Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Instruksi Tablet Propofol Tenofovir
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah pengawasan medis
Nama Obat]
Nama generik: Tablet Propofol Tenofovir
Nama dagang: Vemlidy®Veladerm®
Nama bahasa Inggris: Tenofovir alafenamide tablet
Hanyu Pinyin：Bingfentinuofuwei Pian
Bahan-bahan
Nama Kimia: Prop-2-yl N-[(S)-({[(2R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl]-oxo}methyl)(phenoxy)phosphoryl]-l-alanine ester, (2E)-asam but-2-enoic (2:1)
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C21H29O5N6P-½ (C4H4O4)
Berat molekul: 534,5
【Properti】.
Produk ini adalah tablet kuning, bulat, dan berlapis film. Setelah lapisan dihilangkan, tampak putih atau putih pudar. Diameter tablet adalah 8 mm, dengan ukiran “GSI” pada satu sisi dan “25” pada sisi lainnya.
Indikasi
Propofol Tenofovir Tablet diindikasikan untuk pengobatan hepatitis B kronis pada orang dewasa dan remaja (berusia 12 tahun ke atas, dengan berat badan minimal 35 kg) (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Spesifikasi
Produk ini mengandung tenofovir propofol fumarat, 25mg sebagai propofol tenofovir.
Dosis]
Pengobatan harus dimulai oleh dokter yang berpengalaman dalam pengelolaan hepatitis B kronis.
Dewasa dan remaja (berusia 12 tahun ke atas dan berat minimal 35 kg): satu tablet sekali sehari. Diminum melalui mulut. Untuk dikonsumsi bersama makanan.
Dosis yang terlewat
Jika dosis propofol tenofovir terlewatkan dan waktu pemberian dosis yang biasa telah terlampaui kurang dari 18 jam, pasien harus mengambil dosis sesegera mungkin dan melanjutkan jadwal pemberian dosis normal. Jika waktu pemberian dosis yang biasa telah terlampaui lebih dari 18 jam, pasien tidak boleh mengambil dosis yang terlewat dan hanya boleh melanjutkan jadwal pemberian dosis normal.
Jika pasien muntah dalam waktu 1 jam setelah minum tablet tenofovir propofol, pasien harus minum tablet tambahan. Jika pasien muntah lebih dari 1 jam setelah minum tablet propofol tenofovir, pasien tidak boleh minum tablet lain.
Populasi Khusus
Orang lanjut usia
Tidak diperlukan penyesuaian dosis Propofol Tenofovir Tablet untuk pasien berusia 65 tahun ke atas (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Gangguan ginjal
Tidak diperlukan penyesuaian dosis Propofol Tenofovir Tablet untuk orang dewasa atau remaja (usia minimal 12 tahun dan berat badan minimal 35 kg) dengan estimasi klirens kreatinin (CrCl) ≥ 15 mL/menit atau CrCl < 15 mL/menit yang menerima hemodialisis.
Propofol Tenofovir Tablet harus diberikan pada hari hemodialisis, setelah selesai pengobatan hemodialisis (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Tidak ada rekomendasi dosis yang tersedia untuk pasien dengan CrCl < 15 mL/min yang tidak menerima hemodialisis (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Gangguan hati
Tidak diperlukan penyesuaian dosis Propofol Tenofovir Tablet untuk pasien dengan gangguan hati (lihat [Perhatian] dan lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Populasi anak
Keamanan dan kemanjuran Propofol Tenofovir Tablet belum ditetapkan pada anak di bawah usia 12 tahun atau dengan berat < 35 kg. Tidak ada data yang tersedia.
[Reaksi yang Merugikan].
Ringkasan profil keamanan pada pasien luar negeri
Reaksi yang merugikan dinilai berdasarkan data keamanan gabungan dari 2 penelitian terkontrol fase 3 di luar negeri di mana 866 pasien dengan infeksi HBV menerima propofol tenofovir 25 mg sekali sehari sampai minggu ke-96 dengan cara tersamar ganda (median durasi pemaparan obat dalam penelitian tersamar adalah 104 minggu). Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah sakit kepala (12%), mual (6%) dan kelelahan (6%). Setelah minggu ke-96, pasien melanjutkan pengobatan asli mereka yang dibutakan atau menerima tablet tenofovir propofol label terbuka. Tidak ada reaksi merugikan lain terhadap tablet tenofovir propofol yang diidentifikasi pada subkelompok subyek yang diobati dengan tablet tenofovir propofol label terbuka dari minggu ke-96 sampai minggu ke-120 dari periode double-blind (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Tabel Ringkasan Reaksi yang Merugikan
Reaksi merugikan berikut ini telah diidentifikasi dengan penggunaan propofol tenofovir pada pasien dengan hepatitis B kronis (Tabel 1). Reaksi yang merugikan tercantum di bawah ini berdasarkan organ sistem tubuh dan frekuensi kejadian berdasarkan analisis pada minggu ke-96 dari studi di luar negeri. Frekuensi didefinisikan sebagai berikut: sangat umum (≥ 1/10), umum (≥ 1/100 sampai < 1/10), jarang (≥ 1/1.000 sampai < 1/100), jarang (≥ 1/10.000 sampai < 1/1.000) atau sangat jarang (< 1/10.000).
Tabel 1: Reaksi merugikan yang ditemukan pada subjek di luar negeri dengan propofol tenofovir
Gangguan Sistem Organ Klasifikasi Frekuensi Reaksi yang Merugikan Gangguan gastrointestinal Umumnya diare, muntah, mual, sakit perut, kembung, perut kembung Gangguan sistemik dan kondisi lokasi obat Kelelahan umum Kelelahan umum Gangguan sistem saraf Sangat umum Sakit kepala Umumnya pusing Gangguan kulit dan jaringan subkutan Umumnya ruam, pruritus Gangguan hepatobilier Umumnya peningkatan alanine aminotransferase Gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat Umumnya artralgia Keamanan pada pasien Cina daratan Ringkasan karakteristik
Penilaian reaksi yang merugikan pada pasien Cina daratan didasarkan pada data keamanan dari 2 penelitian fase 3 di Cina daratan (227 pasien Cina daratan yang terinfeksi HBV yang diobati dengan 25 mg tenofovir propofol sekali sehari) yang dianalisis hingga minggu ke-96. Profil keamanan pasien Cina daratan dengan infeksi HBV yang menerima propofol tenofovir pada umumnya konsisten dengan profil keamanan yang diamati dalam 2 penelitian fase 3 di luar negeri.
Tak satu pun pasien di daratan Cina menghentikan pengobatan propofol tenofovir karena efek samping.
Pelaporan reaksi merugikan yang dicurigai
Pelaporan reaksi merugikan yang dicurigai setelah obat disetujui adalah penting. Hal ini memungkinkan keseimbangan manfaat/risiko penggunaan obat untuk dipantau secara berkelanjutan. Di Tiongkok, para profesional perawatan kesehatan diharuskan melaporkan setiap reaksi merugikan yang dicurigai melalui sistem pelaporan nasional.
Kontraindikasi]
Hipersensitivitas terhadap bahan aktif atau salah satu eksipien yang tercantum di bawah ini: alfa laktosa, selulosa mikrokristalin, natrium karboksimetilselulosa ikatan silang, magnesium stearat, polivinil alkohol, titanium dioksida, polietilen glikol, bedak, dan oksida besi kuning.
