Demensia dengan badan Lewy (DLB) adalah penyakit neurodegeneratif yang bermanifestasi secara klinis sebagai gangguan kognitif yang berfluktuasi, sindrom Parkinson, dan gejala kejiwaan yang disorot oleh halusinasi visual. Sejak pertama kali diusulkan oleh Okazaki dkk. pada tahun 1961, laporan demensia dengan badan Lewy telah meningkat. Hal ini sebagian disebabkan oleh perkembangan dalam teknik histologis, khususnya pewarnaan imunohistokimia untuk protein permukaan nukleosom dan baru-baru ini semua teknik pewarnaan nuklein, yang telah membuat pewarnaan korteks serebral lebih jelas terlihat daripada sebelumnya. Di masa lalu, berbagai istilah telah digunakan dalam literatur untuk menggambarkan DLB, termasuk penyakit badan Lewy kortikal, demensia pikun tipe badan Lewy, dan varian badan Lewy dari penyakit Alzheimer. Penyakit Alzheimer, sekarang dikenal dengan nama terpadu demensia tubuh Lewy.
DLB dulu dianggap sebagai jenis demensia yang langka. Baru pada akhir tahun 1980-an, pengembangan teknik pewarnaan anti-ubiquitin menyebabkan kesadaran bahwa jenis demensia ini tidak jarang terjadi. Hal ini menyebabkan konsensus diagnostik pertama yang diterima secara internasional pada tahun 1996, dan kriteria direvisi pada tahun 1999. Secara keseluruhan, kriteria diagnostik ini memiliki spesifisitas yang tinggi (79-100%, rata-rata 92%) dan sensitivitas yang rendah (0-83%, rata-rata 49%) untuk identifikasi DLB. Standar diagnostik internasional terbaru adalah konsensus yang dicapai oleh McKeith dkk. pada konferensi internasional pada tahun 2005 (lihat Tabel 1). Kriteria ini melanjutkan kriteria ’96 dan ’99 dalam hal diagnosis klinis dan patologis, dengan penambahan substansial pada bukti pendukung, serta menggabungkan kemajuan yang relevan dalam penelitian klinis dan dasar baru-baru ini di bidang penyakit, dengan tujuan untuk meningkatkan sensitivitas mengidentifikasi DLB.
Manifestasi patologis dan patogenesis
Badan Lewy adalah vesikel eosinofilik berbentuk bola dalam sitoplasma neuron, terutama terdiri dari alpha-synuclein, ubiquitin, protein komplemen, mikrofilamen dan mikrotubulus, dan ditemukan di batang otak, sistem limbik dan neokorteks. Ini didistribusikan di batang otak, sistem limbik dan neokorteks, dll. Telah ditemukan bahwa lokasi keterlibatan LB lebih relevan dengan keparahan penyakit daripada jumlah LB absolut. Selain vesikula Lewy, neurit Lewy (LN) juga terdapat pada DLB. Baik LB dan LN dapat dideteksi dengan imunohistokimia alfa-sinuklein dan dapat dinilai secara semi-kuantitatif tergantung pada tingkat keparahan kerusakan (lihat Gambar 1). Selain itu, kehilangan neuron, plak deposisi amiloid dan atrofi otak juga terdapat pada DLB dalam berbagai derajat.
Ada tiga teori utama mengenai peran yang dimainkan oleh vesikula Lewy dalam patogenesis DLB: 1) efek toksik LB pada neuron yang menyebabkan kematian sel dan atrofi kortikal; 2) gangguan fungsi transmisi sinaptik normal yang menyebabkan hilangnya kontak kortikal; 3) kompensasi overeksitasi aktivitas neuron dan peningkatan metabolisme glukosa yang berkepanjangan, akhirnya menyebabkan kerusakan.
