Cachexia kanker adalah sindrom umum yang melibatkan berbagai sistem organ di seluruh tubuh pada pasien dengan tumor ganas. Hal ini memengaruhi pelaksanaan protokol pengobatan, mengurangi sensitivitas kemoterapi, meningkatkan kesulitan pengobatan dan terjadinya komplikasi pengobatan terkait, secara serius memengaruhi kualitas hidup pasien kanker, memperpendek kelangsungan hidup, dan merupakan penyebab utama kematian pada pasien kanker. Hingga saat ini, meskipun ada pemahaman progresif mengenai mekanisme cachexia karsinomatosa, pengobatan klinis untuk cachexia karsinomatosa masih sangat terbatas. Definisi kriteria diagnostik dan stadium untuk cachexia kanker akan membantu menstandarisasi diagnosis cachexia, meningkatkan pemahaman tentang derajat cachexia pada berbagai tahap keganasan, dan memandu pengobatan klinis dengan lebih baik. Pengobatan yang rasional untuk penyakit keganasan akan semakin meningkatkan kualitas hidup pasien tumor dan memperpanjang waktu kelangsungan hidup mereka. Lu Yanda, Departemen Radioterapi, Rumah Sakit Terafiliasi Hainan Medical College 1 Diagnosis Pemahaman mengenai cachexia telah berangsur-angsur diperdalam dalam satu dekade terakhir, tetapi masih ada kekurangan definisi yang akurat dan kriteria diagnostik serta penilaian untuk itu, baik dalam uji klinis maupun dalam praktik klinis. Cachexia kanker adalah sindrom multifaktorial, bukan sekadar penurunan berat badan. Memperjelas kriteria untuk diagnosis dan penskalaan cachexia karsinomatosa akan memfasilitasi pengobatan dini cachexia karsinomatosa dan dengan demikian meningkatkan prognosis pasien dengan keganasan dan cachexia. Sebuah konsensus internasional mengenai kriteria diagnostik dan penatalaksanaan untuk cachexia kanker baru-baru ini diterbitkan dalam Lancet Oncol, sebuah upaya bersama para ahli dari delapan negara. Cachexia kanker didefinisikan sebagai sindrom multifaktorial yang ditandai dengan gambaran klinis yang tidak sepenuhnya dapat dipulihkan dengan terapi dukungan nutrisi konvensional, sensitivitas parsial atau tidak ada sensitivitas terhadap dukungan nutrisi, dengan perkembangan progresif berkurangnya massa otot rangka (dengan atau tanpa berkurangnya massa lemak) dan gangguan fungsional yang diakibatkannya, dan patofisiologi yang ditandai dengan keseimbangan nitrogen negatif dan keseimbangan energi negatif akibat berkurangnya asupan makanan dan hipermetabolisme yang tidak normal. Patofisiologi ini ditandai dengan keseimbangan nitrogen negatif dan keseimbangan energi negatif karena berkurangnya asupan makanan dan metabolisme yang tidak normal. Kongres mengusulkan agar penurunan berat badan 5% atau indeks massa tubuh (BMI) <20 kg/m2 atau penurunan berat badan 2% pada mereka yang telah kehilangan massa otot rangka didefinisikan sebagai kriteria diagnostik untuk cachexia kanker. Mereka juga mengusulkan bahwa klasifikasi dan manajemen klinis cachexia kanker harus mencakup anoreksia atau berkurangnya asupan makanan, peningkatan katabolisme, berkurangnya massa otot yang menyebabkan gangguan fungsional dan psikososial. Kali ini, para ahli dari 8 negara telah bersama-sama meluncurkan konsensus internasional untuk mengklasifikasikan cachexia ke dalam 3 tahap: pra-cachexia, cachexia, dan cachexia refrakter. Kriteria stadium spesifiknya adalah sebagai berikut: mereka yang mengalami penurunan berat badan <5%, disertai anoreksia nervosa dan perubahan metabolik dianggap telah memasuki fase pra-ganas; mereka yang mengalami penurunan berat badan >5% atau IMT <20 kg/m2 dalam waktu 6 bulan dan penurunan berat badan >2%, atau mereka yang memiliki indeks otot rangka tungkai yang sesuai dengan oligomiositis (<7,26 kg/m2 untuk pria dan <5,45 kg/m2 untuk wanita) dan penurunan berat badan >2% dianggap mulai memasuki fase cachexia. Pasien dengan kanker stadium