Fibrous Dysplasia of bone (FD) adalah lesi klinis umum seperti tumor yang ditandai dengan pembentukan jaringan fibrosa dan anyaman tulang di area tulang normal, yang menyebabkan kerapuhan tulang, deformitas dan kerentanan fraktur. Pengikisan dan pencangkokan tulang sederhana adalah metode klinis yang umum, tetapi jumlah pencangkokan tulang yang besar dan dapat menyebabkan fraktur patologis dan tingkat kekambuhan tertentu. Penelitian dasar saat ini[1] telah menunjukkan bahwa osteoklas diaktifkan dalam jaringan pasien dengan osteochondrodysplasia dan menyebabkan kerusakan tulang. Oleh karena itu, penghambatan overaktivitas osteoklas merupakan target untuk pengobatan penyakit ini, dan difosfonat saat ini merupakan kelompok obat yang paling penting yang tersedia untuk pengobatan klinis penyakit yang dimediasi osteoklas yang ditandai dengan resorpsi tulang [2]. Kelas obat ini telah dilaporkan efektif dalam pengobatan osteochondrodysplasia [3], tetapi belum dilaporkan di Cina. Dari Juni 2008 hingga Maret 2010, kami secara prospektif mengamati delapan pasien dengan osteochondrodysplasia untuk lebih memperjelas efek terapeutik obat ini. Yu Xiu-chun, Departemen Ortopedi, Rumah Sakit Umum Daerah Militer Jinan
Bahan dan Metode
I. Data umum
Dari Juni 2008 hingga Maret 2010, total 8 pasien dengan penyakit proliferasi fibrosa tulang abnormal dimasukkan dalam penelitian ini (6 pasien memiliki riwayat pembedahan dan didiagnosis dengan patologi, 2 pasien tidak memiliki riwayat pembedahan dan didiagnosis dengan manifestasi klinis dan pencitraan). Ada dua laki-laki dan enam perempuan; usia berkisar antara 8 hingga 59 tahun, dengan usia rata-rata 27,6 tahun. Lokasi onset: 7 kasus multipel, 1 kasus tunggal. Data klinis dirinci dalam Tabel 1.
II. Metode
1. Perawatan obat
Menurut literatur asing, rejimen pengobatan terdiri dari pamidronate disodium drip dan tablet alendronate oral [4]. Pada orang dewasa, 60 mg pamidronate disodium diaplikasikan satu kali selama lebih dari 4 jam, dan pada anak-anak, 1 mg/kg diberikan secara intravena selama 3 hari setiap kali, setiap 3 bulan sekali selama 1 hingga 2 tahun, tergantung pada perkembangan penyakit; di antara aplikasi pamidronate disodium, 10 mg/hari tablet alendronate diberikan secara oral. Pada satu pasien dengan lesi tunggal pada tibia kiri, tablet alendronat oral 10mg/hari saja diberikan selama 1 tahun.
2. Perawatan bedah
Pada tiga pasien yang mengalami fraktur patologis, dua pasien diobati dengan reduksi tertutup dan fiksasi eksternal dan satu pasien dengan reduksi insisi, implantasi lokal tulang buatan dan fiksasi internal, semuanya tanpa pengikisan tumor dan diobati dengan difosfonat sistemik pasca operasi. Pada tiga pasien lainnya yang menjalani pengikisan dan implantasi, dua pasien mengalami kekambuhan setelah pembedahan dan tidak dioperasi, dan diobati dengan bifosfonat saja.
3.Pengamatan yang efektif
(1) Nyeri Penilaian nyeri tulang dan peningkatan aktivitas sebelum pengobatan dan pada akhir pengobatan diamati. Penilaian nyeri tulang: menurut standar penilaian WHO: Tingkat 0: tidak ada rasa sakit; Tingkat I: rasa sakit tetapi dapat ditoleransi, dan dapat hidup normal, tidur tidak terganggu; Tingkat II: rasa sakit jelas, tak tertahankan, membutuhkan analgesik, tidur terganggu; Tingkat III: rasa sakit parah dan tak tertahankan, membutuhkan analgesik, tidur sangat terganggu. Kriteria evaluasi efikasi pereda nyeri: efektif: standar penilaian nyeri turun dua tingkat; efektif: standar penilaian nyeri turun satu tingkat; tidak efektif: standar penilaian nyeri tidak turun atau naik.
(2) Indeks metabolisme tulang.
Telopeptida terminal karboksi dari kolagen tipe I (ICTP): 7 pasien diuji sebelum dan sesudah pengobatan dengan radioimmunoassay, nilai referensi normal 0,158-0,442ug/L, koefisien variasi intra-batch 6,2%, koefisien variasi antar-batch 7,9%.