Manifestasi klinis
Gejala inti DLB meliputi fungsi kognitif yang berfluktuasi, episode berulang halusinasi visual dengan gambar yang jelas, dan sindrom Parkinson spontan. Manifestasi sugestif lainnya termasuk gangguan perilaku selama fase tidur cepat, sensitivitas tinggi terhadap penghambat saraf, dan berkurangnya penyerapan transporter dopamin striatal pada neuroimaging fungsional.
1. Fluktuasi kognitif
Ciri paling signifikan dari gangguan kognitif pada DLB adalah sifatnya yang berfluktuasi. Fungsi kognitif pasien berfluktuasi antara normal dan tidak normal, dengan fluktuasi status gairah dan perhatian yang menyebabkan pasien terkadang kabur dan terkadang terjaga. Evaluasi objektif fluktuasi gejala merupakan tantangan utama dalam praktiknya. Skala Penilaian Klinisi Fluktuasi untuk dokter senior dan skala Fluktuasi Satu Hari untuk dokter junior saat ini sedang digunakan. “Skala Penilaian Klinisi Fluktuasi untuk klinisi senior, skala Penilaian Fluktuasi Satu Hari untuk praktisi junior, dan Skala Komposit Fluktuasi Mayo yang diisi oleh pengasuh. Reliabilitas antar-rater dari alat penilaian yang ada untuk gejala yang berfluktuasi masih dilaporkan rendah, sehingga adopsi alat penilaian yang seragam dan pelatihan standar untuk dokter adalah jalan ke depan.
Tabel 1 Kriteria Konsensus Diagnostik Klinis DLB Revisi 2005
1. Gejala yang diperlukan (diperlukan untuk diagnosis kemungkinan atau kemungkinan DLB)
Penurunan kognitif progresif sampai sejauh mengganggu kemampuan sosial dan pekerjaan normal pasien.
Kehilangan memori yang signifikan atau terus-menerus, yang mungkin tidak ada pada tahap awal, tetapi sering kali menjadi lebih jelas seiring dengan perkembangan penyakit.
Gangguan perhatian, fungsi eksekutif dan kemampuan visuospasial sangat nyata.
2. Gejala inti (diagnosis kemungkinan DLB dibuat ketika dua dari fitur berikut terpenuhi, dan diagnosis kemungkinan DLB ketika satu terpenuhi)
Fluktuasi kognitif, khususnya dalam tingkat perhatian dan gairah.
Halusinasi visual yang berulang, jelas dan spesifik.
Manifestasi sindrom Parkinson spontan.
3. bukti sugestif (satu atau lebih gejala sugestif berdasarkan satu atau lebih gejala inti adalah diagnostik kemungkinan DLB; satu atau lebih gejala sugestif tanpa adanya gejala inti adalah diagnostik kemungkinan DLB; hanya gejala sugestif tanpa gejala inti yang tidak diagnostik kemungkinan DLB)
Perilaku abnormal selama tidur gerakan mata cepat (REM).
Sensitivitas tinggi terhadap penghambat saraf.
Pencitraan SPECT / PET menunjukkan berkurangnya penyerapan transporter dopamin di ganglia basal.
4. Bukti pendukung (presentasi yang lebih umum tetapi belum terbukti spesifik secara diagnostik)
Jatuh dan sinkop berulang.
Kehilangan kesadaran sementara yang tidak dapat dijelaskan.
Disfungsi otonom yang parah, misalnya hipotensi tegak, inkontinensia urin.
Halusinasi lainnya.
Delusi sistemik.
Depresi.
CT/MRI menunjukkan struktur lobus temporal medial yang relatif terjaga.
SPECT/PET menunjukkan penurunan perfusi secara keseluruhan dan hipometabolisme lobus oksipital.
Kelainan pencitraan miokard MIBG (hipo-uptake).
EEG menunjukkan perlambatan aktivitas EEG yang signifikan dengan emisi gelombang lonjakan lobus temporal sementara.
