Kecemasan patologis/stres kronis dapat meningkatkan risiko berkembangnya gangguan neuropsikiatri, termasuk depresi dan demensia. Stres kronis dapat menyebabkan amigdala yang terlalu aktif dan kerusakan pada struktur PFC dan hippocampal, sehingga mengganggu regulasi emosi. Intervensi farmakologis/non-farmakologis dapat membalikkan kerusakan pada PFC dan neuron hippocampal. Penelitian telah menunjukkan bahwa kecemasan patologis dan stres kronis dapat menyebabkan degenerasi struktural dan gangguan fungsional hipokampus dan korteks prefrontal, sehingga meningkatkan risiko gangguan kejiwaan lainnya (misalnya depresi dan demensia).
Kecemasan adalah perasaan tidak tenang, gugup dan khawatir tentang peristiwa yang tidak pasti, sering dialami secara subyektif dengan tanda-tanda fisik seperti berkeringat, gemetar, pusing dan detak jantung yang cepat. Kecemasan sesekali dan sementara adalah bagian penting dari kehidupan, tetapi ketika sering atau terus-menerus, kecemasan ini bisa berkembang menjadi gangguan patologis yang mengganggu pekerjaan, sekolah dan aktivitas interpersonal. Kecemasan, ketakutan dan stres agak mirip, ada dalam hubungan satu sama lain dan memiliki dasar struktural neuroendokrin yang sama.
1. Kecemasan lebih menekankan pada perasaan tentang peristiwa yang belum terjadi, atau bahkan belum tentu terjadi, dan sering kali bersifat negatif.
2. Ketakutan pada umumnya merupakan reaksi terhadap ancaman yang telah diidentifikasi ada dan sangat penting untuk bertahan hidup. Namun demikian, rasa takut juga bisa memanifestasikan dirinya secara patologis, seperti dalam kasus fobia
3. sedangkan stres dikonseptualisasikan sebagai respons adaptif terhadap stimulus atau tuntutan tertentu, dengan lebih menekankan pada perubahan keadaan fisiologis daripada perubahan emosional. Sementara stres itu sendiri merupakan respons adaptif, stres kronis bersifat patologis – dan dapat menyebabkan kerusakan signifikan pada sistem kekebalan tubuh, metabolisme, dan kardiovaskular.
Stres kronis dapat meningkatkan risiko gangguan mental yang serius seperti depresi dan baru-baru ini ditemukan berhubungan dengan perkembangan demensia. Dalam penelitian pada hewan dan manusia, stres telah diamati menyebabkan hiperaktivitas di amigdala dan kerusakan pada struktur PFC dan hippocampal, yang menyebabkan gangguan regulasi emosi dan fungsi kognitif. Jelas bahwa kecemasan/stres patologis dapat menyebabkan kerusakan pada otak, tetapi kerusakan ini dapat dibalik dan dapat dibalikkan dengan perawatan farmakologis dan non-farmakologis.
1. Dasar neurologis dari rasa takut dan kecemasan
Persepsi sinyal ancaman di lingkungan menghasilkan gairah otonom dan menghasilkan emosi seperti rasa takut dan cemas – sebuah proses yang dimediasi melalui sistem saraf ventral. Sistem ini mencakup amigdala, insula, ventral striatum, hipotalamus, materi abu-abu periaqueductal, korteks cingulate cingulate anterior ventral (ACC) dan korteks prefrontal (PFC), terutama ventral medial PFC (mPFC) dan korteks orbitofrontal. Amigdala adalah pusat dari sirkuit ini dan memainkan peran penting dalam pembentukan dan ekspresi rasa takut, serta menjadi struktur penting untuk pembelajaran emosional. Proses neurologis dari rasa takut dan kecemasan secara singkat digambarkan sebagai amigdala yang mendeteksi ancaman dan menghasilkan rasa takut dan cemas, dan medial prefrontal cortex dan hippocampus yang menghambat aktivitas amigdala, dengan keseimbangan yang dinamis antara amigdala dan mPFC dan hippocampus, sehingga memungkinkan pengaturan emosi.