Tindakan Pencegahan]
1. Kerusakan hepatitis
Timbul tiba-tiba setelah penghentian pengobatan
Peringatan: Eksaserbasi akut hepatitis (biasanya terkait dengan peningkatan kadar plasma DNA HBV) telah dilaporkan pada pasien yang telah menghentikan pengobatan hepatitis B. Sebagian besar kasus dapat sembuh dengan sendirinya, tetapi eksaserbasi parah (termasuk hasil yang fatal) dapat terjadi setelah penghentian pengobatan hepatitis B. Fungsi hati harus dipantau secara teratur melalui tindak lanjut klinis dan laboratorium setidaknya selama 6 bulan setelah penghentian pengobatan hepatitis B. Jika sesuai, pengobatan hepatitis B mungkin perlu dilanjutkan.
Pada pasien dengan penyakit hati progresif atau sirosis, penghentian pengobatan tidak dianjurkan karena eksaserbasi hepatitis setelah pengobatan dapat menyebabkan dekompensasi hati. Kambuhnya hepatitis sangat serius dan kadang-kadang fatal pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi.
Serangan mendadak selama pengobatan
Eksaserbasi spontan hepatitis B kronis relatif umum terjadi dan ditandai dengan peningkatan serum alanin aminotransferase (ALT) dalam waktu singkat. ALT serum dapat meningkat pada sebagian pasien setelah dimulainya terapi antivirus. Pada pasien dengan penyakit hati kompensasi, peningkatan ALT serum tersebut biasanya tidak terkait dengan peningkatan konsentrasi bilirubin serum atau dekompensasi hati. Pasien dengan sirosis mungkin berisiko lebih tinggi mengalami gagal hati setelah hepatitis berkembang dan oleh karena itu harus dipantau secara ketat selama pengobatan.
2. Penularan HBV
Pasien harus diberitahu bahwa tablet propofol tenofovir tidak mencegah risiko penularan HBV melalui kontak seksual atau kontaminasi darah. Tindakan pencegahan yang tepat harus terus dilakukan.
3. Pasien dengan penyakit hati dekompensasi
Tidak ada data yang tersedia tentang keamanan dan kemanjuran tablet tenofovir propofol pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi dan skor Child Pugh Turcotte (CPT) > 9 (yaitu kelas C) infeksi HBV. Pasien-pasien ini mungkin berisiko lebih tinggi mengalami reaksi merugikan hati atau ginjal yang serius. Oleh karena itu, indikator dan parameter hepatobilier dan ginjal harus dipantau secara ketat pada populasi pasien ini (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
4. Asidosis laktat/hepatomegali lemak yang parah
Asidosis laktat dan hepatomegali lemak yang parah, termasuk kasus yang fatal, telah dilaporkan ketika diobati dengan analog nukleosida (termasuk tenofovir disoproxil fumarate atau prekursor tenofovir lainnya) sendiri atau dalam kombinasi dengan obat antiretroviral lainnya. Pengobatan dengan tablet propofol tenofovir harus ditangguhkan pada pasien yang temuan klinis atau laboratoriumnya menunjukkan asidosis laktat atau hepatotoksisitas yang signifikan (yang mungkin termasuk hepatomegali dan steatosis, bahkan jika transaminase tidak meningkat secara signifikan).
5. Gangguan ginjal
Pasien dengan klirens kreatinin < 30 mL/menit
Penggunaan tablet tenofovir propofol sekali sehari pada pasien dengan CrCl ≥ 15 mL/menit tetapi < 30 mL/menit dan pada pasien dengan CrCl < 15 mL/menit yang menjalani hemodialisis telah ditentukan berdasarkan data farmakokinetik yang sangat terbatas dan pemodelan dan simulasi. Tidak ada data keamanan yang tersedia untuk penggunaan tablet tenofovir propofol dalam pengobatan pasien terinfeksi HBV dengan CrCl < 30 mL/menit.
Propofol Tenofovir Tablet tidak dianjurkan untuk digunakan pada pasien dengan CrCl < 15 mL/menit yang tidak menerima hemodialisis (lihat [DOSAGE]).
6. Nefrotoksisitas
Potensi risiko nefrotoksisitas akibat pemaparan tenofovir tingkat rendah dalam jangka waktu lama sebagai akibat pemberian tenofovir propofol tidak dapat dikesampingkan (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
7. Pasien yang terinfeksi bersama dengan HBV dan hepatitis C atau virus hepatitis D
Tidak ada data yang tersedia tentang keamanan dan kemanjuran tablet propofol tenofovir pada pasien yang terinfeksi bersama virus hepatitis C atau hepatitis D. Panduan tentang kombinasi obat untuk pengobatan hepatitis C harus diikuti (lihat [Interaksi Obat]).
8. Koinfeksi dengan hepatitis B dan HIV
Propofol Tenofovir Tablet tidak direkomendasikan untuk pengobatan infeksi HIV-1 karena risiko mengembangkan resistensi obat HIV. Keamanan dan kemanjuran tablet tenofovir propofol pada pasien yang terinfeksi bersama HIV-1 dan HBV belum ditetapkan. Sebelum memulai pengobatan dengan tablet propofol tenofovir, semua pasien yang terinfeksi HBV harus dites antibodi HIV dan, jika positif, kombinasi rejimen antiretroviral yang sesuai yang direkomendasikan untuk pasien yang koinfeksi dengan HIV-1 harus digunakan.
9. Pemberian bersama dengan obat lain
Propofol Tenofovir Tablet tidak boleh digabungkan dengan produk yang mengandung propofol tenofovir, tenofovir disoproxil fumarate atau adefovir.
10. Intoleransi laktosa
Tablet Propofol Tenofovir mengandung alfa laktosa. Oleh karena itu, pasien yang menderita intoleransi galaktosa, defisiensi laktase Lapp, atau masalah genetik yang langka dari malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh mengonsumsi obat ini.
11. Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin
Tablet Propofol Tenofovir tidak memiliki efek atau dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin. Pasien harus diberitahu bahwa pusing telah dilaporkan selama pengobatan dengan Tablet Propofol Tenofovir.
Wanita hamil dan menyusui
Kehamilan
Tidak ada atau sangat terbatas data tentang penggunaan propofol tenofovir pada perempuan hamil (kurang dari 300 hasil kehamilan). Namun, ada sejumlah besar data pada perempuan hamil (lebih dari 1000 hasil pemaparan) yang menunjukkan tidak ada malformasi atau toksisitas janin/neonatal yang terkait dengan tenofovir disoproxil fumarate.
Berkenaan dengan toksisitas reproduksi, penelitian pada hewan belum menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung (lihat [Farmakologi Toksikologi]).
Jika diindikasikan, pertimbangkan penggunaan Tablet Propofol Tenofovir selama kehamilan.
Laktasi
Tidak diketahui apakah propofol tenofovir disekresikan ke dalam ASI. Namun, hasil dari penelitian pada hewan menunjukkan bahwa tenofovir dapat disekresikan ke dalam ASI. Tidak ada informasi yang cukup tentang efek tenofovir pada bayi baru lahir/bayi.
Risiko terhadap anak-anak yang sedang menyusui tidak dapat dikecualikan. Oleh karena itu, tablet propofol tenofovir tidak boleh digunakan selama menyusui.