lanjut yang aktif secara katabolik, tidak responsif terhadap terapi antikanker, memiliki skor kebugaran WHO yang rendah (3 atau 4) dan memiliki waktu bertahan hidup kurang dari 3 bulan dianggap telah memasuki tahap cachexia refrakter. Mengacu pada konsensus internasional ini akan memajukan pengembangan penelitian eksperimental dan diagnosis klinis serta pengobatan cachexia akibat kanker. Definisi cachexia kanker yang diperkenalkan dalam penelitian ini mencakup penurunan berat badan sebagai fitur klinis yang menonjol, dengan sekitar setengah dari pasien kanker mengalami berbagai tingkat penurunan berat badan, dan sekitar 86% pasien kanker mengalami penurunan berat badan dalam 2 minggu terakhir kehidupan. Penurunan berat badan sebesar >2,75% per bulan telah digunakan sebagai indikator penting prognosis pasien kanker, dan diusulkan bahwa penurunan berat badan pada keadaan hormonal sama sekali berbeda dengan yang disebabkan oleh kelaparan kronis, atau anoreksia nervosa secara umum. Cachexia dapat terjadi pada kanker, AIDS, pembedahan, trauma berat, malnutrisi, dan sepsis. Tidak seperti penurunan berat badan akibat kelaparan, cachexia kanker berbeda karena otak dan sel darah merah kehabisan glikogen hati dan mioglikogen pada awal kelaparan, mempercepat glukoneogenesis dan dengan cepat beralih ke penggunaan lemak, dengan asam lemak bebas yang diubah menjadi badan keton untuk digunakan oleh jaringan perifer dan bahkan jaringan otak, sehingga otot dapat dipertahankan. Pada anoreksia nervosa, 3/4 dari penurunan berat badan disebabkan oleh hilangnya lemak dan hanya sebagian kecil yang disebabkan oleh hilangnya otot. Namun, pada cachexia akibat kanker, penurunan berat badan didominasi oleh hilangnya massa otot rangka dengan atau tanpa kehilangan massa lemak. Oleh karena itu, ketika penurunan berat badan sama, cachexia kanker kehilangan lebih banyak otot daripada anoreksia nervosa. Meskipun kehilangan nafsu makan sering dikaitkan dengan cachexia kanker (15%-40%), ini bukan penyebab utama cachexia kanker. Tingkat penurunan asupan pada pasien kanker yang kekurangan gizi tidak sesuai dengan tingkat kekurangan gizi, meskipun kehilangan otot dan lemak terjadi sebelum penurunan nafsu makan. Pemberian kalori tambahan tidak membalikkan perubahan komposisi tubuh pada kasefiksia kanker, dan juga tidak membalikkan timbulnya kasefiksia kanker. Nutrisi parenteral dapat mempertahankan cadangan lemak untuk sementara waktu, tetapi tidak dapat mempertahankan berat badan bebas lemak tubuh dan tidak dapat memperpanjang waktu kelangsungan hidup rata-rata dan waktu kelangsungan hidup jangka panjang dari cachexia karsinomatosa. Oleh karena itu, mekanisme cachexia kanker lebih kompleks daripada kelaparan saja. 2 Pengobatan 2.1 Metode pengobatan tradisional: terapi dukungan nutrisi dapat meningkatkan status metabolisme pasien dengan cachexia kanker, meningkatkan kekebalan tubuh dan meningkatkan kualitas hidup pasien, dan juga dapat secara efektif memulihkan dan mempertahankan fungsi fisiologis organ tubuh dan memfasilitasi peningkatan ketersediaan hayati kemoterapi dan obat lain. Saat ini, sediaan imunonutrien yang mengandung substrat khusus seperti arginin, glutamin, dan berbagai asam amino rantai cabang telah digunakan secara klinis untuk pengobatan pasien kanker stadium lanjut dan cachexia kanker. Namun, penelitian telah menunjukkan bahwa dukungan nutrisi saja tidak dapat membalikkan keadaan cachexia, di mana anoreksia merupakan gejala utama, dan bahwa pengobatan konvensional sebagian besar diberikan bersamaan dengan dukungan nutrisi pada tahap akhir cachexia sebagai berikut. 