Sindrom iritasi usus besar memiliki lebih dari satu presentasi dan memiliki banyak pilihan pengobatan, yang masing-masing hanya menguntungkan sebagian kecil orang. Kontrol diet harus didasarkan pada riwayat diet yang lengkap, sambil mengendalikan setiap nutrisi agar tidak dikonsumsi secara berlebihan. Jika asupan laktosa, gandum dan/atau serat tidak larut lebih tinggi daripada populasi umum, maka mengurangi asupan makanan ini dapat membantu. Psikoterapi harus menjadi lini pertama pengobatan jika kecemasan, panik, dan depresi menjadi gejala utama. Hasil dari uji klinis terkontrol plasebo secara acak telah menunjukkan bahwa terapi perilaku kognitif dan psikodinamik dan psikoterapi interpersonal meningkatkan koping untuk pasien yang pendekatan lain belum efektif, sementara hipnoterapi meningkatkan semua gejala. Selain itu, terapi relaksasi juga bermanfaat.
Dalam hal pengobatan, antitusif aman, tetapi hanya menunjukkan sedikit perbaikan dibandingkan dengan plasebo. Suplementasi serat larut memperbaiki gejala konstipasi, sementara dedak dan serat tidak larut lainnya dapat memperburuknya. Lopamid efektif dalam meredakan gejala yang mendesak dan sering terjadi, tetapi berpotensi memperburuk nyeri perut dan ketidaknyamanan. Antispasmodik dan antidepresan trisiklik memperbaiki rasa sakit, sementara pisang raja berdaun lonjong memperbaiki rasa sakit bersamaan dengan kebiasaan buang air besar. Sementara antagonis 5HT3 memperbaiki gejala sistemik, diare dan nyeri, beberapa dapat menyebabkan kolitis. Antagonis 5HT4 memperbaiki gejala sistemik, konstipasi dan kembung, sementara inhibitor reuptake 5HT selektif memperbaiki gejala sistemik.