Kesuburan
Tidak ada data yang tersedia tentang efek Tablet Propofol Tenofovir pada kesuburan manusia. Penelitian pada hewan belum menunjukkan efek berbahaya dari propofol tenofovir pada kesuburan.
Penggunaan untuk Anak]
Keamanan dan kemanjuran Propofol Tenofovir Tablet belum ditetapkan pada anak di bawah usia 12 tahun atau dengan berat < 35 kg. Tidak ada data yang tersedia.
Penggunaan Geriatri]
Tidak diperlukan penyesuaian dosis Propofol Tenofovir Tablet untuk pasien berusia 65 tahun ke atas (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Interaksi Obat]
Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
Propofol Tenofovir Tablet tidak boleh digunakan dalam kombinasi dengan obat-obatan yang mengandung tenofovir disoproxil fumarate, propofol tenofovir atau adefovir.
Obat-obatan yang dapat mempengaruhi propofol tenofovir
Propofol tenofovir diangkut oleh Pgp dan protein resistensi kanker payudara (BCRP). Penginduksi P-gp diperkirakan akan mengurangi konsentrasi plasma propofol tenofovir, yang dapat menyebabkan hilangnya khasiat tablet propofol tenofovir (lihat Tabel 2).
Kombinasi tablet propofol tenofovir dengan obat yang menghambat Pgp dan/atau BCRP dapat meningkatkan konsentrasi plasma propofol tenofovir.
Secara in vitro, propofol tenofovir adalah substrat untuk OATP1B1 dan OATP1B3. Distribusi in vivo propofol tenofovir dapat dipengaruhi oleh aktivitas OATP1B1 dan/atau OATP1B3.
Pengaruh propofol tenofovir pada obat-obatan lain
Secara in vitro, propofol tenofovir bukan penghambat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 atau CYP2D6. Secara in vivo, ini juga bukan penghambat atau penginduksi CYP3A.
Secara in vitro, propofol tenofovir bukan merupakan penghambat glukuronosiltransferase uridin difosfat manusia (UGT) 1A1. Tidak diketahui apakah propofol tenofovir merupakan penghambat enzim UGT lainnya.
Informasi tentang interaksi obat antara tablet tenofovir propofol dan obat yang berpotensi diberikan bersama dirangkum dalam Tabel 2 di bawah ini (“↑” menunjukkan peningkatan, “↓” menunjukkan penurunan, “↔” menunjukkan tidak ada perubahan; “b.i.d.” menunjukkan dosis dua kali sehari, “s.d.” menunjukkan dosis tunggal, “q.d.” menunjukkan sekali sehari; “IV” menunjukkan rute intravena). Interaksi obat yang dijelaskan didasarkan pada penelitian yang dilakukan dengan menggunakan propofol tenofovir atau pada interaksi obat yang mungkin terjadi ketika menggunakan tablet propofol tenofovir.
Tabel 2: Interaksi antara Vemlidy dan obat-obatan lain
Pengaruh obat pada tingkat obat berdasarkan area terapeutika,b.
Rasio rata-rata (interval kepercayaan 90%) dari AUC, Cmax, Cmin untuk karbamazepin antikonvulsan yang diusulkan dalam kombinasi dengan tablet tenofovir propofol
(300 mg diberikan secara oral, b.i.d.)
Propofol tenofovir c
(25 mg diberikan secara oral, s.d.) Propofol tenofovir
↓ Cmax 0,43 (0,36, 0,51)
↓ AUC 0,45 (0,40, 0,51)
tenofovir
↓ Cmax 0,70 (0,65, 0,74)
↔ AUC 0,77 (0,74, 0,81) Kombinasi tidak direkomendasikan. Oxcarbazepine
Interaksi belum diteliti dengan fenobarbital.
Diharapkan.
↓ Propofol Tenofovir tidak dianjurkan untuk kombinasi. Interaksi Fenitoin belum diteliti.
Diharapkan.
↓ Propofol tenofovir tidak dianjurkan untuk pemberian bersama. Midazolam d
(2,5 mg diberikan secara oral, s.d.)
Propofol tenofovirc
(25 mg diberikan secara oral, q.d.) Midazolam
↔ Cmax 1,02 (0,92, 1,13)
↔ AUC 1,13 (1,04, 1,23) Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk midazolam (diberikan melalui mulut atau intravena). Midazolam d
(1 mg IV, s.d.)
Propofol tenofovir c
(25 mg diberikan secara oral, q.d.) Midazolam
↔ Cmax 0,99 (0,89, 1,11)
↔ AUC 1,08 (1,04, 1,14) Antidepresan sertraline
(50 mg diberikan secara oral, s.d.)
Propofol tenofovir e
(10 mg diberikan secara oral, q.d.) Propofol tenofovir
↔ Cmax 1,00 (0,86, 1,16)
↔ AUC 0,96 (0,89, 1,03)
Tenofovir
Cmax 1.10 (1.00, 1.21) ↔ Cmax 1.10 (1.00, 1.21)
AUC 1.02 (1.00, 1.04) ↔ AUC 1.02 (1.00, 1.04)
↔ Cmin 1,01 (0,99, 1,03) Tidak diperlukan penyesuaian dosis tablet propofol tenofovir atau sertraline. Sertraline
(50 mg diberikan secara oral, s.d.)
Propofol Tenofovir e
(10 mg diberikan secara oral, q.d.) Sertraline
↔ Cmax 1,14 (0,94, 1,38)
↔ AUC 0,93 (0,77, 1,13) Antijamur Itraconazole
Ketoconazole belum dipelajari untuk interaksi.
Diharapkan.
↑ Propofol tenofovir tidak dianjurkan untuk pemberian bersama. Anti-basil bercabang Rifampisin
Rifapentine
Interaksi belum dipelajari.
Diharapkan.
↓ Propofol tenofovir tidak dianjurkan untuk pemberian bersama. Interaksi Rifabutin belum diteliti.
Diharapkan.
↓ Propofol tenofovir tidak direkomendasikan untuk pemberian bersama. Antivirus HCV sofosbuvir (400 mg diberikan secara oral, q.d.) Interaksi belum diteliti.
Diharapkan.
↔ Sofosbuvir
↔ GS331007 Tidak diperlukan penyesuaian dosis tablet tenofovir propofol atau sofosbuvir. Ledipavir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg diberikan secara oral, q.d.)
Propofol tenofovir f
(25 mg diberikan secara oral, q.d.) Ledipavir
↔ Cmax 1,01 (0,97, 1,05)
↔ AUC 1.02 (0.97, 1.06)
Cmin 1.02 (0.98, 1.07) ↔ Cmin 1.02 (0.98, 1.07)
Sofosbuvir.
Sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,89, 1,04)
Sofosbuvir ↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09)
GS331007g
Cmax 1.08 (1.05, 1.11) ↔ Cmax 1.08 (1.05, 1.11)
GS331007g ↔ AUC 1,08 (1,06, 1,10)
Cmin 1.10 (1.07, 1.12) ↔ Cmin 1.10 (1.07, 1.12)
Propofol tenofovir
Cmax 1.03 (0.94, 1.14) ↔ Cmax 1.03 (0.94, 1.14)
AUC 1.32 (1.25, 1.40) ↔ AUC 1.32 (1.25, 1.40)
Tenofovir
↑ Cmax 1,62 (1,56, 1,68)
↑ AUC 1,75 (1,69, 1,81)
↑ Cmin 1,85 (1,78, 1,92) Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk tablet propofol tenofovir atau ledipavir/sofosbuvir. Sofosbuvir/vipatavir
(400 mg/100 mg diberikan secara oral, q.d.) Interaksi belum diteliti.
