuk pasien dengan adenokarsinoma esofagus positif HER-2, Safran et al. menambahkan trastuzumab pada rejimen paclitaxel + cisplatin yang dikombinasikan dengan radioterapi, 25 mg / m2 cisplatin dan 50 mg / m2 paclitaxel per minggu, dan 50,4 Gy radioterapi selama periode yang sama, dengan total 6 minggu pengobatan. Tidak ada peningkatan efek samping dan tidak ada peningkatan kemanjuran. (4) Penghambat VEGF VEGF diekspresikan secara luas di banyak jaringan tumor ganas dan berkaitan erat dengan perilaku biologis seperti invasi, metastasis, dan prognosis yang buruk, Shah dkk. memilih 20 pasien kanker esofagus stadium lanjut yang telah kehilangan indikasi pembedahan, dan mengobatinya dengan kombinasi bevacizumab, irinotecan, dan cisplatin, dan angka pengendalian penyakit mencapai 87%. Selain bevacizumab, penghambat endotel vaskular juga merupakan penghambat angiogenesis multi-target, yang secara khusus dapat bekerja pada sel endotel, terutama sel endotel pembuluh darah mikro, menghambat migrasi, dan menginduksi apoptosis, sehingga menghambat angiogenesis dan pertumbuhan tumor. (5) Penghambat COX COX adalah enzim pembatas laju yang penting dalam proses katalisis oksidasi dan sintesis prostaglandin dari asam arakidonat, di antaranya COX-2 telah terbukti secara signifikan diregulasi dalam ekspresi berbagai tumor, terutama jaringan tumor sistem pencernaan dan garis sel tumor yang sesuai, dan telah dianggap sebagai salah satu peristiwa awal dalam pembentukan tumor. Di antara penghambat COX-2, obat yang paling representatif adalah celecoxib. Studi klinis fase II oleh organisasi penelitian klinis, termasuk Anderson Cancer Centre, telah menunjukkan bahwa kombinasi penghambat COX-2 dengan kemoradiasi untuk kanker esofagus stadium lanjut secara lokal pada awalnya menunjukkan tingkat keamanan yang tinggi dan kemanjuran yang unggul dalam pengobatan neoadjuvan dan perawatan kanker esofagus. Penerapan terapi bertarget molekuler telah membawa kemungkinan untuk memperpanjang masa kelangsungan hidup dan meningkatkan kualitas hidup pasien kanker esofagus. Kanker esofagus adalah penyakit kompleks dengan banyak target potensial yang dapat diblokir atau dihambat. Dengan pendalaman penelitian, obat antitumor generasi baru yang menargetkan target molekuler akan menjadi arah penelitian utama untuk pengobatan kanker esofagus berdasarkan kekhususan dan penargetannya. 7. Kesimpulan Kanker esofagus memiliki prognosis yang buruk, dan perumusan rasional dari rencana pengobatan komprehensif multidisiplin yang individual dapat meningkatkan periode kelangsungan hidup dan meningkatkan kualitas hidupnya. Terapi baru diperlukan untuk meningkatkan kelangsungan hidup dan kualitas hidup kanker esofagus stadium lanjut, rekuren, atau metastasis. Kemunculan obat antikanker baru yang terus menerus serta pengembangan, penelitian, dan aplikasi klinis obat bertarget molekuler telah memperluas prospek pengobatan kanker esofagus secara komprehensif. Diharapkan kombinasi yang terencana dan masuk akal antara pembedahan, radioterapi, kemoterapi, terapi bertarget molekuler, dan cara terapi lainnya, yang memberikan potensi penuh pada masing-masing, saling melengkapi, serta memiliki efek sinergis, akan menghasilkan terobosan baru dalam pengobatan kanker esofagus.