2. Neuroanatomi fungsional dari gangguan kecemasan
Gangguan kecemasan ditandai oleh ketidakmampuan untuk mengatur emosi dalam menghadapi ancaman. Kemungkinan penyebabnya adalah penurunan ambang batas, aktivasi berlebihan, dan konduksi abnormal di amigdala dan area limbik/subkortikal lainnya. Artinya, pasien dengan gangguan kecemasan memiliki amigdala yang terlalu aktif dan PFC hipoaktif serta hippocampus dalam menghadapi ancaman.
Hipersensitivitas terhadap ancaman dan informasi negatif di lingkungan ini adalah hasil dari aktivasi amigdala yang berlebihan dan terlihat pada gangguan panik, gangguan kecemasan sosial (SAD), fobia sederhana, gangguan kecemasan umum (GAD), dan gangguan stres pascatrauma (PTSD). Ada juga bukti gangguan pembelajaran emosional, berkurangnya aktivitas mPFC, dan melemahnya hubungan amigdala dengan mPFC pada pasien-pasien ini, menunjukkan berkurangnya modulasi PFC di amigdala dan daerah otak lainnya dari sistem saraf pusat. pasien dengan GAD, gangguan panik, PTSD dan fobia sosial dapat menggeneralisasi rasa takut terhadap rangsangan netral atau jinak karena gangguan kemampuan untuk membedakan antara ancaman dan keamanan.
Pada PTSD, hippocampus berkurang ukuran dan fungsinya, sehingga sulit bagi pasien untuk membedakan antara ancaman, sehingga mereka mengalami pengulangan terus-menerus dari ketakutan yang sebelumnya surut, “repertoar ketakutan” yang merupakan bagian dari patogenesis gangguan kecemasan.
3. Dasar neurologis dari respons stres
Pada stres akut, katekolamin dilepaskan ke perifer melalui sistem simpatis-adrenomedullary, sementara pelepasan hormon stres kortisol meningkat melalui aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) sentral. Hipotalamus menstimulasi pelepasan adrenalin dan noradrenalin dari medula adrenal, yang mengakibatkan perubahan otonomik seperti peningkatan denyut jantung, peningkatan tekanan darah, peningkatan respirasi, dan peningkatan konduktansi kulit, yang bersama-sama merupakan ‘respons melawan/pertarungan’. Glukokortikoid pada gilirannya memainkan peran penting dalam penghambatan umpan balik dari respons stres dan bertanggung jawab untuk menghilangkan respons stres setelah stresor ditarik. Proses-proses ini bekerja sama untuk mencapai keseimbangan dinamis dari faktor-faktor fisiologis yang memungkinkan individu untuk beradaptasi dengan baik terhadap perubahan lingkungan dan dikenal sebagai allostasis.
Selama stres akut, aksi amigdala dapat menyebabkan peningkatan kadar dopamin dan norepinefrin dalam PFC, yang pada gilirannya mengaktifkan neuron norepinefrinergik bintik biru. Dalam percobaan pada hewan, penggunaan agonis dopamin atau adrenergik menginduksi aktivasi fungsional PFC, yang meningkatkan pelepasan katekolamin dalam PFC dan dapat mengakibatkan gangguan fungsi terutama dalam memori kerja. Kadar katekolamin lebih lanjut ditingkatkan oleh penghambatan glukokortikoid protein transpor glial dan efeknya pada hipotalamus dan daerah otak terdekat yang mengandung reseptor glukokortikoid (termasuk PFC, amigdala, dan hippocampus). Neuron hippocampal yang sensitif terhadap glukokortikoid kemudian memberikan regulasi umpan balik negatif dari aksis HPA, yang mengarah pada penghentian respons stres. Dengan demikian, hippocampus dan mPFC, bersama dengan amygdala, mengatur emosi dan mencapai mekanisme umpan balik yang dimediasi glukokortikoid untuk mengatur respons stres.
4. Efek kecemasan patologis dan stres kronis pada otak
Paparan stres yang sering dan kronis dapat menyebabkan kerusakan pada sistem neuroendokrin dan dari waktu ke waktu pada sistem fisiologis terkait lainnya, seperti fungsi kekebalan tubuh, metabolisme, dan kardiovaskular, sehingga meningkatkan risiko berkembangnya penyakit, termasuk penyakit kardiovaskular, diabetes, sindrom metabolik, dan gangguan neuropsikiatri.