2.1.1 Stimulan nafsu makan untuk membantu makan: Medroksiprogesteron adalah turunan progesteron sintetis yang memengaruhi metabolisme melalui jalur langsung dan tidak langsung dan dapat meningkatkan nafsu makan dan asupan kalori melalui produksi sitokin dengan efek anabolik. Meskipun nafsu makan dan berat badan pasien meningkat dengan medroksiprogesteron, molekul penanda protein tulang dan viseral tidak meningkat secara signifikan. Efek samping utamanya termasuk tromboemboli pada dosis tinggi, sakit kepala, insufisiensi adrenokortikal sementara, anemia, koma dan insomnia. Selain itu, progesteron menurunkan rasio otot dan meningkatkan rasio lemak, dan efek samping ini mempengaruhi penggunaan megestrol sebagai pengobatan rutin untuk cachexia. 2.1.2 Antidepresan untuk meredakan kecemasan: Mirtazapine, antidepresan tetrasiklik, terutama digunakan untuk mengobati depresi dan untuk meningkatkan nafsu makan dan mempertahankan berat badan dengan meningkatkan suasana hati pasien. Namun, seperti halnya obat peningkat nafsu makan lainnya, meskipun meningkatkan anoreksia dan meningkatkan berat badan, molekul protein penanda di otot rangka dan jeroan tidak meningkat dan tidak berpengaruh signifikan terhadap cachexia. 2.1.3 Antiemetik untuk mencegah muntah: Dronabinol adalah antiemetik yang berasal dari rami India yang meningkatkan nafsu makan dan suasana hati. Meskipun efek peningkatan nafsu makan pada pasien dengan penurunan berat badan terkait AIDS positif, farmakokinetiknya belum dipelajari secara mendalam. Selain itu, kurangnya kontrol dalam hal kontrol dosis dan efek samping seperti halusinasi dan depresi membatasi penggunaannya pada keganasan kanker dan lebih tepat sebagai pengobatan tambahan pada pasien dalam perawatan paliatif. 2.2 Pengobatan baru 2.2.1 Asam eicosapentaenoic: asam eicosapentae-noic (EPA) adalah asam lemak n-3 yang tidak dapat disintesis pada mamalia dan hanya dapat diperoleh melalui makanan. Lemak tak jenuh ganda ini ditemukan dalam minyak ikan dari ikan kod, sarden, dan salmon. epa menghambat promotor gen interleukin (IL)-6 dan mengurangi produksi IL-6, yang pada pasien kanker pankreas dapat menghambat produksi IL-6 dan mengurangi produksi protein reaktif akut oleh hepatosit dan menstabilkan berat badan. Studi laboratorium dan klinis telah menunjukkan bahwa EPA memiliki efek anti tumor dan cachexia. Studi pendahuluan yang menggunakan model hewan telah menunjukkan bahwa faktor nuklir-κB (NF-κB) diregulasi pada pasien dengan cachexia secara paralel dengan peningkatan hidrolisis protein dan apoptosis miotubular. Penggunaan asam lemak n-3 dan kapsul EPA telah terbukti penting dalam mempertahankan berat badan pada pasien dengan kanker pankreas stadium lanjut dan dalam meningkatkan kualitas hidup pada mereka yang mengalami penurunan berat badan. Penelitian telah menunjukkan bahwa asam lemak n-3 mencegah penghancuran protein fibroblast terintegrasi dengan menurunkan regulasi NF-κB dan memodulasi respons inflamasi, yang menghasilkan peningkatan protein serum dan massa tubuh tanpa lemak serta peningkatan fungsi. 2.2.2 Peptida pelepas hormon pertumbuhan: Peptida pelepas hormon pertumbuhan adalah ligan alami untuk hormon pertumbuhan, terutama diproduksi oleh lambung, dan merupakan satu-satunya hormon yang bersirkulasi yang mampu meningkatkan nafsu makan, di satu sisi merupakan hormon anabolik, yang mampu menyimpan protein dengan adanya konsumsi lemak. Peptida pelepas hormon pertumbuhan mendorong sekresi hormon pertumbuhan, yang beberapa kali lebih kuat daripada hormon pelepas hormon pertumbuhan di lingkungan yang sama, dan hormon pertumbuhan mendorong lipolisis, sintesis lipid, diferensiasi sel miogenik, dan pertumbuhan otot. FDA telah menyetujui hormon pertumbuhan rekombinan untuk digunakan pada pasien dengan wasting AIDS, sindrom usus pendek yang bergantung pada nutrisi parenteral, penyakit ginjal kronis pediatrik, dan defisiensi hormon pertumbuhan dengan efek samping seperti artralgia, sindrom terowongan