IX. Prinsip-prinsip pengobatan penyakit metastasis
Metastasis terjadi pada 50-60% pasien dan metastasis hati yang tidak dapat dioperasi pada 80-90% pasien. Penyakit metastasis sering mengikuti pengobatan regional, dengan hati menjadi tempat yang paling sering terlibat, dan 20-34% pasien memiliki metastasis hati secara bersamaan. Pasien dengan metastasis hati yang tidak menjalani pembedahan memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 tahun yang rendah. Beberapa faktor klinikopatologi seperti metastasis ekstrahepatik, lebih dari 3 tumor, dan DFS kurang dari 12 bulan memiliki prognosis yang buruk.
1. Pembedahan untuk metastasis kanker kolorektal
Penelitian telah menunjukkan bahwa reseksi bedah metastasis hati kanker kolorektal berpotensi kuratif untuk pasien selektif, dengan kelangsungan hidup bebas penyakit selama 5 tahun hingga 20%. Kanker kolorektal juga dapat mengembangkan metastasis paru dan sebagian besar strategi pengobatan yang direkomendasikan untuk metastasis hati juga berlaku untuk metastasis paru, dengan reseksi hepatopulmoner gabungan hanya cocok untuk pasien yang sangat selektif. Ada juga data yang menyarankan reseksi bedah ulang lesi metastatik untuk kekambuhan hati berulang, tetapi kelangsungan hidup 5 tahun menurun dengan setiap operasi dan adanya penyakit ekstra-hati pada saat operasi merupakan faktor prognostik independen yang buruk.
Reseksi simultan atau reseksi bertahap dimungkinkan untuk lesi primer dan metastasis yang dapat direseksi. Untuk metastasis yang tidak dapat dioperasi dan jika tidak ada obstruksi akut tumor primer, reseksi paliatif pada lokasi primer merupakan indikasi yang jarang terjadi dan kemoterapi adalah pengobatan pilihan.
2. Perawatan hati
Meskipun pengobatan standar untuk penyakit metastasis yang dapat direseksi adalah reseksi bedah, pengobatan non-bedah lokal pada hati juga dapat diindikasikan untuk pasien tertentu.
(1) Infus arteri hepatik (HAI)
Efek samping terapi HAI termasuk toksisitas bilier. Komite percaya bahwa terapi HAI cocok untuk pasien elektif dan hanya boleh digunakan jika ada pengalaman dalam perawatan bedah dan onkologis.
(2) Emboliasi arteri
Kemoembolisasi transarterial (TACE) melibatkan kanulasi arteri hepatik untuk menciptakan obstruksi untuk memfasilitasi pemberian kemoterapi lokal. Bukti yang tersedia tidak cukup untuk merekomendasikan TACE untuk pengobatan metastasis hati dari kanker kolorektal, kecuali dalam uji klinis.
(3) Radioterapi
Radioterapi mencakup penempatan partikel radioaktif intra-arteri untuk embolisasi atau penyinaran eksternal confocal. Yang pertama hanya boleh digunakan untuk pasien yang sangat terseleksi dan yang terakhir hanya untuk pasien dengan metastasis hepatopulmoner terbatas atau pasien dengan gejala atau uji klinis yang signifikan, dan tidak boleh menyinari lokasi pembedahan, dan teknik radioterapi harus berupa radioterapi terfokus 3D, radioterapi dengan modulasi intensitas dan IMRT.
(4) Ablasi tumor
Ablasi dapat dipertimbangkan untuk pasien yang secara fisik tidak dapat mentoleransi reseksi. Teknik ablasi meliputi ablasi frekuensi radio, ablasi gelombang mikro dan ablasi dingin. Komite tidak merekomendasikan ablasi sebagai pengganti pembedahan pada pasien yang dapat direseksi. Komite tidak merekomendasikan pembedahan atau ablasi atau kombinasi ablasi untuk pasien yang lesinya tidak dapat dihilangkan sepenuhnya.
3. Metastasis perut
Metastasis kolorektal terjadi pada sekitar 17% pasien dan hanya metastasis peritoneal pada 2% pasien, di mana PFS dan OS biasanya lebih pendek daripada pasien tanpa metastasis peritoneal. Tujuan pengobatan sebagian besar bersifat paliatif. Komite memperingatkan bahwa pengobatan bevacizumab pada pasien dengan stent kolorektal meningkatkan risiko perforasi.
Pembedahan sitoreduktif dan kemoterapi intraperitoneal hangat perioperatif (HIPEC) untuk metastasis abdomen telah dijelaskan dengan komplikasi terkait pengobatan yang tinggi, tingkat kematian 8% dan tampaknya tidak ada peningkatan dalam kelangsungan hidup jangka panjang, dan komite saat ini menganggap bahwa penggunaan pembedahan sitoreduktif yang dikombinasikan dengan HIPEC untuk metastasis abdomen yang difus hanya sesuai untuk uji klinis. Namun demikian, komite juga mengakui bahwa diperlukan lebih banyak uji coba untuk mengonfirmasi pengobatan ini.