Osteocalcin (OC): 7 pasien diuji sebelum dan sesudah pengobatan, menggunakan radioimmunoassay, dengan nilai referensi normal 0-0ug/L, koefisien variasi intra-batch 3,2% dan koefisien variasi antar-batch 5,8%.
(3) Performa sinar X
Foto rontgen lesi secara rutin diambil sebelum dan sesudah perawatan untuk mengamati apakah tingkat osteolisis berkurang, apakah korteks tulang menebal dan apakah fraktur patologis telah sembuh.
4. Perlakuan statistik
Pertama, uji normalitas dilakukan untuk setiap indeks biokimia konversi tulang, yang menunjukkan bahwa nilai ICTP dan OC terdistribusi secara normal dan dinyatakan sebagai x±s. Uji-t berpasangan digunakan untuk membandingkan pasien yang sama sebelum dan sesudah pengobatan. Pengolahan statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SPSS 12.0.
Hasil
1. Meredakan nyeri tulang dan meningkatkan fungsi aktivitas: Nyeri tulang pasien secara signifikan berkurang setelah aplikasi bifosfonat, dan skor nyeri tulang menurun dari grade 3 ke grade 1 dalam satu kasus, dan dari grade 2 ke grade 0 dalam dua kasus; dua kasus menurun dari grade 1 ke grade 0; dan satu kasus menurun dari grade 2 ke grade 1. Fungsi aktivitas meningkat secara signifikan.
2. Perubahan indeks metabolik tulang: Nilai rata-rata OC darah dan ICTP sebelum pengobatan adalah 223,10 ± 124,77 ug / L dan 1,74 ± 0,90 ug / L masing-masing pada 7 pasien; setelah pengobatan, nilai rata-rata masing-masing adalah 168,81 ± 97,15 ug / L dan 1,21 ± 0,48 ug / L, yang lebih tinggi dari nilai referensi normal. Setelah uji-t berpasangan, serum OC secara signifikan lebih rendah setelah pengobatan (p=0,03), yang secara statistik signifikan. Tidak ada perubahan signifikan pada ICTP serum setelah pengobatan (P=0,059).
3. Perubahan sinar-X: Hasil rontgen dari 8 pasien setelah pengobatan menunjukkan berbagai tingkat peningkatan massa tulang, berkurangnya area osteolitik dan korteks tulang yang menebal (Gambar 1 dan 2). 3 pasien yang mengalami patah tulang patologis menunjukkan garis patah tulang yang kabur, korteks tulang kontinu dan penyembuhan patah tulang rata-rata 4 bulan setelah operasi (Gambar 3).
Dua pasien mengalami gejala gastrointestinal bagian atas seperti refluks asam dan mulas setelah mengonsumsi alendronate secara oral, tetapi gejalanya hilang setelah menghentikan obat. 8 pasien diperiksa fungsi hati, biokimia darah, dan leukosit darah perifer serta sel darah merah sebelum dan sesudah mengonsumsi obat. Fungsi hati, biokimia darah dan leukosit darah perifer, sel darah merah dan jumlah trombosit dari delapan pasien diperiksa sebelum dan sesudah pemberian obat.
Diskusi
1. Pengobatan osteochondrodysplasia dan pemilihan obat
Penyebab osteochondrodysplasia tidak dipahami dengan baik. Sebagian besar orang percaya, bahwa ini adalah kelainan perkembangan tulang, di mana jaringan tulang normal dan jaringan sumsum tulang digantikan oleh sejumlah besar jaringan fibrosa yang berproliferasi secara tidak normal selama perkembangan embrio, sehingga menyebabkan jaringan tulang normal larut. Yang lain percaya bahwa tulang belum matang tetapi telah mandek pada tahap menenun, memungkinkan jaringan kekanak-kanakan dalam matriks fibrosa untuk menggantikan jaringan tulang normal dan mencegahnya membentuk trabekula normal. Pada pasien dengan erosi tunggal dan kecil, dapat diobati dengan pengikisan dan pencangkokan tulang yang tidak aktif. Namun, untuk pasien dengan kejadian multipel, lesi yang luas atau kekambuhan pasca-operasi, dan adanya fraktur patologis, penanganan klinis sangat sulit dan membutuhkan cangkok tulang dalam jumlah besar jika diobati dengan osteotomi pengikisan murni, yang dapat dengan mudah menyebabkan fraktur patologis dan memiliki tingkat kekambuhan tertentu.