Baru-baru ini dilaporkan bahwa wanita yang mengalami stres psikologis yang signifikan di usia paruh baya memiliki peningkatan risiko terkena penyakit Alzheimer 20 tahun kemudian; gejala kecemasan dapat meningkatkan risiko terkena penyakit Alzheimer pada orang dewasa yang lebih tua hingga 2,5 kali lipat. Pada model hewan, tingkat stres glukokortikoid ditemukan menyebabkan produksi amiloid dan akumulasi protein tau.
Meskipun penelitian sebelumnya belum menemukan hubungan antara kecemasan dan penyakit Alzheimer, data neuroimaging baru-baru ini menunjukkan bahwa orang dewasa yang lebih tua dengan gangguan kognitif ringan amnestik (aMCI, gejala prodromal penyakit Alzheimer) memiliki peningkatan risiko terkena penyakit Alzheimer ketika kecemasan mereka parah, dengan rasio risiko 1,33 untuk kecemasan dan peningkatan risiko penyakit Alzheimer masing-masing sebesar 33%, 78%, dan 135% untuk kecemasan ringan, sedang dan berat. Masing-masing 78% dan 135%. Selain itu, tingkat keparahan kecemasan pada orang dewasa yang lebih tua dengan aMCI berkorelasi positif dengan tingkat atrofi korteks penciuman internal dan lobus temporal medial.
5. Kerusakan hipokampus
Eksitasi kronis yang berkepanjangan dari aksis HPA dan sekresi glukokortikoid yang meningkat telah ditemukan merusak struktur hippocampal pada manusia dan hewan, yang menyebabkan atrofi hippocampal dan mengurangi pembentukan neuron hippocampal. Hasil serupa telah diamati dalam penelitian pada manusia, di mana atrofi hippocampal dan disregulasi HPA telah ditemukan pada pasien dengan gangguan kejiwaan (termasuk depresi dan PTSD). Tikus transgenik dengan fungsi neuron hippocampal yang abnormal dapat menunjukkan gangguan pembelajaran asosiatif dan generalisasi rasa takut dan kecemasan.
Neuron hipokampus meningkatkan kemampuan individu untuk memprediksi dan menilai peristiwa yang tidak diketahui dalam situasi berisiko, sehingga mengurangi kecemasan dan ketakutan, yang menjelaskan adanya gangguan kognitif dan gangguan suasana hati seperti kecemasan dan depresi pada individu dengan penyakit Alzheimer. Telah disarankan bahwa perbaikan regeneratif neuron hippocampal bisa menjadi salah satu target tindakan antidepresan. Paparan fluoxetine kronis menginduksi peningkatan ekspresi gen terkait mielin dalam jaringan hippocampal, dan tingkat ekspresi ini telah terbukti berkorelasi negatif dengan perilaku seperti kecemasan pada tikus.
6. Kerusakan korteks prefrontal
Dalam percobaan hewan pengerat, stres kronis ditemukan menyebabkan degenerasi struktural dan fungsional bagian dari PFC pada tikus, yaitu kerusakan duri dendritik pada beberapa sel piramidal PFC, yang menyebabkan gangguan memori kerja. Hasil yang konsisten telah diperoleh pada hewan percobaan lainnya. Pengurangan duri dendritik PFC di bawah tekanan kronis disertai dengan peningkatan duri dendritik pada neuron amigdala, yang selanjutnya memperburuk ketidakseimbangan antara fungsi amigdala dan PFC.
Dalam penelitian pada manusia, paparan peristiwa negatif telah ditemukan terkait dengan penurunan volume materi abu-abu PFC. Stres kronis juga telah dikaitkan dengan berkurangnya konektivitas PFC dan penurunan regulasi amigdala, dan dalam uji coba tindak lanjut selama 3 tahun, pasien dengan depresi yang sembuh ditemukan memiliki lebih sedikit pengurangan volume di hippocampus, gyrus cingulate anterior, korteks prefrontal dorsomedial dan dorsolateral dibandingkan dengan mereka yang tidak mengalami remisi. Studi dan literatur telah menunjukkan bahwa gangguan PFC yang disebabkan oleh stres dapat menyebabkan gangguan kejiwaan, termasuk depresi dan PTSD, tetapi apakah mekanisme yang sama ada pada demensia tidak diketahui dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengetahuinya.