Obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID) dapat diklasifikasikan ke dalam sembilan kategori berdasarkan struktur kimianya, seperti yang ditunjukkan dalam tabel di bawah ini. Jika diklasifikasikan menurut selektivitas aksi pada siklooksigenase (COX), mereka dapat dibagi lagi menjadi.
(1) Penghambat COX non-selektif. (1) Penghambat COX non-selektif. Tujuh NSAID konvensional pertama dalam tabel, semuanya termasuk dalam kelompok ini, dan mereka memiliki efek penghambatan yang signifikan pada COX-1 dan COX-2. （Meskipun mekanisme farmakologis obat ini tidak sepenuhnya dipahami, mekanisme utamanya adalah penghambatan sintesis prostaglandin untuk mengerahkan efek antipiretik dan anti-inflamasi, dan oleh karena itu banyak digunakan dalam pengobatan demam, nyeri dan penyakit inflamasi.
Telah lama diketahui bahwa salah satu efek samping penting dari obat ini adalah kerusakan ginjal, termasuk: (1) kerusakan ginjal pra-ginjal akut; (2) nefritis interstitial alergi akut; dan (3) nefritis interstitial kronis dan nekrosis papiler ginjal.
Kerusakan ginjal akut pra-ginjal sebagian besar bersifat fungsional
Gangguan ginjal akut pra-ginjal bersifat fungsional. Jika NSAID dihentikan dan iskemia ginjal dikoreksi tepat waktu, fungsi ginjal akan pulih sepenuhnya dan pengobatan dialisis tidak diperlukan.
Pada pasien usia lanjut dengan demam, antipiretik yang kuat seperti supositoria antiinflamasi dosis tinggi harus digunakan dengan hati-hati. Kombinasi penurunan volume darah karena berkeringat selama pengurangan demam dan efek vasokonstriksi NSAID dapat dengan mudah menginduksi cedera ginjal akut pra-ginjal.
COX mengkatalisis produksi prostasiklin (PGI2) dan prostaglandin E2 (PGE2), vasodilator yang memusuhi aksi vasokonstriktor intrarenal (seperti angiotensin II) dan melebarkan arteri ginjal kecil untuk mengatur aliran darah ginjal. Dengan penggunaan NSAID, terutama pada dosis tinggi, aktivitas COX dihambat, produksi PGI2 dan PGE2 berkurang, arteri ginjal kecil, termasuk arteri saluran masuk kecil, mengalami penyempitan, dan aliran darah ginjal serta laju filtrasi glomerulus berkurang secara signifikan. Hal ini terutama mungkin terjadi pada pasien dengan defisit suplai darah ginjal yang mendasarinya, seperti orang tua (yang mungkin memiliki aterosklerosis dan berkurangnya suplai darah ginjal; yang memiliki rasa haus yang lamban dan sering tidak cukup minum; dan yang telah mengurangi fungsi pemekatan tubular dan buang air kecil lebih banyak, yang dapat menyebabkan hipovolemia), gagal jantung yang parah (berkurangnya fraksi ejeksi ventrikel kiri dan berkurangnya volume darah ginjal yang efektif), asites sirosis dan nefrotik. Pasien dengan sindrom nefrotik (retensi air di ruang interstisial ketiga dan volume darah efektif ginjal yang tidak memadai).