4. Memutuskan apakah dapat direseksi
Pasien yang didiagnosis dengan kanker kolorektal yang berpotensi dapat direseksi harus menjalani penilaian multidisiplin, termasuk konsultasi bedah untuk menilai status resektabilitas. Kriteria untuk menentukan resektabilitas pasien dengan penyakit metastasis adalah reseksi lengkap semua penyakit dengan margin negatif dan fungsi hati yang memadai. Bagi mereka yang memiliki fungsi hati residual yang tidak memadai, embolisasi portal pra-operasi dari hati yang terkena dapat digunakan untuk meningkatkan pengawetan hati. Penting untuk dicatat bahwa ukuran tumor saja bukan merupakan kontraindikasi untuk reseksi tumor. Tujuan reseksi metastasis hati adalah untuk menyembuhkan penyakit dan tidak ada manfaat dari operasi debulking.
5. Transformasi menjadi dapat direseksi
Sebagian besar pasien yang didiagnosis dengan metastasis memiliki penyakit yang tidak dapat dioperasi; namun, metastasis terbatas ke hati yang melibatkan struktur kunci dapat menerima reseksi bedah setelah regresi tumor, dan pasien tersebut harus sangat dipertimbangkan untuk kemoterapi untuk mengurangi metastasis dan mengubahnya menjadi dapat dioperasi; mereka yang memiliki banyak metastasis ke hati atau paru-paru, di mana kemoterapi saja tidak dapat memperoleh reseksi R0, harus dianggap lesi yang tidak dapat dioperasi dan tidak dapat diubah.
Setiap rejimen kemoterapi yang digunakan untuk mengobati penyakit metastasis dapat digunakan untuk terapi konversi, dengan tujuan bukan untuk menghilangkan mikrometastasis, tetapi untuk mencoba mendapatkan regresi tumor. Regimen penting yang mengandung irinotecan dan oxaliplatin dapat menyebabkan steatohepatitis hepatik dan cedera hati sinusoidal. Untuk mengurangi hepatotoksisitas, dianjurkan agar hal ini dilakukan segera setelah operasi tersedia. Untuk kemoterapi untuk penyakit awal yang tidak dapat dioperasi, Komite merekomendasikan penilaian ulang penyakit setiap dua bulan.
6. Terapi neoadjuvan dan adjuvan untuk penyakit yang dapat direseksi
Komite merekomendasikan bahwa pasien metastatik yang menjalani reseksi harus diobati dengan kemoterapi sistemik untuk menghilangkan penyakit residual selama periode perioperatif sekitar 6 bulan. Pilihan rejimen kemoterapi pra operasi dan pasca operasi tergantung pada riwayat dan respons kemoterapi, keamanan, dan rejimen yang direkomendasikan untuk kemoterapi ajuvan dan neoadjuvan adalah konsisten. Jika tumor terus tumbuh pada kemoterapi neoadjuvan, maka akan dialihkan ke rejimen lain atau diobservasi. Urutan kemoterapi yang tepat tidak jelas. Pasien yang dapat direseksi harus menjalani reseksi hati yang diikuti dengan kemoterapi ajuvan pascaoperasi atau kemoterapi perioperatif.
Kemungkinan keuntungan dari kemoterapi pra-operasi adalah: pengobatan awal penyakit mikrometastatik, penentuan respons terhadap kemoterapi, dan penghindaran pengobatan lokal pada pasien dengan perkembangan penyakit awal. Kerugiannya adalah, bahwa jika terjadi perkembangan atau remisi total selama pengobatan, kesempatan untuk pembedahan mungkin terlewatkan. Oleh karena itu, pasien kemoterapi praoperasi perlu sering dievaluasi dan komunikasi yang erat antara spesialis multidisiplin dan pasien diperlukan untuk mengoptimalkan strategi pengobatan praoperasi dan waktu yang tepat untuk intervensi bedah. Risiko lain dari kemoterapi praoperasi adalah hepatotoksisitas, sehingga kemoterapi neoadjuvan sebaiknya dibatasi hingga 2-3 bulan.
7. Kemoterapi untuk penyakit progresif atau metastasis
Obat yang digunakan untuk mengobati kanker kolorektal metastatik multipel dapat digunakan dalam kombinasi atau sendiri, termasuk 5-FU/LV, capecitabine, irinotecan, oxaliplatin, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, abciximab dan regifinib. Pilihan pengobatan didasarkan pada tujuan pengobatan, jenis dan durasi pengobatan sebelumnya, dan toksisitas obat pengobatan. Jika pasien secara fisik mampu mentoleransi kemoterapi yang lebih intens, misalnya, salah satu dari lima rejimen berikut ini direkomendasikan: FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU/LV atau FOLFOXIRI.