Teori mutasi gen yang lebih diterima secara luas telah menemukan bahwa pada sebagian besar pasien dengan osteochondrodysplasia, mutasi di situs aktif gen Gsα (protein G yang ada pada membran sel, yaitu protein kopling) menyebabkan peningkatan aktivitas adenilat siklase dan peningkatan adenosin monofosfat siklik intraseluler dan interleukin-6, yang menginduksi proliferasi masif jaringan fibrosa abnormal, dengan adenosin monofosfat siklik dan interleukin-6 mengaktifkan fraktur. Interleukin-6 mengaktifkan osteoklas, menyebabkan kerusakan tulang. Penghambatan overaktivitas osteoklas adalah kunci untuk pengobatan penyakit ini dan bifosfonat adalah kelompok obat yang paling penting yang tersedia untuk pengobatan klinis penyakit yang dimediasi osteoklas yang ditandai dengan resorpsi tulang.
Disodium pamidronate dan alendronate adalah agen bifosfonat generasi kedua yang memiliki efek adsorpsi selektif pada jaringan tulang, yang menyebabkan perubahan morfologis pada osteoklas dengan mencegah pembubaran hidroksiapatit, sehingga secara langsung dan kuat menghambat aktivitas osteoklas dan mengendalikan kerusakan tulang: mereka juga menghambat berbagai mediator, seperti penghambatan produksi asam, kontrol sintesis prostaglandin dan pelepasan lisosom, sehingga secara tidak langsung mengurangi aktivitas osteoklas. Hal ini secara tidak langsung mengurangi aktivitas osteoklas, menghambat resorpsi tulang dan mengurangi rasa nyeri. Obat-obatan ini memiliki adsorpsi kalsium dan mineral tulang yang kuat, yang terutama didistribusikan di tulang tanpa mempengaruhi metabolisme normal mineral dalam jaringan tulang. Di antara mereka, disodium pamidronate memiliki efek penghambatan yang kuat pada resorpsi tulang, dan sebagian besar disimpan di tulang setelah memasuki tubuh, dengan waktu paruh hingga 300 d di tulang dan waktu perawatan yang lama untuk dosis tunggal, yang nyaman untuk penggunaan klinis. Sejak tahun 1994, ketika Liens dkk[3] pertama kali melaporkan hasil definitif dengan pamidronate disodium intravena untuk pengobatan osteochondrodysplasia, difosfonat telah banyak digunakan. Chapurlat dkk[5] merawat 58 pasien dengan FD massal dengan pamidronate disodium intravena dan mengikuti mereka selama rata-rata 50 bulan, dengan 12 pasien diikuti selama lebih dari 8 tahun. Para penulis menemukan penurunan yang signifikan pada nyeri dan penurunan yang signifikan pada biokimia pergantian tulang pada 44 pasien dengan nyeri setelah pengobatan, dan peningkatan kepadatan mineral tulang pada semua 12 pasien dengan FD pinggul. muriel et al [6] melakukan tindak lanjut rata-rata 6,9 tahun pada 7 pasien yang telah menggunakan pamidronate disodium selama lebih dari 3 tahun, dan semua pasien mengalami penurunan nyeri tulang dan peningkatan kepadatan mineral tulang, tanpa fraktur patologis baru dan hasil pengobatan yang baik. Lane et al [4] menerapkan tablet alendronate oral dan disodium pamidronate intravena pada enam pasien dengan gangguan proliferasi fibrosa tulang yang abnormal, dan para penulis menyimpulkan bahwa kombinasi dari dua difosfonat memberikan penghilang rasa sakit yang signifikan, meningkatkan kepadatan mineral tulang dan mencegah patah tulang patologis. Dalam studi prospektif ini, delapan pasien diobati dengan disodium pamidronat intravena (120-180 mg) setiap tiga bulan, diikuti oleh tablet alendronat oral 10 mg/hari. tujuh pasien mengalami penurunan nyeri tulang yang signifikan setelah tiga bulan, lima di antaranya telah hilang. tiga pasien dengan fraktur patologis dioperasi dan diberi bifosfonat, dan garis fraktur kabur, korteks tulang kontinu dan fraktur sembuh rata-rata empat bulan pasca operasi. satu pasien diobati dengan bifosfonat setelah pengikisan dan pencangkokan. Pada satu pasien dengan kekambuhan setelah pengikisan dan pencangkokan, tidak ada perawatan bedah yang diberikan dan tablet alendronat oral 10 mg/hari diberikan selama 12 bulan, yang diulang dan menunjukkan sklerosis tulang yang signifikan di daerah asli kerusakan di rongga meduler. 8 pasien tidak mengalami fraktur patologis setelah penerapan bifosfonat.