5. Kemungkinan pengecualian DLB
Tanda-tanda neurologis fokal atau pencitraan yang menunjukkan penyakit serebrovaskular.
Adanya gangguan fisik atau otak lainnya menjelaskan semua atau sebagian dari presentasi klinis.
Demensia telah mencapai tingkat yang parah dan sindrom Parkinson hadir untuk pertama kalinya.
6. Urutan penyajian gejala
Jika pasien memiliki sindrom Parkinson, DLB harus didiagnosis hanya jika demensia mendahului atau bertepatan dengan sindrom Parkinson, atau jika demensia berkembang setelah diagnosis pasti penyakit Parkinson, maka diagnosisnya haruslah demensia penyakit Parkinson (PDD). Dalam praktiknya, terminologi yang sesuai secara klinis harus digunakan, seperti “penyakit mikrosomal Lewy”. Ketika melakukan penelitian untuk mendefinisikan DLB dan PDD, kami masih merekomendasikan interval satu tahun antara onset demensia dan gejala Parkinson. Penggunaan kriteria interval waktu lainnya dapat mempengaruhi perbandingan antar penelitian. Sebaliknya, hal ini dapat dianggap sebagai fenotipe klinis penyakit mikrosomal Lewy atau alfa-kohortopati dalam studi klinikopatologi atau uji klinis.
2. Halusinasi visual
Halusinasi visual spesifik gambar yang berulang adalah salah satu bukti yang paling penting untuk diagnosis DLB, dan sering kali muncul pada awal penyakit. Neuropsychiatric Inventory (NPI) saat ini merupakan alat penilaian yang paling umum digunakan, tidak hanya untuk skrining tetapi juga untuk mengevaluasi frekuensi dan keparahan gejala-gejala ini. Namun demikian, NPI didasarkan pada informasi yang diberikan oleh pengasuh, yang sering tidak mengenali halusinasi visual sampai halusinasi visual tersebut cukup parah, dan oleh karena itu, sering meremehkan kondisi yang sebenarnya. Pada tahun 2006, McKeith dkk. menggunakan IP-VHI (Institute of Psychiatry Visual Hallucination Interview) sebagai alat penilaian untuk menganalisis frekuensi, durasi, dan konten halusinasi visual yang dilaporkan sendiri oleh pasien. Hasil penelitian menunjukkan bahwa frekuensi, durasi dan isi DLB dan PDD tidak signifikan. Ditemukan bahwa halusinasi visual pada pasien DLB dan PDD biasanya terjadi setiap hari, berlangsung beberapa menit setiap kali dan sering kali tidak menyenangkan, sebagian besar hewan atau manusia. Juga ditemukan bahwa pasien DLB yang mengalami halusinasi visual memiliki gangguan persepsi visual yang lebih jelas daripada mereka yang tidak mengalami halusinasi visual. Selain itu, adanya halusinasi visual dikaitkan dengan kepadatan tubuh Lewy di lobus temporal anterior dan inferior dan di amigdala. Juga telah disarankan bahwa gejala-gejala tersebut terkait erat dengan berkurangnya aktivitas jalur kolinergik kortikal dan oleh karena itu lebih mungkin untuk mendapatkan manfaat dari pengobatan kolinergik.
Gejala-gejala lain yang menyertai halusinasi visual termasuk ketidakpedulian emosional, gangguan tidur dan kecemasan, yang sering menyebabkan tekanan besar dalam kehidupan pasien dan juga patut mendapat perhatian dan pengobatan.