Manifestasi klinis utama adalah penurunan output urin (tetapi biasanya tidak oliguria, yaitu output urin minimal 400 ml/d) dan peningkatan kreatinin serum dan nitrogen urea, seringkali ringan hingga sedang dan tidak proporsional (peningkatan nitrogen urea darah lebih jelas, dan ketika keduanya diukur dalam mg/dl, rasio nitrogen urea darah terhadap kreatinin seringkali >10). Jika osmolalitas urin dan natrium urin dapat diukur, peningkatan osmolalitas urin (> 500 mOsm/L) dan penurunan natrium urin (< 20 mmol/L) juga dapat ditemukan, yang lebih membantu dalam diagnosis. Nefritis interstitial alergi akut sering didahului oleh riwayat penggunaan obat yang panjang Karakteristik nefritis interstitial alergi akut yang disebabkan oleh NSAID adalah: (1) riwayat penggunaan obat yang panjang sebelum timbulnya penyakit, bahkan hingga beberapa bulan; (2) manifestasi alergi sistemik lebih jarang terjadi; dan (3) pasien dapat muncul dengan sindrom nefrotik. Sindrom nefrotik disebabkan oleh penyakit glomerulus dengan timbulnya nefritis interstitial alergi akut, dan jenis patologisnya sering kali merupakan penyakit mikroskopis. NSAID juga dapat bertindak sebagai semi-antigen yang mengikat histones (pembawa) tubuh, menginduksi reaksi hipersensitivitas (imunitas yang dimediasi sel dominan) yang mengarah ke peradangan tubulointerstitial akut, yang dikenal sebagai nefritis interstitial alergi akut, juga dikenal sebagai nefritis tubulointerstitial alergi akut. Nefritis interstitial alergi akut yang diinduksi obat sering muncul sebagai berikut. (1) Riwayat penggunaan obat: Onset biasanya dalam satu sampai beberapa hari setelah penggunaan obat; (2) Reaksi alergi sistemik: manifestasi termasuk ruam obat, demam obat dan peningkatan leukosit eosinofilik dalam darah perifer; (3) Urinalisis abnormal: tes urin rutin menunjukkan leukosituria aseptik (leukosituria eosinofilik dapat terjadi lebih awal), hematuria (hematuria sel darah merah degeneratif) dan proteinuria ringan. (4) Gangguan ginjal akut: peningkatan kreatinin serum dan, dalam kasus yang parah, gagal ginjal akut, sering disertai dengan disfungsi tubular proksimal dan distal, glikosuria nefrogenik dan hipoosmolaritas. Selain manifestasi khas ini, nefritis interstitial alergi akut yang disebabkan oleh NSAID memiliki sejumlah fitur tersendiri. Manifestasi patologis utama dari nefritis interstitial alergi akut adalah: edema interstitial, infiltrasi difus limfosit dan monosit dalam jumlah besar, disertai infiltrasi eosinofilik dalam jumlah yang bervariasi, degenerasi sel epitel tubular, pelepasan brush border, dan tubulitis akut. (2) Terapi glukokortikoid: misalnya, prednison 40mg/d, secara bertahap mengurangi dosis setelah kondisi membaik, selama total 2 sampai 3 bulan. Telah ditetapkan bahwa hormon dapat mempercepat remisi nefritis interstitial alergi akut, dan terapi hormon harus diberikan kepada pasien dengan presentasi klinis gagal ginjal akut atau (dan) sindrom nefrotik. (3) Perawatan dialisis: Dialisis harus diberikan ketika gagal ginjal akut mencapai target dialisis. Setelah perawatan ini, hampir semua nefritis interstitial alergi akut yang disebabkan oleh NSAID dinormalisasi dan sindrom nefrotik teratasi. Namun, gangguan ginjal kronis mungkin tetap ada pada sejumlah kecil pasien lansia dengan penyakit parah. Nefritis interstitial kronis dan nekrosis papiler ginjal akut berhubungan dengan jenis dan jumlah kumulatif NSAID. Penyakit ini harus dicegah. Karena lesi fibrotik tidak dapat dipulihkan, pengobatan hanya dapat difokuskan pada perlindungan Fokus pengobatan harus pada pelestarian jaringan ginjal yang tersisa dan memperlambat perkembangan kerusakan ginjal. Insiden nefritis interstitial kronis dan nekrosis papiler ginjal akut (juga dikenal secara kolektif sebagai nefropati analgesik) yang disebabkan oleh NSAID rendah di Cina. Patogenesis penyakit ini tidak sepenuhnya dipahami, tetapi mungkin terkait dengan efek toksik dari metabolit NSAID (misalnya quinoneimine, metabolit acetaminophen) yang disimpan di medula ginjal, atau penghambatan sintesis prostaglandin (misalnya PGI2 dan PGE2) oleh NSAID, yang mengakibatkan vasokonstriksi medula ginjal dan hipoksia jaringan. Metabolit NSAID sering didistribusikan sepanjang gradien osmotik di medula ginjal, menghasilkan konsentrasi tertinggi di papila ginjal, di mana efek toksik dan iskemik yang