Diharapkan.
↔ Sofosbuvir
↔ GS331007
↔ Vipatavir
↑ Propofol tenofovir tidak memerlukan penyesuaian dosis tablet propofol tenofovir atau sofosbuvir/vipatasvir. Sofosbuvir/vipatasvir/vociclib (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mgi per oral, q.d.)
Propofol tenofovirf
(25 mg per oral, q.d.) Sofosbuvir
↔ Cmax 0,95 (0,86, 1,05)
↔ AUC 1.01 (0.97, 1.06)
GS331007g
Cmax ↔ Cmax 1,02 (0,98, 1,06)
GS331007g ↔ AUC 1,04 (1,01, 1,06)
Vipatavir.
Cmax 1.05 (0.96, 1.16) ↔ Cmax 1.05 (0.96, 1.16)
↔ AUC 1.01 (0.94, 1.07)
Cmin 1.01 (0.95, 1.09) ↔ Cmin 1.01 (0.95, 1.09)
Voxilivir.
Fusilivir ↔ Cmax 0,96 (0,84, 1,11)
Fospriravir ↔ AUC 0,94 (0,84, 1,05)
↔ Cmin 1,02 (0,92, 1,12)
Fospropatofovir
↑ Cmax 1,32 (1,17, 1,48)
↑ AUC 1,52 (1,43, 1,61) Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk tablet propofol tenofovir atau sofosbuvir/velpatasvir/vosrevir. Interaksi belum diteliti dengan suplemen herbal St John’s Wort (Hypericum perforatum).
Diharapkan.
↓ Propofol tenofovir tidak dianjurkan untuk pemberian bersama. Kontrasepsi oral norgestimate
(0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg diberikan secara oral, q.d.)
Etinilestradiol
(0,025 mg diberikan secara oral, q.d.)
Propofol Tenofovir c
(25 mg diberikan secara oral, q.d.) Norethindrone
↔ Cmax 1,17 (1,07, 1,26)
↔ AUC 1.12 (1.07, 1.17)
Cmin 1.16 (1.08, 1.24) ↔ Cmin 1.16 (1.08, 1.24)
Methylnortriptyline
Cmax 1.10 (1.02, 1.18) ↔ Cmax 1.10 (1.02, 1.18)
AUC 1.09 (1.01, 1.18) ↔ AUC 1.09 (1.01, 1.18)
Cmin 1.11 (1.03, 1.20) ↔ Cmin 1.11 (1.03, 1.20)
Etinilestradiol
Cmax 1,22 (1,15, 1,29) ↔ Cmax 1,22 (1,15, 1,29)
AUC 1.11 (1.07, 1.16) ↔ AUC 1.11 (1.07, 1.16)
↔ Cmin 1,02 (0,93, 1,12) Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk tablet propofol tenofovir atau norgestimate/ethinyl estradiol. a. Semua studi interaksi dilakukan pada sukarelawan sehat
b. Semua cut-off tanpa tindakan berkisar antara 70% 143%.
c. Studi yang dilakukan dengan tablet kombinasi dosis tetap emtricitabine/propofol tenofovir
d. Satu substrat CYP3A4 yang sensitif
e. Studi dengan tablet kombinasi dosis tetap everolimus/cobicistat/emtricitabine/propofol tenofovir
f. Sebuah studi yang menggunakan tablet kombinasi dosis tetap emtricitabine/ribivirine/propofol tenofovir
g. Metabolit nukleosida utama yang beredar dari sofosbuvir
h. Studi dengan propofol tenofovir 40 mg dan emtricitabine 200 mg
i. Studi tambahan dengan fosamprenavir 100 mg untuk mencapai pajanan fosamprenavir yang diharapkan pada pasien terinfeksi HCV.
[Overdosis].
Jika terjadi overdosis, pasien harus dipantau untuk mengetahui tanda-tanda toksisitas (lihat bukan [REAKSI ADVERSE]).
Pengobatan overdosis tablet propofol tenofovir memerlukan tindakan suportif umum, termasuk pemantauan tanda-tanda vital dan pengamatan status klinis pasien.
Tenofovir dapat dibersihkan secara efektif dengan hemodialisis dengan faktor ekstraksi sekitar 54%. Tidak diketahui apakah tenofovir dapat dihilangkan dengan dialisis peritoneal.
Uji klinis]
Kemanjuran dan keamanan Vemlidy pada pasien dengan hepatitis B kronis didasarkan pada data 48 dan 96 minggu dari dua studi acak, tersamar ganda, dan terkontrol aktif, GSUS3200108 (“Studi 108”) dan GSUS3200110 (“Studi 110”), yang dilakukan di luar negeri dan di daratan Cina. Keamanan Vemlidy juga didukung oleh data gabungan dari pasien di luar negeri yang terus menerima pengobatan buta dari minggu ke-96 hingga minggu ke-120 dalam Studi 108 dan 110 dan dari pasien di luar negeri yang berpartisipasi dalam periode label terbuka dalam Studi 108 dan 110 dari minggu ke-96 hingga minggu ke-120 (N = 361 terus menerima Vemlidy; N = 180 beralih dari tenofovir disoproxil fumarate ke Vemlidy pada minggu ke-96).
Titik akhir kemanjuran utama dalam kedua uji coba adalah proporsi pasien dengan kadar DNA HBV plasma di bawah 29 IU / mL pada minggu ke-48. Vemlidy memenuhi kriteria non-inferioritas dalam mencapai tingkat HBV DNA di bawah 29 IU / mL dibandingkan dengan tenofovir disoproxil fumarate dalam penelitian di luar negeri.
Data klinis dari pasien luar negeri
Dalam Studi 108, pasien luar negeri yang tidak diobati dan diobati dengan HBeAg-negatif dengan fungsi hati yang terkompensasi diacak dengan rasio 2:1 untuk menerima Vemlidy (25 mg; N = 285) sekali sehari atau tenofovir disoproxil fumarate (300 mg; N = 140) sekali sehari. Usia rata-rata pasien ini adalah 46 tahun, 61% laki-laki, 72% Asia, 25% berkulit putih dan 2% (8 subjek) berkulit hitam; 24%, 38% dan 31% masing-masing adalah genotipe HBV B, C dan D. 21% diobati (sebelumnya dengan antiviral oral, termasuk entecavir (N = 41), lamivudine (N = 42), tenofovir disoproxil fumarate (N = 40), dan tenofovir disoproxil (N = 40). Tenofovir (N = 21) atau lainnya (N = 18)). Pada awal, rata-rata DNA HBV plasma adalah 5,8 log10 IU/mL, rata-rata ALT serum adalah 94 U/L, dan 9% pasien memiliki riwayat sirosis.