3. Sindrom ekstrapiramidal
Sindrom ekstrapiramidal (EPS) adalah salah satu dari tiga gejala inti DLB dan sebanding dalam tingkat keparahannya dengan penyakit Parkinson pada usia yang sama dengan atau tanpa demensia. Ketidakstabilan postural, gangguan gaya berjalan, wajah bertopeng, dan area garis tengah lainnya sering kali lebih jelas dan tremor istirahat lebih jarang terjadi. Seperti pada penyakit Parkinson, pasien dengan DLB dapat dievaluasi untuk gejala ekstrapiramidal dengan UPDRS dan klasifikasi H&Y. Namun, pasien-pasien ini biasanya kurang efektif daripada mereka yang menderita penyakit Parkinson saja dalam menanggapi pengobatan L-dopa. Analisis alasan untuk ini mungkin terkait dengan degenerasi striatal endogen mereka. Hal ini juga menunjukkan bahwa beberapa gejala Parkinson pada pasien DLB mungkin bukan berasal dari dopa.
4. Kelainan perilaku selama tidur
Pada tahun 2006, Boddy dkk. menerapkan Epworth Sleepiness Scale (ESS) dan Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) untuk membandingkan pasien DLB dengan AD dan menemukan bahwa kualitas tidurnya lebih buruk, terutama dalam hal REM
Manifestasi utama adalah kelainan perilaku tidur REM (RBD), yang sering hadir bertahun-tahun sebelum timbulnya demensia dan sindrom Parkinson. Penderita sering mengalami mimpi yang jelas dan menakutkan dengan gumaman dan gerakan yang berat. Mereka lebih sering terjadi pada pria daripada wanita dan sering diperbaiki dengan penggunaan clonazepam. Orang tersebut biasanya tidak dapat mengingatnya setelah bangun tidur dan pertanyaan tentang co-sleepers lebih penting. Karena RBD juga sering terjadi pada pasien dengan penyakit Parkinson dan atrofi sistem multipel, diperkirakan bahwa ini mungkin merupakan manifestasi umum dari ko-nukleopati.
5. Sensitivitas tinggi terhadap penghambat saraf
Ballard dkk. 1998 melaporkan bahwa sekitar 33% pasien DLB menunjukkan hipersensitivitas terhadap agen penghambat saraf, terutama dimanifestasikan oleh eksaserbasi sindrom Parkinson yang tiba-tiba, keadaan kesadaran yang berubah, hipertermia ganas, dll., dengan tingkat kecacatan dan kematian yang sangat tinggi. Oleh karena itu, penghambat saraf, terutama penghambat reseptor D2, harus dihindari pada kelompok pasien ini. Namun demikian, hampir separuh pasien DLB masih diobati dengan antipsikotik klasik atau non-klasik tanpa reaksi hipersensitivitas yang dijelaskan di atas. Perlu dicatat bahwa toleransi terhadap pengobatan antipsikotik tidak menghalangi diagnosis DLB, tetapi hipersensitivitas terhadap jenis pengobatan ini sangat sugestif terhadap DLB.
6. Pencitraan transporter dopamin
Perkembangan pencitraan fungsional transporter dopamin (DAT) telah menyediakan cara baru untuk memvisualisasikan sistem dopamin nigrostriatal. Berbagai ligan spesifik DAT telah digunakan dalam penelitian dan aplikasi klinis, seperti FP-CIT, β-CIT, IPT, TRODAT dan lain-lain. Pencitraan DAT abnormal pada penyakit Parkinson, atrofi sistem multipel dan supranuclear palsy progresif. Colloby dkk. juga menemukan bahwa tingkat penurunan aktivitas sistem dopaminergik berkorelasi dengan baik dengan defisit klinis dalam fungsi kognitif dan motorik. Pada pasien AD, gambar DAT normal. Oleh karena itu, tes ini dapat digunakan untuk diagnosis diferensial DLB dan AD.
Selain itu, ada banyak manifestasi klinis lainnya yang terkait erat dengan DLB (lihat Tabel 1), yang, untuk alasan ruang, tidak akan dijelaskan secara rinci dalam artikel ini.