karpal, resistensi insulin, retensi natrium, dan edema perifer. Stimulasi sekresi hormon pertumbuhan oleh peptida pelepas hormon pertumbuhan jarang menyebabkan efek samping ini. Di sisi lain, peptida pelepas hormon pertumbuhan menghambat produksi faktor inflamasi pra-anoreksigenik. Secara in vivo dan in vitro, ini menghambat produksi sitokin pro-inflamasi seperti 11-1 B, IL-6 dan faktor nekrosis tumor-α saja. Dalam uji klinis, aplikasi peptida pelepas hormon pertumbuhan secara signifikan mengurangi faktor pro-inflamasi dan kadar neutrofil dahak pada pasien dengan penyakit pernapasan dan, sebaliknya, menginduksi produksi faktor anti-inflamasi IL-10. Pada pasien dengan cachexia NF-κB menyebabkan degradasi protein melalui jalur genetik, proteasomal, dan aktivasinya dapat mengatur ekspresi proteasom otot rangka dan degradasi protein, menyebabkan peningkatan regulasi dua ligase gen spesifik otot, ubiquitin ligase MAFbx dan protein jari manis otot 1 (MuRF1), selama katabolisme, dan peptida pelepas hormon pertumbuhan mampu menghambat aktivasi NF-κB. Selain itu, peptida pelepas hormon pertumbuhan mendorong sintesis faktor pertumbuhan mirip insulin (IGF)-1, yang menghambat ekspresi MuRF1 dan MAFbx dengan mengaktifkan jalur fosfatidylinositol 3-kinase-protein kinase B dan menekan faktor transkripsi kotak garpu 0. Oleh karena itu, peptida pelepas hormon pertumbuhan sangat efektif dalam melemahkan respons inflamasi pada pasien cachectic melalui NF-κB dan IGF-1. Beberapa penelitian telah mengevaluasi peran peptida pelepas hormon pertumbuhan dalam pengobatan cachexia yang disebabkan oleh berbagai penyakit, termasuk gagal jantung kongestif, penyakit paru obstruktif kronik, kanker, dan penyakit ginjal stadium akhir. Studi-studi ini akan berguna dalam memandu aplikasi klinis baru peptida pelepas hormon pertumbuhan. Dalam percobaan dengan peptida pelepas pertumbuhan pada tikus dan manusia, aplikasi peptida pelepas pertumbuhan yang berulang kali menghasilkan peningkatan berat badan yang signifikan pada tikus dan pasien PPOK, dengan peningkatan tingkat obesitas pada tikus dan penurunan tingkat obesitas pada manusia, perbedaan yang mungkin terkait dengan dosis dan frekuensi aplikasi peptida pelepas pertumbuhan, dengan peptida pelepas pertumbuhan dosis rendah yang diberikan dua kali seminggu untuk waktu yang lama sehingga menghasilkan penurunan adipositas yang signifikan pada tikus dewasa. 2.2.3 Alamorelin: Alamorelin adalah agonis reseptor peptida pelepas hormon pertumbuhan dan menunjukkan peningkatan IGF-1 yang jauh lebih baik setelah aplikasi daripada peptida pelepas hormon pertumbuhan saja. 12 minggu aplikasi alamorelin menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam asupan makanan, dengan IGF-1 36,5 ng / ml dan 5,95 ng / ml pada kelompok eksperimen dan kelompok kontrol, masing-masing, setelah perawatan sukarelawan sehat Setelah 6 hari pengobatan, IGF-1 mencapai 60 ng/ml pada kelompok eksperimen dibandingkan dengan 0 pada kelompok kontrol. IGF-1 adalah faktor utama dalam menjaga keseimbangan energi tubuh. 3 Kesimpulan Perawatan tradisional (termasuk dukungan nutrisi, stimulasi nafsu makan dan terapi anti-inflamasi) sering kali dimulai pada tahap akhir dari cachexia, dan didasarkan pada perubahan berat badan pasien, yang sering kali tidak meningkatkan perubahan sitokin dalam tubuh pasien dan oleh karena itu tidak benar-benar meringankan kondisi cachexia pasien. Kombinasi EPA dan peptida pelepas hormon pertumbuhan dengan terapi konvensional pada tahap awal cachexia, serta deteksi perubahan NF-κB dan molekul lain di dalam tubuh, telah terbukti memberikan remisi cachexia yang signifikan dan dengan demikian meningkatkan kualitas hidup dan kelangsungan hidup pasien. 2013-01-05 06:28 Sumber: International Journal of Oncology Penulis: Liu Zifeng et al.