Dalam Studi 110, pasien luar negeri HBeAg-positif yang tidak diobati dan diobati dengan fungsi hati yang terkompensasi diacak dengan rasio 2:1 untuk menerima Vemlidy (25 mg; N = 581) sekali sehari atau tenofovir disoproxil fumarate (300 mg; N = 292) sekali sehari. Usia rata-rata pasien ini adalah 38 tahun, 64% laki-laki, 82% Asia, 17% berkulit putih, < 1% (5 subjek) berkulit hitam. 17%, 52%, dan 23% pasien masing-masing adalah HBV genotipe B, C, dan D. 26% pasien diobati (sebelumnya dengan antivirus oral, termasuk adefovir (N = 42), entecavir (N = 117 ), lamivudine (N = 84), telbivudine (N = 25), tenofovir disoproxil fumarate (N = 70) atau lainnya (N = 17)). Pada awal, rata-rata DNA HBV plasma adalah 7,6 log10 IU/mL, rata-rata ALT serum adalah 120 U/L, dan 7% pasien memiliki riwayat sirosis.
Hasil pengobatan untuk pasien luar negeri pada studi 108 dan studi 110 hingga minggu ke-48 ditunjukkan pada Tabel 3 dan 4. Hasil lain untuk pasien luar negeri hingga minggu ke-96 ditunjukkan pada Tabel 5.
Tabel 3: Parameter efikasi HBV DNA untuk pasien luar negeri pada minggu ke-48a
Studi 108 (HBeAg negatif) Studi 110 (HBeAg positif) Vemlidy (N = 285) TDF (N = 140) Vemlidy (N = 581) TDF (N = 292) HBV DNA < 29 IU/mL94%93%64%67% Perbedaan pengobatanb1,8% (95% CI = -3,6% hingga 7,2%) 3,6% (95% CI = -9,8% hingga 2,6%) DNA HBV ≥ 29 IU/mL2%3%31%30% DNA HBV awal
< 7 log10 IU / mL
≥ 7 log10 IU/mL
96% (221/230)
85% (47/55)
92% (107/116)
96% (23/24) N/AN/A DNA HBV awal
< 8 log10 IU / mL
≥ 8 log10 IU/mLN/AN/A
82% (254/309)
43% (117/272)
82% (123/150)
51% (72/142) Tidak diobati dengan nukleosidec
Diobati dengan nukleosida 94% (212/225)
93% (56/60) 93% (102/110)
93% (28/30)68% (302/444)
50% (69/137) 70% (156/223)
57% (39/69) Tidak ada data virologi pada minggu ke-48 4% 4% 5% 3% Dihentikannya obat studi karena kurangnya kemanjuran 00< 1%0 Dihentikannya obat studi karena AE atau kematian 1% 1% 1% 1% 1% 1% Dihentikannya obat studi karena alasan lain d2% 3% 3% 3% 2% Hilangnya data selama jendela tetapi masih menerima obat studi < 1% 1% 1% < 1% 0 N/A = tidak Berlaku
TDF = Tenofovir disoproxil fumarate
a. Hilang = Gagal menganalisis.
b. Disesuaikan untuk stratifikasi berdasarkan kelas DNA HBV plasma awal dan status pengobatan obat antivirus oral.
c. Subyek yang naif pengobatan termasuk mereka yang menerima < 12 minggu terapi antivirus oral dengan analog nukleosida atau nukleotida (termasuk tenofovir disoproxil fumarate atau tenofovir propofol).
d. Termasuk pasien yang menghentikan pengobatan karena alasan selain AE, kematian, atau kurangnya atau hilangnya kemanjuran (misalnya penarikan persetujuan, melewatkan kunjungan, dll.).
Tabel 4: Parameter efikasi lainnya untuk pasien luar negeri pada minggu ke-48a
Studi 108 (HBeAg negatif) Studi 110 (HBeAg positif) Vemlidy (N = 285) TDF (N = 140) Vemlidy (N = 581) TDF (N = 292) ALT
ALT normal (lab pusat)b83%75%72%67% ALT normal (AASLD)c50%32%45%36% Serologi
Konversi HBeAg / konversi serologis dN / AN / A14% / 10%12% / 8% Konversi HBsAg / konversi serologis 0 / 00 / 01% / 1% & lt; 1% / 0N / A = tidak berlaku
TDF = Tenofovir disoproxil fumarate
a. Hilang = Gagal menganalisis.
ULN laboratorium pusat untuk ALT adalah sebagai berikut: ≤ 43 U/L dan ≤ 35 U/L untuk pria berusia 18 hingga < 69 tahun dan ≥ 69 tahun, masing-masing; ≤ 34 U/L dan ≤ 32 U/L untuk wanita berusia 18 hingga < 69 tahun dan ≥ 69 tahun, masing-masing.
c. Populasi untuk analisis normalisasi ALT hanya mencakup pasien yang ALT-nya pada awal melebihi standar ULN standar American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (> 30 U / L dan > 19 U / L untuk pria dan wanita, masing-masing, menurut pedoman AASLD 2016).
d. Populasi yang digunakan untuk analisis serologis hanya mencakup pasien yang antigen (HBeAg) positif dan antibodi (HBeAb) negatif atau tidak ada pada awal.
Pengalaman pasien di luar negeri setelah 48 minggu dalam Studi 108 dan Studi 110
Penekanan virus dan tanggapan biokimiawi dan serologis dipertahankan pada minggu ke-96 dengan kelanjutan pengobatan tenofovir propofol (lihat Tabel 5).
Tabel 5: HBV DNA dan parameter efikasi lainnya pada pasien di luar negeri pada minggu ke-96a
Studi 108 (HBeAg negatif) Studi 110 (HBeAg positif) Vemlidy (N = 285) TDF (N = 140) Vemlidy (N = 581) TDF (N = 292) HBV DNA < 29 IU/mL90%91%73%75% DNA HBV awal
< 7 log10 IU / mL
≥ 7 log10 IU/mL
90% 207/230)
91% (50/55)
91% 105/116)
92% (22/24) N/AN/A DNA HBV awal
< 8 log10 IU / mL
≥ 8 log10 IU/mLN/AN/A
84% 260/309)
60% 163/272)
81% (121/150)
68% (97/142) Tidak ada pengobatan nukleosidab
Menerima terapi nukleosida 90% 203/225)
90% (54/60) 92% 101/110)
87% (26/30)75% 331/444)
67% (92/137)75% (168/223)
72% (50/69) ALT
ALT yang dinormalisasi (laboratorium pusat)c
ALT yang dinormalisasi (AASLD)d
81%
50%
71%
40%
75%
52%
68%
42% Serologi
Konversi / serokonversi HBeAg
Konversi / serokonversi HBsAg
N/A
<1%/<1%
N/A
0/0
22%/18%
1%/1%
18%/12%
1%/0 N/A = tidak berlaku
TDF = Tenofovir disoproxil fumarate
a. Hilang = Gagal menganalisis
b. Subyek yang naif pengobatan termasuk mereka yang menerima < 12 minggu terapi antiviral oral dengan analog nukleosida atau nukleotida (termasuk tenofovir disoproxil fumarate atau tenofovir propofol).
ULN laboratorium pusat untuk ALT adalah sebagai berikut: ≤ 43 U / L dan ≤ 35 U / L untuk laki-laki berusia 18 hingga < 69 tahun dan ≥ 69 tahun, masing-masing; ≤ 34 U / L dan ≤ 32 U / L untuk perempuan berusia 18 hingga < 69 tahun dan ≥ 69 tahun, masing-masing.
d. Populasi untuk analisis normalisasi ALT hanya mencakup pasien yang ALT-nya pada awal melebihi ULN standar AASLD (> 30 U/L untuk pria dan > 19 U/L untuk wanita menurut pedoman AASLD 2016).
e. Populasi untuk analisis serologis hanya akan mencakup pasien yang antigen (HBeAg) positif dan antibodi (HBeAb) negatif atau tidak ada pada awal.