Tes tambahan
Hingga saat ini, tidak ada penanda genetik atau biokimia yang dapat digunakan sebagai dasar untuk diagnosis DLB. Selain pencitraan DAT yang disebutkan di atas, studi pencitraan lainnya seperti pengukuran volume lobus temporal MRI, aliran darah serebral lokal SPECT / PET dan pemeriksaan metabolik juga merupakan tambahan yang dapat diandalkan, dan pelestarian relatif struktur lobus temporal hipokampus dan tengah pada MRI, atrofi inti temporal, perfusi superior SPECT / PET dan lobus oksipital non-atrofik dengan hipometabolisme semuanya sugestif untuk diagnosis DLB. . Selain itu, pencitraan miokard 123I-MIBG memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi untuk diferensiasi AD dan DLB, tetapi hasil ini perlu divalidasi oleh studi sampel yang lebih besar.
Diagnosis banding
Spesifisitas dan sensitivitas diagnosis klinis DLB belum tinggi dan ada banyak masalah diagnostik diferensial, terutama dengan demensia penyakit Parkinson dan AD: 1.
1. Demensia penyakit Parkinson (PDD)
PDD dan DLB memiliki banyak manifestasi klinis dan patologis yang tumpang-tindih. Episode berulang halusinasi visual lebih umum terjadi pada kedua penyakit ini. Banyak orang dengan penyakit Parkinson mengalami gangguan kognitif pada tahap akhir penyakit, tetapi demensia biasanya tidak muncul sampai 10 tahun atau lebih setelah timbulnya gejala motorik. Namun, terlepas dari perbedaan dalam urutan timbulnya gejala, usia onset dan sedikit perbedaan dalam menanggapi persiapan L-dopa, pasien DLB dan PDD serupa di banyak bidang gangguan kognitif, presentasi neuropsikologis, gangguan tidur, gangguan otonom, gejala parkinson, hipersensitivitas penghambat saraf dan kemanjuran untuk inhibitor cholinesterase. DLB dan PDD mungkin merupakan manifestasi yang berbeda dari spektrum penyakit tubuh Lewy yang lebih luas. Dari perspektif praktik klinis, diagnosis diferensial di antara keduanya mungkin bernilai, tetapi dari perspektif mengeksplorasi mekanisme yang mendasari penyakit, perspektif “monistik” mungkin diperlukan.
2. Penyakit Alzheimer (AD)
Pada tahun 2006, McKeith dkk. menemukan bahwa, pada tingkat kognisi yang sebanding, pasien DLB memiliki gangguan fungsional yang lebih parah daripada pasien AD, dengan gangguan motorik dan neuropsikiatri yang lebih parah. Pada tahun 2006, McKeith et al. Selain itu, pasien dengan demensia jenis ini kurang mampu merawat diri mereka sendiri. Pencitraan miokard 123I-MIBG yang disebutkan sebelumnya dapat membantu dalam hal ini. Penting untuk dicatat bahwa alat penilaian komprehensif seperti MMSE tidak dapat digunakan untuk membedakan DLB dari jenis demensia lainnya dan bahwa beberapa pasien dengan diagnosis DLB bahkan mungkin memiliki skor MMSE yang normal.
Pengobatan
Penanganan DLB melibatkan diagnosis dini yang benar, penargetan gejala dan identifikasi indikator hasil yang diinginkan. Penelitian saat ini tentang pengobatan DLB, khususnya uji klinis yang besar, acak, tersamar ganda, dan terkontrol, sangat terbatas, dan oleh karena itu tidak mungkin untuk mengusulkan norma-norma pengobatan untuk penyakit ini dari perspektif medis berbasis bukti; pendapat pengobatan yang ada terutama berdasarkan konsensus dari lokakarya ahli nasional.
Penanganan DLB terdiri atas dua bidang utama: pendekatan non-farmakologis dan farmakologis. Intervensi non-farmakologis seperti peningkatan sosialisasi dan penguatan lingkungan mungkin memiliki efek menguntungkan pada gejala kognitif dan kejiwaan, tetapi ada kekurangan indikator obyektif untuk mengevaluasinya secara ilmiah. Pengobatan farmakologis dapat bervariasi menurut gejala target.