dijelaskan di atas paling kuat, sehingga menginduksi nekrosis papiler ginjal. Finasteride telah dilarang di beberapa negara Eropa selama dua dekade terakhir, tetapi di negara-negara ini telah diamati bahwa aspirin atau asetaminofen dalam kombinasi dengan pirazolon, atau dalam tablet kombinasi antara pirazolon, juga dapat menyebabkan penyakit. Penyakit ini sering berkembang setelah penggunaan obat yang berkepanjangan (beberapa tahun hingga satu dekade) dan dosis kumulatif 1 hingga 3 kg obat. Dalam literatur, kejadian penyakit ini telah dilaporkan setinggi 70% ketika dosis kumulatif obat melebihi 2 kg. Gambaran klinis nefritis interstitial kronis bersifat insidious, dengan manifestasi klinis sebagai berikut: (1) urinalisis abnormal: proteinuria dalam jumlah kecil (sering <1g/d), hematuria mikroskopis ringan (sel darah merah yang berubah bentuk), leukosituria aseptik, dan urin tubular. (2) Penurunan fungsi ginjal: gangguan tubular distal (nokturia, penurunan berat jenis dan osmolalitas urin, dan dalam beberapa kasus asidosis tubular tipe I) dan penurunan fungsi glomerulus (penurunan klirens kreatinin pada tahap awal, diikuti oleh peningkatan kreatinin serum), dan akhirnya gagal ginjal kronis. Gangguan tubular proksimal (muncul sebagai diabetes ginjal, dll.) lebih jarang terjadi dan hanya terjadi pada kasus yang parah. (3) Hipertensi dan anemia: Seiring dengan kerusakan ginjal, pasien sering mengalami hipertensi ginjal dan anemia. Ginjal berkurang ukurannya pada ultrasonografi. Manifestasi patologis utama penyakit ini adalah fibrosis interstitial multifokal atau lamelar dan atrofi tubular, dengan infiltrasi sel limfatik dan mononuklear fokal awal di ruang interstitial dan morfologi glomerulus normal atau kerutan iskemik dan sklerosis. Secara klinis, perkembangan nefritis interstitial kronis dan nekrosis papiler ginjal sering kali berkaitan erat dengan jenis dan jumlah kumulatif NSAID yang dikonsumsi. Dalam literatur, agen penyebab sering kali adalah finasteride dan acetaminophen, dan kombinasi dari agen-agen ini lebih mungkin menyebabkan penyakit daripada agen tunggal, seperti aspirin atau Antipirin yang dikombinasikan dengan finasteride atau acetaminophen dalam kombinasi tablet. Ketika nekrosis papiler ginjal akut terjadi, akan ada nyeri punggung yang signifikan dan hematuria dengan darah, gumpalan darah dan jaringan papiler nekrotik dalam urin, dan kolik ginjal dan bahkan gagal ginjal akut ketika gumpalan dan jaringan nekrotik tertanam dalam ureter. Pemeriksaan patologis menegaskan bahwa jaringan yang diekskresikan dalam urin adalah papilla ginjal nekrotik. Selain temuan ini, pasien dengan nefritis interstitial kronis akibat NSAID sering mengembangkan karsinoma sel epitel saluran kemih (pelvis ginjal, ureter, atau kandung kemih) dan harus dipantau secara ketat. Strategi pencegahan dan pengobatan harus didasarkan pada pencegahan. Pasien yang secara teratur mengonsumsi obat NSAID harus dididik untuk menghindari penyalahgunaan obat. Di Australia dan beberapa negara Eropa, di mana insiden penyakit ini tinggi, undang-undang dan peraturan telah diberlakukan untuk membatasi penjualan analgesik yang dijual bebas, yang juga memiliki efek yang signifikan dalam mengurangi insiden penyakit ini. Setelah timbulnya nefritis interstitial kronis, fokus pengobatan adalah melindungi jaringan ginjal yang tersisa dan memperlambat perkembangan kerusakan ginjal, karena lesi fibrotik tidak dapat dipulihkan. Hal ini termasuk penghentian NSAID, diet rendah protein untuk pasien yang telah mengalami insufisiensi ginjal (ini dapat dikombinasikan dengan preparat asam alfa keto yang diracik), dan ACEI atau ARB untuk menangkal fibrosis (namun, pasien dengan insufisiensi ginjal harus dipantau secara ketat untuk hiperkalaemia saat mengonsumsi obat ini). Jika pasien mengalami gagal ginjal stadium akhir, terapi penggantian ginjal (termasuk hemodialisis, dialisis peritoneal dan transplantasi ginjal) harus diberikan untuk mempertahankan hidup. Ketika nekrosis papiler ginjal akut terjadi, asupan cairan harus dipastikan untuk mencapai volume urin harian 2000 ml atau lebih untuk mengurangi konsentrasi obat dalam medula ginjal dan untuk menyiram saluran kemih dari jaringan nekrotik yang membusuk. Jika obstruksi saluran kemih telah berkembang, seorang ahli urologi harus dikonsultasikan untuk manajemen yang tepat.