2. Memantau efikasi osteochondrodysplasia
Meskipun diagnosis osteochondrodysplasia tidak tergantung pada indeks biokimia pergantian tulang, indeks biokimia pergantian tulang dapat mencerminkan tingkat aktivitas penyakit. Pemilihan BCBI yang sensitif tidak hanya dapat memberikan indikasi awal respons pasien terhadap pengobatan, tetapi juga dapat memandu pemilihan dosis obat. Osteocalcin (OC) adalah protein non-kolagen yang diproduksi dan disekresikan oleh osteoblas, yang sebagian besar disimpan dalam matriks tulang, dengan sebagian kecil memasuki sirkulasi. Ketika matriks tulang terdegradasi, osteocalcin di dalamnya memasuki sirkulasi. Oleh karena itu, pengukuran osteocalcin dalam darah mencerminkan aktivitas osteoblas di satu sisi, tetapi pada tingkat yang lebih besar sejauh mana resorpsi tulang. zacharin et al [7] memberikan pamidronate disodium 1mg/kg/d secara intravena selama 3 hari setiap 6 bulan selama 2 tahun pada 8 pasien dengan osteochondrodysplasia multipel. Osteocalcin menurun dari 35,5 ± 5,6 μg / L menjadi 28,4 ± 4,1 μg / L, perbedaan yang signifikan secara statistik. Studi ini juga menunjukkan penurunan OC serum yang signifikan secara statistik setelah pengobatan (p=0,03). Hal ini menunjukkan bahwa penerapan bifosfonat efektif dalam mengurangi pergantian tulang pada pasien FD.
Telopeptida terminal karboksi-terminal kolagen tipe I (ICTP) adalah produk degradasi kolagen tipe I, di mana peptida dilepaskan ke dalam serum secara utuh. Dengan adanya kerusakan tulang yang dipercepat, konsentrasi ICTP serum meningkat. Ada sangat sedikit laporan tentang perubahan ICTP serum setelah aplikasi bifosfonat pada pasien dengan penyakit proliferasi fibrosa tulang yang abnormal. Kitagawa et al [1] menerapkan alendronate secara oral pada pasien dan ICTP serum tetap pada tingkat rendah tanpa perubahan (4,1ng/ml) setelah 2 tahun. Koizumi et al [8] menerapkan bifosfonat pada 15 pasien dengan metastasis tulang dari kanker payudara. pengobatan, dan perubahan ICTP serum setelah pengobatan tidak signifikan. Nilai rata-rata ICTP darah sebelum dan sesudah pengobatan dibagi menjadi 1,74 ± 0,90 ug / L dan 1,21 ± 0,48 ug / L pada tujuh pasien dalam kelompok kami, yang sedikit lebih tinggi dari nilai referensi normal, tetapi tidak ada perubahan yang signifikan setelah pengobatan (P = 0,059), yang konsisten dengan literatur. Hal ini menunjukkan bahwa pencarian indikator resorpsi tulang yang lebih efektif perlu dilanjutkan.
Pencitraan dinamis pasien memungkinkan pengamatan pengurangan tingkat osteolisis dan penebalan korteks tulang di lokasi lesi. Chapurlat dkk[9] merawat 20 pasien FD dengan disodium pamidronat intravena pada tindak lanjut rata-rata 39 bulan. Chapurlat dkk.[5] menindaklanjuti 50 pasien FD yang memiliki data sinar-X dan menemukan perbaikan yang signifikan pada 27 (54%) pasien.
3. Efek yang merugikan
Studi asing belum menemukan efek samping yang serius dengan penerapan bifosfonat [5]. Reaksi merugikan yang dilaporkan dengan pamidronate disodium termasuk demam sementara ringan sampai sedang, sering dengan mialgia, terjadi pada 25-30% kasus, biasanya pada hari pemberian, dan sering kali lega dengan asetaminofen. Kadang-kadang, leukopenia darah asimtomatik atau limfositopenia dapat terjadi. Reaksi merugikan utama terhadap alendronat adalah refluks asam, nyeri ulu hati, nyeri perut dan gejala gastrointestinal bagian atas lainnya[1]. Gejala-gejala menghilang setelah pengobatan simtomatik, menunjukkan bahwa keamanan obat itu baik.
Kesimpulannya, hasil prospektif dari kelompok ini menunjukkan bahwa aplikasi bifosfonat untuk pengobatan penyakit proliferasi fibrosa tulang abnormal dapat mengurangi rasa sakit pasien, mengurangi kerusakan osteolitik dan mencegah risiko patah tulang dengan efikasi yang relatif signifikan. Efek sampingnya ringan dan sementara. Hal ini khususnya cocok untuk pasien dengan lesi yang luas dan multipel yang sulit dioperasi. Karena terbatasnya jumlah kasus dan waktu tindak lanjut dalam kelompok ini, hasil jangka panjang pasien perlu diselidiki lebih lanjut dengan meningkatkan jumlah kasus dan waktu tindak lanjut.