Perubahan dalam pengukuran kepadatan mineral tulang
Dalam kedua penelitian, persentase rata-rata penurunan densitas mineral tulang (BMD; diukur dengan analisis dual-energy X-ray absorptiometry [DXA] pada pinggul dan tulang belakang lumbal) akibat tenofovir propofol lebih kecil setelah 96 minggu pengobatan dibandingkan dengan tenofovir disoproxil fumarate.
Pada pasien di luar negeri yang melanjutkan pengobatan buta setelah minggu ke-96, persentase rata-rata perubahan BMD pada setiap kelompok pada minggu ke-120 serupa dengan minggu ke-96. Selama periode label terbuka untuk kedua studi, persentase rata-rata perubahan BMD dari minggu ke-96 hingga minggu ke-120 adalah +0,6% untuk tulang belakang lumbal dan 0% untuk total pinggul pada pasien di luar negeri yang melanjutkan Vemlidy, dibandingkan dengan +1,7% untuk tulang belakang lumbal dan +0,6% untuk total pinggul pada pasien yang beralih dari tenofovir disoproxil fumarate ke Vemlidy pada minggu ke-96. 0.6%.
Perubahan dalam ukuran fungsi ginjal
Dalam kedua studi, perubahan parameter keamanan ginjal akibat tenofovir disoproxil lebih kecil setelah 96 minggu pengobatan dibandingkan dengan tenofovir disoproxil fumarat (penurunan median yang lebih kecil dalam estimasi CrCl dengan menggunakan metode Cockcroft-Gault dan peningkatan persentase median yang lebih kecil dalam protein pengikat retinol urin terhadap kreatinin dan rasio β-2 mikroglobulin terhadap kreatinin urin) (lihat [Perhatian ]).
Pada pasien di luar negeri yang melanjutkan pengobatan buta setelah minggu ke-96 dalam Studi 108 dan 110, perubahan parameter uji laboratorium ginjal relatif terhadap baseline serupa pada setiap kelompok pada minggu ke-120 seperti pada minggu ke-96. Rata-rata (± SD) perubahan kreatinin serum dari minggu ke 96 sampai minggu ke 120 pada pasien yang melanjutkan Vemlidy selama periode label terbuka studi 108 dan 110 adalah -0,002 (0,10) mg / dL, dibandingkan dengan 0,008 (0,09) mg / dL pada pasien yang beralih dari tenofovir disoproxil fumarate ke Vemlidy pada minggu ke 96. Perubahan median eGFR dari minggu ke-96 hingga minggu ke-120 selama periode label terbuka adalah -0,6 mL/menit pada pasien di luar negeri yang melanjutkan Vemlidy, dibandingkan dengan +1,8 mL/menit pada pasien yang beralih dari tenofovir disoproxil fumarate ke Vemlidy pada minggu ke-96.
Data klinis dari pasien Tiongkok Daratan
Dalam kohort Cina Daratan dari Studi 108, pasien Cina Daratan yang primer dan diobati dengan HBeAg-negatif dengan fungsi hati yang terkompensasi diacak dengan rasio 2:1 untuk menerima Vemlidy (25 mg) sekali sehari atau tenofovir disoproxil fumarate (300 mg) sekali sehari. 104 subjek menerima Vemlidy dan 50 subjek menerima tenofovir disoproxil fumarate. Tenofovir disoproxil fumarate diberikan kepada 104 subyek. Usia rata-rata adalah 43 tahun dan 73% adalah laki-laki; 45%, 1%, 51%, dan 1% pasien memiliki genotipe HBV B, B/C, C, dan D secara berurutan.
Dalam kohort Cina Daratan dari Studi 110, pasien Cina Daratan yang HBeAg-positif primer dan yang diobati dengan fungsi hati yang terkompensasi diacak dengan rasio 2:1 untuk menerima Vemlidy (25 mg) sekali sehari atau tenofovir disoproxil fumarate (300 mg) sekali sehari. 123 subjek menerima Vemlidy dan 57 subjek menerima tenofovir disoproxil fumarate. Vemlidy diberikan kepada 123 subyek dan tenofovir disoproxil fumarate kepada 57 subyek. Usia rata-rata adalah 34 tahun dan 73% adalah laki-laki; 29% dan 70% pasien memiliki genotipe HBV B dan C masing-masing.
Hasil pengobatan untuk pasien di daratan Tiongkok pada studi 108 dan studi 110 hingga minggu ke-48 dan minggu ke-96 ditunjukkan pada Tabel 6 dan 7.
Tabel 6: Parameter efikasi HBV DNA untuk pasien di daratan Tiongkok pada minggu ke-48 dan minggu ke-96a
Studi 108 (HBeAg negatif) Studi 110 (HBeAg positif) Vemlidy (N = 104) TDF (N = 50) Vemlidy (N = 123) TDF (N = 57) Minggu ke-48 Minggu ke-96 Minggu ke-48 Minggu ke-48 Minggu ke-48 Minggu ke-48 Minggu ke-48 Minggu ke-48 Minggu ke-48 HBV DNA < 29 IU/mL 89%92% 98%92%61%79%68%75%95% CI82% hingga 95%85% hingga 97%89% hingga
100% 81% hingga 98%52% hingga
70%71% hingga 86%55% hingga
80%62% hingga 86% HBV DNA ≥ 29 IU/mL8%3%02%37%18%28%19% Tidak ada data virologi pada minggu ke-48 dan 96 Penghentian obat studi karena kurangnya kemanjuran00000000Penghentian obat studi karena AE atau kematian002%2%0000Penghentian obat studi karena alasan lainb2%4%04%2%3%4%5% Data yang hilang selama jendela tetapi masih menerima obat studi 1%1%000000N/A = Tidak berlaku
TDF = Tenofovir disoproxil fumarate
a.Missing = Gagal menganalisis.
b. Termasuk pasien yang menghentikan pengobatan karena alasan selain AE, kematian, atau kurangnya atau hilangnya efikasi (misalnya penarikan persetujuan, melewatkan kunjungan, dll.).
Tabel 7: Parameter efikasi lainnya untuk pasien di Tiongkok daratan pada minggu ke-48 dan minggu ke-96a
Studi 108 (HBeAg negatif) Studi 110 (HBeAg positif) Vemlidy (N = 104) TDF (N = 50) Vemlidy (N = 123) TDF (N = 57) Minggu ke-48 Minggu ke-96 Minggu ke-48 Minggu ke-48 Minggu ke-48 Minggu ke-48 Minggu ke-48 Minggu ke-48 Minggu ke-46 ALT
ALT normal (lab pusat)b83%85%86%72%75%85%67%72% ALT standar (AASLD)c65%65%48%48%59%70%47%53% Serologi
HBeAg Konversi ke negatif/konversi serologi dN/AN/A15%/11%
19%/14%
11%/9%18%/12% Konversi HBsAg/konversi serologis 1%/02%/00/00/00/02%/1%0/00/0N/A = Tidak berlaku
TDF = Tenofovir disoproxil fumarate
a. Hilang = Gagal menganalisis.