1. Sindrom Parkinson
Molly dkk. 2005 menemukan dalam uji klinis bahwa pasien dengan DLB mentoleransi levodopa dengan baik, tetapi hanya sepertiga dari mereka yang lebih sensitif terhadap pengobatan, lebih sedikit daripada PDD (77%) dan PD (57%). Pasien yang lebih muda dengan DLB mungkin lebih mungkin untuk mendapatkan manfaat dari pengobatan dopaminergik, dan Molly et al. menemukan bahwa penerapan levodopa untuk mengobati gejala Parkinson pada pasien DLB memiliki dampak yang lebih kecil pada fungsi kognitif, tetapi dapat memperburuk fluktuasi kognitif. Secara keseluruhan, pengobatan gejala motorik pada pasien DLB harus dimulai dengan dosis kecil persiapan L-dopa, dengan peningkatan dosis yang hati-hati dan lambat. Obat antikolinergik juga harus dihindari.
2. Gejala neuropsikiatri
Pengobatan halusinasi visual dan gejala psikotik bersamaan seperti delusi dan kecemasan dapat dicapai dengan inhibitor kolinesterase dan antipsikotik atipikal. Hingga saat ini, satu uji klinis besar, dua uji klinis kecil yang dikontrol plasebo dan hampir 20 studi terbuka telah menunjukkan kemanjuran inhibitor kolinesterase pada gejala kognitif dan psikiatri pada pasien DLB, serta memperbaiki kondisi mereka secara keseluruhan. Obat ini dapat ditoleransi dengan baik dan tidak memperburuk gejala ekstrapiramidal pada pasien. Bagi pasien yang tidak merespons dengan baik terhadap terapi inhibitor kolinesterase, uji coba antipsikotik atipikal dapat dipertimbangkan dengan hati-hati. Namun demikian, klinisi harus menginformasikan kepada keluarga mengenai risiko reaksi hipersensitivitas pasien. Antipsikotik klasik harus dihindari. Untuk manifestasi seperti depresi dan gangguan tidur, SSRI dan clonidine dapat dipilih sesuai dengan itu.
3. Gangguan kognitif
Seperti disebutkan sebelumnya, gangguan kognitif pada pasien DLB juga dapat diobati dengan inhibitor kolinesterase. Yang terakhir ini juga memiliki efek menguntungkan pada kondisi pasien secara keseluruhan dan kemampuan untuk melakukan aktivitas kehidupan sehari-hari. Ada laporan bahwa gangguan kognitif pada pasien DLB lebih baik diobati dengan inhibitor kolinesterase daripada AD, tetapi studi tindak lanjut jangka panjang masih kurang.
Dengan kemajuan dalam teknik pewarnaan patologis dan meluasnya perkembangan otopsi, ada kesadaran yang berkembang bahwa demensia mikrosomal Lewy tidak jarang terjadi dan merupakan jenis demensia kedua yang paling umum setelah AD dan VaD. Namun demikian, di Tiongkok, banyak dokter yang masih belum menyadari penyakit ini, dan underdiagnosis serta under-treatment masih umum terjadi. Selain itu, meskipun penelitian dasar dan klinis tentang DLB telah membuat langkah besar dalam beberapa tahun terakhir, diagnosis dan pengobatan penyakit ini masih berada pada tingkat konsensus para ahli. Eksplorasi mendalam teknik diagnostik baru, studi terkontrol double-blind acak yang ekstensif, tindak lanjut jangka panjang untuk memahami prognosis jangka panjang pasien, peningkatan sistem medis berbasis bukti ilmiah, dan penetapan standar pengobatan ilmiah untuk praktik klinis masih merupakan masalah yang perlu ditangani dalam pekerjaan di masa depan.