(1) Urutan dan waktu pengobatan
Sebelum era terapi yang ditargetkan, penelitian telah menunjukkan bahwa hanya ada sedikit perbedaan dalam hasil klinis, apakah kemoterapi yang kuat atau lebih lemah diberikan terlebih dahulu. Untuk penyakit metastasis, semua rejimen ini sama, tanpa rekomendasi prioritas, atau untuk pengobatan awal dengan biologik.
(2) Regimen yang tidak direkomendasikan
Rejimen IFL tidak direkomendasikan karena toksisitas dan efektivitasnya yang berkurang; rejimen CapeIRI atau rejimen CapeIRI/Bevacizumab tidak direkomendasikan untuk pengobatan lini pertama kanker kolorektal metastatik; kombinasi agen biologis tidak direkomendasikan karena tidak meningkatkan hasil tetapi meningkatkan toksisitas.
(3) Toksisitas capecitabine
Komite mencatat bahwa: pasien dengan klirens kreatinin yang berkurang dapat mengalami akumulasi obat sehingga penyesuaian dosis harus dilakukan; kejadian sindrom tangan-kaki lebih tinggi dari 5-FU/LV; pasien Amerika Utara mungkin memiliki kemungkinan efek samping yang lebih tinggi dan harus dipantau secara ketat dan dosis disesuaikan sesuai dengan efek samping. Studi terbaru menunjukkan bahwa sindrom kaki-tangan dikaitkan dengan peningkatan OS.
(4) Toksisitas irinotecan
Yang utama termasuk diare dini dan akhir, dehidrasi dan neutropenia parah. Irinotecan disebabkan oleh inaktivasi enzim yang disebut UGT1A1, yang terlibat dalam konversi bilirubin dan yang kekurangannya dapat menyebabkan peningkatan bilirubin tidak langsung. Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan saat menggunakan irinotecan dengan adanya defisiensi UGT1A1 atau ketika bilirubin tidak langsung meningkat.
Beberapa defisiensi UGT1A1 menyebabkan penurunan inaktivasi metabolik irinotecan, akumulasi obat dan peningkatan toksisitas. Oleh karena itu, dosis maksimum irinotecan yang dapat ditoleransi ditentukan oleh fenotipe UGT1A1 pasien dan masing-masing 850 mg, 700 mg dan 400 mg untuk fenotipe *1/*1, *1/28 dan *28/*28. Pengujian UGT1A1 tidak dianjurkan untuk pasien yang telah mengalami toksisitas, karena pasien akan memerlukan pengurangan dosis terlepas dari hasilnya.
(5) Pengobatan 5-FU/LV atau capecitabine
Untuk pasien yang tidak dapat mentoleransi kemoterapi yang kuat, pedoman merekomendasikan pengobatan dengan 5-FU/LV atau capecitabine dengan atau tanpa bevacizumab. Jika pengobatan yang kurang intensif ini tidak memperbaiki status fungsional pasien, disarankan untuk mengubah ke terapi suportif; jika ini membaik, rejimen pengobatan yang lebih intensif harus digunakan seperti yang direkomendasikan di atas.
(6) FOLFOXIRI
Kemoterapi yang kuat ini hanya boleh digunakan pada pasien yang sangat terseleksi yang kemungkinan besar akan berubah menjadi penyakit yang dapat direseksi.
(7) Bevacizumab
Ini adalah antibodi monoklonal yang dimanusiakan yang digunakan untuk memblokir angiogenesis tumor. Penelitian telah menunjukkan manfaat dari pengobatan lini pertama kanker kolorektal metastatik dengan bevacizumab dan tidak ada data untuk mengklarifikasi apakah bevacizumab harus digunakan dalam pengobatan perioperatif penyakit metastatik yang dapat direseksi. Komite tidak merekomendasikan bevacizumab untuk pengobatan ajuvan penyakit stadium IV pasca reseksi kecuali jika respons terhadap terapi bevacizumab terlihat dengan terapi neoadjuvan.
FDA setuju untuk menambahkan peringatan pada sisipan bevacizumab bahwa ada risiko fasciitis nekrotikans, kadang-kadang fatal, biasanya sekunder akibat komplikasi penyembuhan luka, perforasi gastrointestinal atau pembentukan fistula setelah pemberian bevacizumab.
Penggunaan bevacizumab dapat mengganggu penyembuhan luka. Komite merekomendasikan minimal 6 minggu antara pembedahan elektif dan pengobatan bevacizumab terakhir. Studi klinis sebelumnya telah menunjukkan bahwa penghentian terapi anti-VEGF dapat mempercepat kekambuhan, membuat tumor berulang menjadi lebih agresif dan meningkatkan mortalitas, tetapi temuan terbaru tidak menunjukkan efek rebound.
(8) Cetuximab dan panitumumab
Keduanya adalah antibodi monoklonal yang bekerja pada EGFR untuk menghambat pensinyalan hilirnya. Mereka dapat diobati dengan reaksi infus yang serius termasuk alergi; mereka juga dapat menghasilkan toksisitas kulit, yang terkait dengan respons pengobatan dan kelangsungan hidup; dan keduanya dapat menyebabkan trombosis vena dan efek samping serius lainnya.