ULN laboratorium pusat untuk ALT adalah sebagai berikut: ≤ 43 U / L dan ≤ 35 U / L untuk laki-laki berusia 18 hingga < 69 tahun dan ≥ 69 tahun masing-masing; ≤ 34 U / L dan ≤ 32 U / L untuk perempuan berusia 18 hingga < 69 tahun dan ≥ 69 tahun masing-masing.
Kriteria ULN ALT AASLD adalah sebagai berikut: >30 U/L dan >19 U/L untuk pria dan wanita pada awal, masing-masing, menurut pedoman AASLD 2016.
d. Populasi untuk analisis serologis hanya mencakup pasien yang antigen positif (HBeAg) dan antibodi negatif (HBeAb) atau tidak ada pada awal.
Perubahan pengukuran kepadatan mineral tulang pada pasien Cina daratan
Berdasarkan data gabungan dari kedua penelitian, setelah 96 minggu pengobatan, propofol tenofovir dikaitkan dengan peningkatan persentase rata-rata kecil pada BMD tulang belakang relatif terhadap baseline dan penurunan persentase rata-rata kecil pada BMD pinggul relatif terhadap baseline pada pasien Cina daratan, dibandingkan dengan persentase rata-rata penurunan BMD tulang belakang dibandingkan dengan baseline dan penurunan persentase rata-rata yang lebih besar pada BMD pinggul pada kelompok tenofovir disoproxil fumarate.
Perubahan ukuran fungsi ginjal pada pasien Tiongkok daratan
Berdasarkan data gabungan dari kedua penelitian, setelah 96 minggu pengobatan, perubahan parameter keamanan ginjal lebih kecil pada pasien Cina daratan akibat tenofovir propofol dibandingkan dengan tenofovir fumarat (rata-rata peningkatan kreatinin serum lebih kecil pada kelompok tenofovir propofol dibandingkan dengan kelompok tenofovir fumarat, median penurunan eGFR lebih kecil pada kelompok tenofovir propofol dibandingkan dengan kelompok tenofovir fumarat, dan protein pengikat retinol urin dan kreatinin lebih kecil pada kelompok tenofovir propofol dibandingkan dengan kelompok tenofovir fumarat. Median peningkatan persentase peningkatan rasio protein pengikat retinol urin terhadap kreatinin lebih kecil pada kelompok tenofovir propofol, dan median persentase peningkatan rasio β2-mikroglobulin urin terhadap kreatinin lebih rendah pada kelompok tenofovir propofol dibandingkan dengan kelompok tenofovir fumarat) (hadir [Perhatian]).
[Farmakologi dan Toksikologi].
Efek farmakologis
Mekanisme kerja
Propofol tenofovir adalah prekursor obat fosforamidit (analog 2′-deoksiadenosin monofosfat) untuk tenofovir. Propofol tenofovir memasuki hepatosit primer melalui difusi pasif dan transporter serapan hati OATP1B1 dan OATP1B3. Di dalam propofol hepatosit primer tenofovir terutama dihidrolisis oleh karboksiesterase 1 untuk membentuk tenofovir. Tenofovir intraseluler kemudian mengalami fosforilasi untuk membentuk metabolit tenofovir difosfat yang aktif secara farmakologis. Tenofovir difosfat diintegrasikan ke dalam DNA virus oleh enzim HBV reverse transcriptase (yang mengarah ke pemutusan untai DNA), sehingga menghambat replikasi HBV.
Tenofovir memiliki aktivitas spesifik terhadap virus hepatitis B dan virus human immunodeficiency (HIV1 dan HIV2). Tenofovir difosfat adalah penghambat lemah polimerase DNA mamalia, termasuk polimerase DNA mitokondria γ, berdasarkan beberapa tes termasuk analisis DNA mitokondria, dan tidak menunjukkan tanda-tanda toksisitas mitokondria secara in vitro.
Aktivitas antivirus
Aktivitas antivirus propofol tenofovir dievaluasi dalam sel HepG2 terhadap sekelompok isolat klinis HBV yang mewakili genotipe A-H. Nilai EC50 (konsentrasi efektif 50%) untuk propofol tenofovir berkisar antara 34,7 hingga 134,4 nM, dengan EC50 rata-rata keseluruhan 86,6 nM. CC50 (konsentrasi sitotoksik 50%) dalam sel HepG2 & gt; 44.400 nM.
Resistensi obat
Dalam analisis gabungan pasien luar negeri yang diobati dengan Vemlidy, pasien dengan terobosan virologi (HBV DNA < 69 IU / mL diikuti oleh 2 kunjungan tindak lanjut berturut-turut dengan HBV DNA ≥ 69 IU / mL, atau peningkatan 1,0 log10 atau lebih relatif terhadap DNA HBV nadir), pasien dengan HBV DNA ≥ 69 IU / mL (hanya minggu 96) atau pasien dengan HBV DNA ≥ 69 IU / mL pada minggu ke 24 (hanya minggu 25), atau pasien dengan HBV DNA ≥ 69 IU / mL pada minggu ke 25 (hanya minggu 26). Analisis urutan isolat HBV fase awal dan fase pengobatan yang dipasangkan dilakukan pada pasien dengan DNA HBV ≥ 69 IU / mL pada Minggu ke-96 atau penghentian awal pada atau setelah Minggu ke-24. Tidak ada substitusi asam amino yang terkait dengan resistensi Vemlidy yang diidentifikasi dalam isolat ini (analisis genotipik dan fenotipik) dalam analisis pasien luar negeri pada minggu ke 48 (N = 20) dan minggu ke 96 (N = 72).
Resistensi silang
Aktivitas antivirus propofol tenofovir dinilai dalam sel HepG2 terhadap sekelompok isolat yang mengandung mutasi penghambat transkriptase balik nukleosida (asam). Isolat HBV yang mengekspresikan substitusi rtV173L, rtL180M dan rtM204V/I yang terkait dengan resistensi lamivudine tetap rentan terhadap propofol tenofovir (EC50 fold change < 2). Isolat HBV yang mengekspresikan substitusi rtL180M, rtM204V + rtT184G, rtS202G atau rtM250V yang terkait dengan resistensi entecavir tetap rentan terhadap tenofovir kortikosteroid. Isolat HBV yang mengekspresikan mutasi tunggal pada rtA181T, rtA181V atau rtN236T yang terkait dengan resistensi adefovir tetap sensitif terhadap kotinofovir; namun, isolat HBV yang mengekspresikan rtA181V + rtN236T menunjukkan penurunan sensitivitas terhadap kotinofovir (perubahan lipat EC50 sebesar 3,7). Relevansi klinis dari substitusi ini tidak jelas.
Toksikologi non-klinis
Studi non-klinis pada tikus dan anjing telah menunjukkan bahwa tulang dan ginjal adalah organ target utama untuk toksisitas. Penurunan toksisitas kerangka ini diamati pada tikus dan anjing ketika paparan tenofovir setidaknya empat kali paparan yang diharapkan setelah pemberian propofol tenofovir. Infiltrasi histiositik yang sangat ringan diamati pada mata anjing pada paparan sekitar 4 dan 17 kali paparan pasca-pemberian propofol tenofovir dan tenofovir yang diharapkan, masing-masing.
Propofol tenofovir tidak bersifat mutagenik atau menginduksi kerusakan kromosom dalam analisis genotoksisitas rutin.
Pemaparan tenofovir lebih rendah pada tikus dan mencit setelah pemberian tenofovir propofol dibandingkan dengan tenofovir fumarat, jadi hanya studi karsinogenisitas dan studi perinatal-postnatal pada tikus yang dilakukan dengan menggunakan tenofovir fumarat. Studi rutin potensi karsinogenik dengan menggunakan tenofovir (dalam bentuk fumarat) dan studi rutin reproduksi dan perkembangan dengan menggunakan tenofovir (dalam bentuk fumarat) atau propofol tenofovir tidak menunjukkan bahaya spesifik bagi manusia. Studi toksisitas reproduksi pada tikus dan kelinci tidak menunjukkan efek pada parameter perkawinan, kesuburan, kehamilan atau janin. Namun, dalam penelitian toksisitas perinatal-postnatal pada dosis toksisitas ibu, tenofovir disoproxil fumarat mengurangi indeks viabilitas dan berat badan anak anjing. Studi karsinogenisitas pemberian oral jangka panjang pada tikus menunjukkan insiden tumor duodenum yang rendah, yang diduga terkait dengan konsentrasi lokal obat yang lebih tinggi di saluran pencernaan pada dosis tinggi 600 mg/kg/hari. Mekanisme pembentukan tumor pada tikus dan potensi relevansinya dengan manusia belum ditentukan.
Farmakokinetik]
Kelompok farmakoterapi: antivirus sistemik, penghambat transkriptase balik nukleosida dan nukleotida; Kode ATC: J05AF13.
Penyerapan
Setelah pemberian Vemlidy secara oral kepada pasien dewasa dengan hepatitis B kronis dalam keadaan puasa, konsentrasi plasma puncak propofol tenofovir diamati pada sekitar 0,48 jam pasca dosis. Rata-rata AUC0-24 kondisi-mapan untuk tenofovir propofol (N = 698) dan tenofovir (N = 856) masing-masing adalah 0,22 µg-hr/mL dan 0,32 µg-hr/mL, berdasarkan analisis farmakokinetik fase 3 pada populasi subyek CHB di luar negeri. Dosis tunggal Vemlidy yang diberikan dengan makanan tinggi lemak meningkatkan paparan tenofovir propofol sebesar 65% relatif terhadap kondisi puasa.
Rata-rata AUC0-24 kondisi-mapan untuk propofol tenofovir (N = 180) dan tenofovir (N = 225) masing-masing adalah 0,17 µg-hr/mL dan 0,26 µg-hr/mL, berdasarkan analisis farmakokinetik fase 3 pada populasi subyek CHB di daratan Cina. Cmax kondisi-mapan untuk tenofovir dan tenofovir masing-masing adalah 0,18 dan 0,02 µg/mL.
Distribusi
Tingkat pengikatan propofol tenofovir terhadap protein plasma manusia sekitar 80% dalam sampel yang dikumpulkan selama uji klinis. Pengikatan tenofovir terhadap protein plasma manusia kurang dari 0,7% dan tidak tergantung pada konsentrasi dalam kisaran 0,01-25 µg/mL.
Biotransformasi
Metabolisme adalah rute utama eliminasi propofol tenofovir pada manusia, terhitung > 80% dari dosis oral. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa tenofovir propofol dimetabolisme menjadi tenofovir (metabolit utama) melalui karboksiesterase-1 dalam hepatosit dan histone A dalam PBMC dan makrofag. In vivo, tenofovir propofol dihidrolisis secara intraseluler untuk membentuk tenofovir (metabolit utama), yang terfosforilasi untuk membentuk metabolit aktif tenofovir difosfat.
Secara in vitro, propofol tenofovir tidak dimetabolisme oleh CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 atau CYP2D6. Tenofovir propofol dalam jumlah sangat kecil dimetabolisme oleh CYP3A4.
Eliminasi
Ekskresi ginjal tenofovir propofol utuh adalah rute sekunder, dengan eliminasi dalam urin dengan dosis < 1%. Propofol tenofovir terutama dihilangkan setelah metabolisme menjadi tenofovir. Waktu paruh plasma median dari propofol tenofovir dan tenofovir masing-masing adalah 0,51 dan 32,37 jam. Tenofovir dieliminasi dari tubuh oleh ginjal melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubular aktif.
Linearitas/non-linearitas
Paparan tenofovir propofol sebanding dengan dosis pada rentang dosis 8 hingga 125 mg.
Farmakokinetik pada populasi khusus
Usia, jenis kelamin dan kelompok etnis
Tidak ada perbedaan yang relevan secara klinis dalam farmakokinetik menurut usia atau kelompok etnis yang teridentifikasi. Perbedaan farmakokinetik menurut jenis kelamin tidak dianggap relevan secara klinis.
Gangguan hati
Pada pasien dengan gangguan hati berat, konsentrasi plasma total propofol tenofovir dan tenofovir lebih rendah daripada nilai yang sesuai yang diamati pada subjek dengan fungsi hati normal. Setelah penyesuaian untuk pengikatan protein, konsentrasi plasma tenofovir propofol tenofovir yang tidak terikat (bebas) pada pasien dengan gangguan hati berat serupa dengan pasien dengan fungsi hati normal.
Gangguan ginjal
Dalam studi tenofovir propofol, tidak ada perbedaan yang relevan secara klinis dalam farmakokinetik tenofovir propofol tenofovir atau tenofovir yang diamati antara subyek sehat dan pasien dengan gangguan ginjal berat (perkiraan CrCl > 15 tetapi < 30 mL/menit).
Populasi anak
Farmakokinetik propofol tenofovir dan tenofovir dinilai pada remaja terinfeksi HIV1 yang naif dalam pengobatan, yang menerima propofol tenofovir (10 mg) yang diberikan sebagai tablet kombinasi dosis tetap (E/C/F/TAF; Genvoya) dari everolimus, cobicistat dan emtricitabine. Tidak ada perbedaan yang relevan secara klinis dalam farmakokinetik propofol tenofovir atau tenofovir yang diamati antara remaja yang terinfeksi HIV1 dan subyek dewasa.
[Penyimpanan].
Simpan pada suhu 30°C atau di bawahnya.
Pengemasan
Botol polietilen densitas tinggi (HDPE) disegel dengan tutup tahan anak berulir polipropilen kontinu dengan lapisan aluminium foil yang diaktifkan secara induksi. Setiap botol berisi pengering gel silika dan sumbat kapas poliester.
Tersedia dalam ukuran kemasan berikut: 1 botol per kotak, setiap botol berisi 30 tablet berlapis film.
[Tanggal kedaluwarsa
24 bulan
Standar
Standar Pendaftaran Impor: JX20180150
Nomor Persetujuan
Sertifikat registrasi obat impor no.
[Produsen
Nama Perusahaan: Patheon Inc.
Alamat Produksi: 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9 Kanada
Nomor telepon: 001 815-484-8900
Nomor Faks: 001 815-484-8901
Melaporkan reaksi obat yang merugikan
Nama Kontak Domestik: Gilead (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.
Alamat kontak domestik: 31/F, 1198 Century Avenue, Zona Perdagangan Bebas Percontohan Tiongkok (Shanghai)
Nomor telepon kontak domestik: 4008201135
CN-MAY18-EU-MAY18